ARS VAE

dépasser, selon BUREAU, la dose de six millions d’unités pour la série, dose qui, de l’avis de la section américaine d’étude de la syphilis, serait la plus efficace. DEcos et GARNIER concluent de leur côté: « la disparition des tréponèmes et l’effacement des lésions n’ont pas été plus rapides qu’avec les doses plus faibles de pénicilline. Le délai moyen de régativation sérologique a été de 74 jours. La pénicilline employée seule, même à hautes doses, ne nous paraît donc pas donner une garantie sufhsante. » Peut-être les résultats exceptionnels de BOLGERT sont-ils dûs à l’appoint des cyanures?

Pour MARSHALL, l’effet thérapeutique serait plus heureux quand la dose totale est répartie sur un temps plus long; il obtient de meilleurs résultats avec 600.000 à 2.000.000 en 60 injections en 7 jours 1/2 qu'avec la même dose en 30 injections en 4 jours. SHAFFER estime que les courbes présentées par MAHONEY sont supérieures lorsque la pénicilline hydrosoluble est injectées toutes les deux heures à celles que donne la pénicilline injectée toutes les trois heures. De 728 malades ayant reçu 85 injections de 40.000 toutes les deux heures et suivis pendant six mois et plus, 17 seulement nécessitent un autre traitement. Dans les 12 à 15 mois qui suivent une cure de 3.400.000 unités en injections de 40.000 toutes les deux heures, il n’y aurait lieu de retraiter que 4,3 % des cas récidive, alors qu'avec, 10 à 25 millions d’unités en goutte à goutte [.V. en un jour, la récidive se produirait dans 52,1 % des’cas (SCHEELE).

Les échecs (récidives cliniques, sérologiques et sérorésistances) sont d’environ 10 % avec un recul de un an à 18 mois pour la plupart des auteurs, se produisant surtout entre le quatrième et le huitième mois pour devenir rares lors de la seconde année qui suit

le iraitement. Les récidives cliniques sont surtout cutarées et cutanéo-muqueuses, la pénicilline semblant fixer l’infection à un stade jeune. CHARGIN pense que nombre de rechutes seraient en réalité des réinfections. La moyenne des réinfections est de 7,24 % et celle des rechutes & infectieuses » de 5,16 %, estiment ScHOCH et ALEXANDER. dans une étude de 1.105 syphilis primosecondaires. La courbe des réinfections équivaut à celle des rechutes durant la première année et demeure élevée pendant la deuxième; tandis que les rechutes, surtout fréquentes la première année, deviennent rares la deuxième. Les réinfections se voient plus souvent chez les sujets déjà traités pour syphilis primaire, que chez ceux soignés pour syphilis secondaire, et SCHOCH pense qu’une réinfection est compatible avec & une notable quantité de réagine restante. » La réponse au même traitement, dans le cas de réinfection, est particulierement favorable, plus encore que dans le traitement de la syphilis récente en général.

La pénicillo-résistance est exceptionnelle. LEVA- DITI et VAISMAN n’ont pu la réaliser expérimentalement.

B) Pénicilline-retard

La servitude que constituait l’administration de la pénicillire hydrosoluble à intervalles rapprochés, a incité les chercheurs à résoudre le problème de & véhicules-retard » qui prolongeraient l’effet thérapeutique de la pénicilline en retardant son élimination. Il importait de savoir si l’emploi d’une telle pénicilline n’entraînerait pas dans le taux de pénicillinémie des trous préjudiciables à son efficacité. Mais d’autre part DUREL a montré qu’avec le substosan comme véhicule-retard, les trous étaient mirimes, tandis, que, d’auire part, les

travaux déjà cités sur le mode d’action de la pénicilline permettaient de penser qu'il était logique de créer des trous thérapeutiques afin que le médicament puisse agir au maximum sur les tréponèmes en état de prolifération. Le Département des maladies vénériennes du Public Health Service, dans le J.A.M.A. du 27-3-1948, déconseiile l’usage des voies d’administration orale et veineuses et insiste sur l’intérêt de la pénicilline-retard.

