SUR LE MÉCANISME DE L'IMMUNITE

Par le D' F.-J. B08C.

Professeur agrégé, chargé de cours à la Facnlté de médecine

de ikontpellier.

Deux grandes théories ont cherché à expliquer le problème de Fimmunité. Sous l'influence des résultats aaïuis dans ces dernières années, il s'est fait, entre elles, une fusion nécessaire.

Les innombrables recherches entreprises par Metchnikoff démontrent la réalité de la phagocytose; d'autre part, le professeur Bouchard et son école ont beaucoup fait pour cette étude, les humeurs des animaux normaux, mais surtout celles des vaccinés, posséderaient un pouvoir directement bactéricide et la phagocytose n'interviendrait qu'au moment où celte atténuation des bactéries rendrait leur englobement plus facile.

L'objection principale opposée à la conception humorale, par les partisans exclusifs de la théorie phagocytaire, est que, si ces faits sont incontestables in vitro, tous les efforts pour les mettre en évidence au sein de Torganisme vivant ont complètement échoué.

La découverte de Pfeiffer a, pour beaucoup d'esprits, résolu le problème en faveur du rôle primordial et essentiel des humeurs, en dehors même de toute action phagocytaire.

Dans le péritoine de cobayes immunisés contre la péritonite cholérique, les vibrions sont détruits par l'action des liquides seuls et par transformation granuleuse, à un moment où les leucocytes sont très peu nombreux dans la cavité péritonéale.

Metchnikoff a fait une critique serrée du phénomène de Pfeiffer. Il est vrai que, dès le début, il existe une destruction extracellulaire des vibrions, mais celle-ci est en rapport avec un processus de dissolution des globules blancs, de phagolyse ; au bout d'une demi-heure, il se fait un afflux de leucocytes vivaces capables d'englober les vibrions et de le»

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ilctraire. C'est donc le produit des leucocytes détruits qui a tué les bacilles liors des cellules et, en effet, si Ton prend une goutte de lymphe à. un cobaye neuf et si on y ajoute des vibrions et une très faible quantité de sérum préventif, on obtient le phénomène de Pfeiffer. La phagocytose domine en réalité le processus de guérison et, si la destruction extracellulaire des vibrions, in vivo, est un fait réel, elle apparaît comme la ■Baoifestation bactéricide d*une substance issue des leucocytes.

Issaêff donne encore un exemple élégant de l'origine phagocytoire des produits microbicides du suc péritonéal : si Ton injecte du bouillon peptonisé dans le péritoine de cobayes, vingt-quatre heures avant Tinjection de Tibrions, la phagolyse n'a pas lieu, la phagocytose s'exerce immédial«meot et la transformation granuleuse des vibrions s'opère uniquement dans l'intérieur des phagocytes.

Dans une autre série d'expériences, M. MetchnikofT montre que tous ks liquides dépourvus de leucocytes ou qui n'en contiennent qu'un petit nombre, ne possèdent comparativement au sérum du sang qu*un faible IMUToir bactéricide. Il en est ainsi du liquide d'œdème et du sang dont on a diminué artificiellement, pendant la vie, le nombre des leucocytes, n faut donc penser que le pouvoir fortement bactéricide du sérum de ces mêmes animaux est dû à la destruction des leucocytes et à la diffusion de H substance bactéricide contenue normalement dans son intérieur. La destruction extracellulaire apparaîtrait donc, suivant l'expression de Bordet, comme un véritable perfectionnement de la phagocytose.

Reprenant ces expériences, R. Pfeiffer, contrairement aux résultats publiés par Metchnikoff, aurait vu la transformation granuleuse se faire ^ns une région œdématiée par la compression veineuse ; il n'aurait pas constaté l'instantanéité de la phagocytose, chez les animaux préparcs par une iajection intrapéritonéale de bouillon, pas plus qu*il n'aurait constaté le processus primitif de phagolyse et l'hyperleucocytose consécutive. Enfin, Pfeiffer cite le cas d'une chèvre hypervaccinée dont la mort survint après une injection de vibrions sans qu'on ait pu constater le contours de la phagocytose .

Il est difficile de répondre à des résultats aussi nettement contradictoires de deux auteurs d'une valeur scientifique aussi considérable. Toutefois, si ces expériences laissent en suspens le problème de l'origine pbagoc>iaire ou cellulaire et de la répartition dans l'économie de la substance bactéricide, elles asseoient définitivement Texistence d'un pouvoir bactéricide extracellulaire se développant non seulement in vitrOy mais

encore au sein de l'organisme vivant. Mais môme en ce qui regarde /'origine de la substance bactéricide, les expériences de Denys donnent tn appui à la théorie hnmorale telle qu'elle a été exposée par Bouchard : fes phagocytes n'interviendraient pas immédiatement dans la lutte de réconomie contre le streptocoque ; ce n'est que du moment où ce microbe iorait été* atténué par l'action des humeurs que l'englobement devienfarait possible.

Tel est l'état 4U3tuel de la question. Avant de chercher à pénétrer plus

avant dans Tétude dii mécanisme de l'immunité, il est nécessaire de connaître le plus exactement possible les caractères et les propriétés i». substances bactéricides.

La substance bactéricide a comme propriétés de perdre son efficsdté après un chauffage de cinq minutes à 60^ 0. et de 30 minutes à 52^ etdt se détruire par vieillissement. Elle agit sur les bactéries en prodaisant TagglutinattoUy Timmobilisation, enfin la transformation granuleuse.

Fraenkel et Sobernheim, en étudiant le sérum d'animaux vaccinés, chaufTé à 70®, c'est>à-dire dépourvu de tout pouvoir bactéricide, constK tèrent qu'il était encore préventif et agissait sur les bactéries en produisant rimmobilisation et Tagglutination, sans arriver à la transformatioi granuleuse.

Cette modification du sérum par la chaleur est-elle suffisante pourfairt admettre que ce sérum contient deux substances différentes, bactéricide ■et préventive ?

La chaleur agit physiologiquement sur les sérums en produisant,! mesure qu'elle s'élève, une atténuation pi*ogressive de leurs caractères, biologiques. Nous avons montré ^ que le chauffage du sérum normit •d*homme ou de chien, augmenté progressivement de 43 à 58^, diminue de, plus en plus ses propriétés physiologiques, mais sans les détruire complètement ; le pouvoir hyperthermique du sérum, en particulier, diminiio nettement, mais persiste encore à un certain degré, même au delà d^

Il est à remarquer d'ailleurs que le sérum uniquement préventif agi^ sur les bactéries dans le même sens que le sérum bactéricide, puisque tous deux immobilisent et agglutinent et Ton est obligé de reconnaître! que le sérum préventif n*est pas dépourvu de toute propriété bacté«|. ricide. \

On peut donc penser que la propriété du sérum non chauffé de pro-| duire la transformation granuleuse est en rapport avec un degré d'actioD< plus prononcé, plutôt qu'avec une différence de qualité. De plus, si l'on pousse le chauffage du sérum préventif à un degré faiblement supérieur, Tatténuation du pouvoir préventif se manifeste.

Les pouvoirs bactéricide et préventif ne nous paraissent donc pas devoir être dissociés d'une façon complète, d'autant plus que, d'après l'étude de Taction de certains sérums de vaccinés, il semble que le poU' voir préventif apparaisse comme le stade primitif et insuffisant de sérums dont les qualités défensives sont encore faibles. * En dehors des propriétés bactéricides, le sérum des vaccinés et \^ sérum normal possèdent des propriétés antitoxiques. Bertin, de Nantc^i et d'autres après lui, ont obtenu la guérison d'enfants diphtériques pal rinjection de sérum normal de cheval ; dans une série d'expérience^ faites sur le lapin, nous avons pu arriver à immuniser et à guérir cev" tains de ces animaux contre des doses mortelles de toxine diphtérique, par l'injection intraveineuse du sérum normal de cheval.