Divers procédés ont été proposés PORL retarder l’élimination de la pénicilline: Fe

1°) en retardant sa diffusion en créant une vasoconstriction locale (glace, adrénaline) ;

2°) eu retardant l’élimination rénale par freinage excrétoire avec l'acide para-amino- APOIaUE le diodrast, le caronamide;

3 ) par suspension de sel de calcium moins soluble que le sel de sodium dans des excipients gras, Ro- MANSKY et RITMANN ont fait faire un réel progrès à la question en conseillant un mélange d’huile d’arachide à 3 % puis 4,8 % de cire d’abeiïlles, suspension solide à la température ordinaire et qui permet d’obtemir une concentration suffisante pendart 12 à 24 heues. CANNON a trouvé qu'après une injection de 300.000 le taux se maintient à un niveau thérapeutique pendant 6 à 9 heures;

4°) DUREL a préconisé l’emploi du subtosan-retard à 25 % de P.V.P. 10 ce pour 200.000 uwités. Le retard est d’environ 8 heures avec, dès la première heure, un clocher élevé de pénicilinémie.

9 ) ESPiNosA se sert du sang du malade lui-même additionné d’une solution de citrate de soude à 2 % et de novocaïne, autant de CM” de chaque que de centaines de mille d’unités de pénicilline. El obtient ainsi un retard de 10 à 12 heures;

6°) HerrezL. NicHozs et HEILMAN, Sarivar, HER- GER et BROWN se sont aperçus que pénicilline et novocaine se combinaient molécule à molécule et que le pénicilliraté de novocaïine s’éliminait très lentement. Le produit est ea suspension habituellement dans l'huile de sésame. Après 300.000, le taux sanguin est encore 24 à 26 heures après l'injection de 0,05 U/CC. L’action retard est encore prolongée par l’adjonction de 2 % de monostearate d’aluminium qui, avec une dose de 600.000 donne, d’après MooRE, une concentration d’au moins 0,03 U/CC pendant sept jours.

En France, une firme ajoute au.sel-retard de la pénicilline ordinaire qui donre un clocher initial élevé.

7°) Autres formes encore la suspension de 300.000 U. de pénicilline dans 1,5 ce. de phénoxyéthanol (légèrement .hémolysant), ou bien Ia suspension aqueuse glucosé de benzyl-péricilline de vinyl-quinuctidylméthoxyquinobyl-carbincl correspondant à 300.000 unités.

Pour CANNON, après l’injection de 600.000 de pénicilline procaïne le taux se maintient dans le sang à un niveau thérapeutique pendant 24 heures dans la plupart des cas, 600.000 donnent une pénicillinémie efficace pendant au moins 48 heures et 900.000 pendant 72 à 96 heures, résultats montrant la possibilité de n’injecter la péricilline que tous les deux ou trois jours. REIN pense qu'il suffirait pendant quatre semaipes d’une injection de 300.000 de pénicilline G-procaïne dans une solution de monostéarate d’aluminium à 2 %, une seule fois par semaine, pour obtenir d’excellents résultats, alors que l'Organisation Mondiale de la Santé propose 1.200.000 en une injection hebdomadaire pendant quatre semaines, et que MooRE conseille dix injections de 609.000, à raison de deux par

semaine.

Selon Max MaAUREL, les pénicillines-retards ont une action plus rapide, clinique et sérologique; Gou- GEROT obtient par l’injection de 200.000 matin et soir dans du subtosan à 25 % des résultats supérieurs tant au point de vue clinique que sérologique à ceux que lui donne la technique de Lourté.