* Mairet et Bosc, Comptas rôodus do la Soc. de bioL, 1894.

uécAnisum de L'iMMimiTi. 75

Le séram normal ne possède ces propriété^ défensives qu'à un degré inférieur par rapport au sérum des vaccinés, mais il peut Texei^cer contre un grand nombre de microorganismes ; son action n'est pas spécifique. Au contraire, une qualité particulière du sérum des vaccinés serait d'être spéciûque.

Cependant de nombreux faits tendent à montrer que Faction du sérum des vaccinés n'est peut-être pas aussi étroitement spécifique qu'on l'avait pensé. Un même sérum pourrait agir expérimentalement sur des microbes d'espèce différente, et, ches l'homme, on a vu qu'un même sérum pouvait avoir une action efficace sur des maladies de nature difféi*ente. Le terme pseudo-spéeiûque sei*ait donc plus près de la vérité.

Le sérum normal, le sérum des vaccinés renferment donc des substances pourvues de quatités défensives communes^ fondamentales , c'est-à-dire capable^ de défendre l'économie contre les germes pathogènes en général.

Mais il y a plus. Des subêtanoBS prises hors de Torganisme peuvent provoquer une action immunisante et curative contre divers virus, c'està-dire développer cette même action de défense fondamentale. L'injection de bonilïOQ dans le péritoine d*un cobaye, vingt-quatre heures avant rinoculation du vibrion cholérique, produit une immunisation solide. Nous avons montré t que le chlorure de sodium, en solution à 7 0/00, a Une véritable actiop atténuante et même empêchante sur l'injection colibacillaire. Les injections de nncléine, de nucléoalhumine peuvent avoir uue action thérapeutique dans la diphtérie, l'érysipèle..., etc.

On a objecté que les injections de sérum normal, de bouillon, ne sont préventives qu'en tfmt qu'elles fournissent un moyen de défense immédiat à l'organisme en lui permettant d'attendre la phagocytose et en iooélérant celle-ci par leur action attractive sur les leucocytes. On remarquera qu'il n'y a là qu'une différence dans le degré d'action et rien qui permette d'établir une distinction radicale d'avec les autres agents de défense, en particulier d'avec le sérum des vaccinés. Il existe donc dans l'organisme des substances (dont on trouve les timilaires hors de l'organisme), qui provoquent une action immunisante iTec cette distinction que Tune d'elles, le sérum des vaccinés, a une action ^98 énergique et pseudo-spécifique. Nous avons déjà dit ce que nous entendions par action pseudo-spécifique. L'augmentation d'énergie n'est pas douteuse: le sérum des vaccinés produit une immunisation forte et npide, tandis que le sérum normal ne produit ordinairement qu'une immunité faible, quoique l'on puisse voir, il est vrai, le sérum des vaccinés D'être préventif qu'à de très hautes doses; le sérum des vaccinés a une letioD attractive sur les leucocytes bien plus forte que le sérum normal; enfin il conserve ses propriétés préventives après un chauffage à 100®, Alors que le sérum normal les perd au delà de 'ÏO*. Quelle est la cause de ces qualités particulières du sérum des vaccinés?

' BosG el VsnBL, Comptes rendus de ÏAcad, des sciences, 1896.

Ce sérum possédant des propriétés défensives variables pour chaque microorganisme, la raison de ces qualités nouvelles doit ^tre recherchée, à priori^ dans Tintroduction, dans l'organisme, d'une substance elie* même spécifique, microbe ou toxine.

Des recherches récentes nous ont montré qu'il existe en réalité des ressemblances très grandes entre les substances microbiennes et les substances pseudo-spécifiques du sérum des vaccinés. Les unes comme les autres exercent un pouvoir d'attraction très prononcé vis-à-vis des phagocytes, produisent une immunisation rapide, A faibles doses, et conservent encore, chauffées à 100^, des propriétés vaccinantes.

Le sérum a donc acquis des propriétés qui le rapprochent du produit microbien utilisé, et comme il ne possède pas les qualités toxiques graves de ce dernier, comme les substances pseudo-spéciiiques se reproduisent dans le sang, après des saignées très abondantes (tétanos), on peut admettre que cette pseudo-spécificité du sérum des vaccinés est proba- j blement en rapport avec une élaboration du produit microbien introduit j et dont la durée est passagère. \

Une expérience des plus intéressantes montre que le mélange d*uoe très faible quantité de sérum pseudo-spéciiique et de sérum normal très faiblement bactéricide, produit un mélange doué de propriétés bactéricides très énergiques. D'après cette expérience on pourrait penser que la substance pseudo-spécifique se combine avec la substance bactéricide normale et qu'il ne faut qu'une très minime quantité de substance pseudospécifique pour amener la transformation de la substance normale en une substance pseudo-spécifique d'une grande énergie. Il semblerait, eo : outre, que la substance bactéricide pseudo-spécifique garde la propriété de se déplacer en partie de ses combinaisons, pour former avec la substance bactéricide normale des combinaisons nouvelles.

Ces faits nous amèneraient donc à croire qu'il se fait une combinaison entre la toxine injectée et les substances bactéricides normales déjà formées, mais surtout probablement entre la toxine et les cellules formatrices des substances bactéricides, ainsi qu'on le pense généralement, que ces cellules soient les leucocytes ou les cellules de l'organisme dans leur ensemble.

Si nous cherchons à saisir les faits qui dominent l'établissement du processus de défense tel que nous le font connaître les recherches que nous avons exposées, nous voyons que tous les agents vaccinants, spécifiques ou non, toxines, antitoxines, bouillon, sérum normal, augmentent l'afflux des leucocytes, leur vitalité et leur capacité d'englobement pour les microbes et déterminent l'élaboration des substances défensives et l'immunité.

Nous arrivons donc, en dernière analyse, à cette conclusion que le mécanisme de l'immunité nécessite d'abord Tintroduction dans la circulation de substances excito-cellulaires et en second lieu la production par les cellules stimulées (leucocytes et cellules en général).

MÉCANISME DE l'immunité. 77

le substances bactéricides et akititoxiques pourvues ou non de spécificité.

Lie problème du mécanisme de l'immunité se dédouble. Nos recherches doivent porter sur les deux séries de phénomènes que nous venons d'énumérer, dans leur ordre de production et dans les rapports qu'ils peuvent avoir l'un avec l'autre. Cette division, au lieu d'en compliquer l'étude, la simplifiera peut-être.

1* Substances excito-cellalalres.

Nous avons vu qu'il existe, hors de l'organisme, des corps, comme le bouillon, le chlorure de sodium, qui sont capables, au même titre que les toxines ou les sérums, d'exciter vivement l'activité des leucocytes et de produire l'immunité. Il existe encore d'autres substances, prises hors de l'organisme, qui sont capables de déterminer des effets de même nature.

L'extrait de sangsue a une remarquable action d'excitation sur la vie du sang, en particulier sur celle du leucocyte. Si Ton mélange, in vitro, du sang à l'extrait de sangsue, ce sang demeure liquide, et, si on Tétudie au microscope, on voit que, pendant toute la durée de cet état liquide, les leucocytes possèdent des mouvements très actifs ; en outre ce sang ne subit pas de putréfaction. La mort des leucocytes entraîne la coagulation du sang et permet à la putréfaction de se développer. Il y a donc corrélation entre une action anticoagulante et une action antifermeutcscible et cette double action parait dépendre de Tétat vivant et même de vie exaltée des leucocytes.

Si à un mélange in vitro d'extrait de sangsue stérilisé entre 100 et 110^ et de sang recueilli aseptiquement, on ajoute une petite quantité de coli- I bacille, on observe que la phagocytose se fait au bout de quelque temps, et que les bacilles subissent dans Tintérieur des phagocytes la transformation granuleuse. Ce pouvoir phagocytaire persiste pendant toute la dorée de vie des phagocytes, mais il est nécessaire que la quantité de bicilles introduite ne soit pas trop considérable, sans quoi les globules blancs sont rapidement tués par la puHulation microbienne.

Ce sang rendu incoagulable tient-il son action antifermentescible de la phagocytose seule ou bien le liquide a-t-il des propriétés microbicides directes ? Nos expériences nous ont montré dans des conditions détermioées l'action directe du liquide, mais nous ne voulons pas y insister pour le moment, nous réservant d*y revenir prochainement.

Cette action de l'extrait de sangsue se fait sentir encore plus nettement lorsqu*on l'introduit directement dans la circulation d'un animal (chien, lapin) de façon à rendre son sang fortement incoagulable in vivo. Ce sang, retiré des vaisseaux, demeure liquide et Ton constate que l'action excitante de l'extrait sur les leucocytes s'exerce avec une énergie

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encore plus prononcée que dans le mélangé iâ ' vitro, I^es globales blancs préaentenit des mouvements amiboîdes d*une grande hctivité, même à la température ordînai»4iklaboratoire. Si on ajoute à ce sang, maintenu à 25 degrés, nne petite qnantîTl^ 4a coKfaaeHie, on note une pintgocytose très active et une action bactéricide gévi&rale plus marquée que celle du sérum normal du même animal.

L'animal dont le sang a été rendu fortement incoagukble doit donc présenter, a priori^ une action défensive supérieure à celle de ranimai normal. Nous avons démontré > cette exagération en injectant à de^ chiens, une heure à deux heures après Tinjection d'extrait de sangsue, des doses de coli ou de streptocoque suffisantes pour entraîner rapidement la mo(t. Tandis que les animaux témoins succombaient avec les phénomènes si graves des infections à streptocoque ou coli-bacille, les animaux préparés ne présentaient ({ue des symptômes plus ou moins atténués de Tinfection et guérissaient d^ns une forte proportion.

Nous n'avons pas actuellement un assez grand nombre d'expériences pour «Ifirmer que l'extrait de sangsue développe, dans le sang, une action antitoxique» nais» é'après celles que nous possédons, cette action ne serait pas douteuMw

A la suite de ces expérianoes qui établissent une relation entre faction anticoagulante, la vitalité augmentée des globules blancs et \ le pouvoir bactéricide, nous étions amené à nous demander si toutes les substances anticoagulantes étaient capaUto d'agir de la même façon.

Nous avons déjà vu (Issaëff) que le bouillon de culture peu! immuniser le cobaye contre la péritonite cholérique. Or, le bouillon contient use certaine quantité de peptoaey c'est-à-dire d'une substance qui, iigeolé» î dans le sang de certains animaux, développe une action anticoagulaal» | éoergiquel D'autre part, Issaôf étudiant le mécanisme par lequel le bouillon i agissait chez ces animaux, vit qu'il se produisait une action attractive ; sur les leucocytes, un renforcement de leur vitalité qui leur permettait de ; résister à la phagolyse et une augmentation de leur pouvoir phagocy taire. Nous retrouvons donc ici le même mécanisme que celui que nous avons indiqué pour l'extrait de sangsue.

La peptoae n'agit pas d'ailleurs par elle-même, mais par les Albamoies qu'elle renferme, et en particulier, d'après Politzer, par les hétéroaliiumoses.

Freund et Grosz, poussant plus loin l'étude de cette substance au point de vue de l'immunité, ont isolé de la peptone de Witte, par la méthode de Matthes, des protalbumoses et des deutéroalbumosesy corps tous deux anticoagulants, et ont i^echerché leur action sur l'infection et l'intoxicatioo expérimentales. Ils sont arrivés à cette conclusion que les albumoses pet-

' Bosc et Dblezbnnb, Compila rendus de l'Acad, des sciences, 1886.

MKCAinSME DE L'iHMUMITé. 79

it^ en faible quantité, produire des effets analog^ues (quoique bien inféurs) à ceux des antîtoxioes spécifiques vis-à-vis de la toxine diphté- [ue et même de la toxine tétaniqne.

Nous avons repris ces expériences i, et si nous ne sommes pas arrivé, L moins dans les séries que nous possédons actuellement, a des résults aussi considérables queceuxdeFreundetGrosa, du moins nous avons »tenu, avec les proto et deutéroalbumoses, une action préventive et uratrice marquée vis-à-vis de la toxine diphtérique et une action cerine, quoique non absolue, vis-à-vis de la toxine tétanique elle-même ouris blanches, cobayes).

Ces substanees antieocgalantes n^exîstaak pas seulement bon» de irganisme. Il est nécessaire qu*il s'en fabrique quelque part dans Seoaomie de façon que le sang et les humeurs soient maintenus ]uides.

Schmidt et Lilienfeld ont montré toute Timportance du leucocyte dans phénomène de la coagulation du sang. Lilienfeld a pu extraire des acocytes (thymus du veau, ganglions lymphatiques, leucocytes du sang) le série de substances dont les unes auraient des propriétés anticoagu- Dtes, les autres des propriétés coagulantes. Le premier terme serait le lèléohistOD qui serait indifférent ou légèrement anticoagulant; ce corps. » décompose en nncléine et acide nucléique^ fortement coagulants, et en stoae qui a une action anticoagulante très prononcée. Schmidt isole des éléments cellulaires, leucocytes, cellules hépatiques, iUules spléniques, la cytoglobine^ corps anticoagulant, probablement lipur et contenant une forte proportion d'histone. On arrive à penser que, dans toute cellule, il existe, préformés, des rîneipes coagulants et anticoagulants, et toute une série de composés illnlaires neutres qui peuvent fournir des corps dont les uns empêchelient, les autres exagéreraient les propriétés anticoagulantes de nos omeors.

Les extraits dorganes possèdent une action anticoagulante lorsqu*6n ^ injecte directement dans le torrent circulatoire : Heidenhain Ta monrépour Textrait de muscle d'écrevisse, les extraits de foie et d*intesin de chien.

Quelle est l'action de ces corps qui existent normalement dans Téconoaie, »)ntre les agents infectieux ?

FreandetGroszont noté que Thistone et les corps anticoagulants peuvent

pécher les effets du double de la dose mortelle de toxine diphtérique, ^ les cobayes, en dehors d*une faible infiltration locale. Cette action

itiioxique serait inférieure toutefois à celle du sérum antitoxique spé-

ique.

^ substances sont-elles aussi bactéricides? Les expériences des deux

* G«i expériences, dont nous ne donnons ici que les résultats généraux et q\ie poorsoivons en ce moment, seront publiées en détail.

80 r.-j. Bosc.

auteurs autrichiens tendraient à prouver que Thistone affaiblit rinfecttoB causée par Tinjection de bacilles diphtériques. Nous a vons fait nous-mêms des expénences avec Thistone extrait du thymus de veau et nous nous sommes assuré que cette substance déterminait une augmentation do pouvoir antitoxique du sang contre la toxine diphtérique, mais nos expériences concernant le pouvoir bactéricide ne sont pas assez probantes ni d'ailleurs assez nombreuses pour que nous puissions émettre une opinion à ce sujet.

En résumé, les substances anticoagulantes agissent, in vivo, dans la lutte contre le processus infectieux, en produisant un pouvoir antitoxique et bactéricide, aussi bien celles qui sont prises dans le monde extérieur que celles qui existent normalement dans notre organisme. Ces dernières sont intimement associées aux substances ^ coagulantes et paraissent exister dans toutes les cellules de Téconomie, mais surtout dans le leucocyte ; pjBtrmi elles, l'histone et ses dérivés tiennent la première place. j

La physiologie nous force toutefois d'aller plus avant et nous |

impose une première classification de ces corps anticoagulants. Elle |

nous montre que Faction anticoagulante ne se manifeste pas p(tur

chacun d'eux dans les mêmes conditions. Ainsi, la peptone injectée dans le sang d'un animal rend ce sang incoagulable, et cependant cette même peptone, mélangée à du sang, in vitro, n'a aucune action sur ce dernier. Les extraits d'organes sont anticoagulants quand on les injecte directement dans les veines ; Gontejean a montré que, si on les mélange au sang, in vitro^ ils ont un énergique pouvoir de coagulation. Au contraire, l'extrait de sangsue, l'histone rendent le sang incoagulable, non seulement quand on les injecte dans les veines de l'animal, mais même quand on les mélange au sang, i^ vitro. Les premiers sont dits anticoagulants indirects; les derniers, anticoagulants directs.

Pour expliquer l'action des premiers, il faut nécessairement admettre qu'ils ont subi dans l'économie une transformation qui leur donne des propriétés anticoagulantes directes. En efîet, si on recherche dans le sang la peptone qui y a été injectée, on n'en retrouve bientôt plus, et, d'autre part, le sang devenu incoagulable peut agir comme substance directement anticoagulante sur du sang normal, in vitro. Il en est de même de l'animal qui a reçu des extraits d'organes.

Il y a donc formation dans l'organisme d'une substance nouvelle ayant les mêmes propriétés que l'extrait de sangsue ou l'histone.

Les expériences nombreuses faites dans ces derniers temps (Fano Gontejean, Gley, Delezenne, Hédon) doivent nous faire admettr

MONISME DE l'immunité. 81

4iue'Ia iransformation en substance directement anticoagulante se fait dans le foie et à peu près exclusivement dans cet organe. Le liquide qui sort de la veine sus-hépatique, dans une circulation artificielle, contient une substance qui a les mêmes propriétés que Textrait de sangsue, et ce n*est qu*avec le foie qu*il est possible de la fabriquer *.

Nous arrivons ainsi à cette conclusion qu'il existe dans Téconomie des substances directement anticoagulantes et des substances qui, par leur passage à travers le foie, acquièrent cette même propriété. Cette substance directement anticoagulante, d*origine glandulaire ou tout au moins cellulaire, représente une substance vitale d*un «xtréme intérêt, puisqu'elle va maintenir ou exciter dans Vorga*nîsme normal Vétat liquide du sang et la défense contre P infection.

Ces résultats sont importants en ce qui regarde le mécanisme de l'immunité, car ils nous forcent à faire intervenir non seulement le phagocyte^ mais encore le foie organe générateur de la substance anticoagulante {fonction apexigénique), les substances qui, par leur passage dans le foie, produisent celte substance anticoagulante, enfin l'action de cette substance anticoagulante d'origine hépatique. sur les cellules, en particulier les globules blancs (action excitoceUulaire).

2* Développement des propriétés défensives.

Ces substances provoquent, comme le montre l'expérience, le développement des propriétés défensives. Nous disons « provoquent », car les substances anticoagulantes directes n'agissent pas par elles-mêmes.

Uextrait de sangsue ne possède aucune propriété bactéricide. Si on le laisse exposé à Tair, les microbes y pullulent et, si on ensemence cet extrait stérilisé, tous les microorganismes y cultiventparfaitement.il doit en être de môme pour la substance anticoagulante qui sort du foie ou qui existe dans les cellules sous forme d*histone. En effet, l'histone n'a tQcane action directe sur les bacilles, et Freund et Gros^ ont montré que ce corps n'exerce, in VitrOf aucune action sur la toxine diphtérique pas plus que sur le bacille de LôfOer.

Les substances anticoagulantes agissent donc par une modification

* Cette fonctioQ du foie, de fabriquer les substances capables d>mpêcher la ^^MgulatioD, que Ton pourrait appeler Zone <ioa apexigéniquo (de :n)Uiv, coaguler), est peut être la plus importante de cet organe. Elle éclaire d*un jour' nouveau la fonction antitoxique reconnue au foie et permet de comprendre des faits en apparence contradictoires. ' .. >