THomas, sur 802 cas traités par 4.800.000 en huit jours de pénicilline formule ROMANSKY, constate avec une injection quotidienne de 600.000 dans les cas de syphilis séronégative 4,2 % de rechutes, 8,5 % dans les syphilis primaires séropositives et 15,2 % dans les syphilis séropositives; avec deux injections par jour de 300.006: 6,7 % dans les syphilis séronégatives, 14,7 % dans les syphilis primaires séropositives et 13,2 % dans les syphilis secondaires. RAUSCHKOLB et COLE ont observés 116 malades traités par 600.000 (formule Ro- MANSKY) une fois par jour pendant huit jours: chez 24 syphilis primaires séropositives les réactions se négativent dans 33 % dans le premier mois, dans 83 % à la fin du cinquième, dans 100 % à la fin du onzième; 9 syphilis primaires, dont une séronégative sur 50, firent une rechute ou une réinfection, soit 18 %; 21 rechutes (36,8 %) sur 57 syphilis secondaires, enfin sur 9 syphilis latentes, 6 soit 66 % rechutent, les trois autres présentent un Kahn à quatre urités ou plus. Parmi les 9 derniers cas, 4 avaient reçu antérieurement 1.600.000, un 1.600.000 + AS +BT pendant un mais, un 2.400.000, deux de l’arsenic et du bismuth, un une seule injection de pénicillise pour gonorrhée. L’échec global est de 31,03 % dont: une réinfection, vingt rechutes cliniques, onze sérorésistances et cinq rechutes sérologiques, aussi les auteurs concluent-ils à l’insuffisance du traitement. ROMANSKY et KoCH avec 300.000 unités quotidiennes pendant dix jours, soit 3 millions,

d’autres auteurs avec les mêmes doses que RAUSCHKOLB et COLE obtiennent de meilleurs résultats; THoMAs n’éprouve que 14,9 % d’échecs sur 802 cas traités.

CHARGIN, SOBEL, REIN et ROSENTHAL ont observé. pendant 8 à 14 mois 153 malades traités par 300.000 unités de pénicilline dans huile. cire d’abeilles par jour perdant 16 jours. Ils pratiquent un examen sérologique au début et à la fin du traitement. Dans les syphilis primaires avec sérologie négative ils obtiennent 100 % de bons résultats, 91,2 % dans les syphilis primaires séropositives et seulement 74,7 % dans les secondaires. Par comparaison avec les résultats de THomas et de RAUSCHKOLB, il semble que le facteur temps joue un rôle plus important que le facteur dose dans l’efficacité du traitement. SMITH arrive à la même conclusion: avec 600.000 unités de pénicilline-retard deux fois par semaine pendant huit semaines, il n’a que 10 % d’échecs alors que la même dose de pénicilline aqueuse administrée dans un temps beaucoup plus court lui en donne 307%.

67 sujets traités par 600.000 u. (formule RoMANSs- KY) deux fois par semaine pendant huit semaines, ont été suivis de 24 à 32 mois par SHAFFER et COURVILLE. L’échec global de 11,3 % ne semble pas imputable pour ces auteurs à un traitement irrégulier. Comparant les résultats obtenus par divers types de traitement, ils ne pensent pas qu’un taux constant de pénicilline dans le sang soit nécessaire pour donner des résultats satisfaisants dans la syphilis au début. La pénicilline-procaïne entraîne une concentration sanguine prolongée mais plus basse et il n’est pas certain que les résultats soient meilleurs qu'avec les clochers de pénicillinémie de la pénicilline-Romansky. De son côté, CALLAWAY pense que la pénicilline-retard est aussi efficace que la péni-

cilline hydrosoluble.

C) Pénicilline en association avec d’autres antisyphilitiques

Malgré les 10 Le d'échecs en moyenne de la pénicillothérapie exclusive dans la syphilis récente, les avantages de cette médication: innocuité quasiment absolue, rapidité du blanchiment, brièveté du traitement, effcacité spéciale chez la femme enceinte et dans la syphilis congénitale, font de la pénicilline le chef de file du traitement d’assaut. Dès le début de son utilisation, MAHONEY, MooRE..., ont voulu savoir si l’adjonction à la cure de pénicillice d’antisyphilitiques à efficacité connue (arsénones, bismuth) n’améliorerait pas les résultats. Les travaux expérimentaux de LAVADITI etVais- MAN, qui avaient montré que des doses de pénicilline et de bismuth insuffisantes pour stériliser la syphilis lorsqu'ils étaient injectés séparément, l’éteignent si on les associe, autorisaient les plus grands espoirs.

La pénicilline associée à l’arsenic trivalent aurait l’avantage d’atténuer les réactions d’intolérance chez les malades sensibles à l’arsenic (MERKLEN et de GRA- CIANSKY, POPCHRISTOV). Le pourcentage d’échecs qui, onze mois après un traitement par 300.000 u., s’élevait à 42 %, n’était plus que de 21 %, si on avait associé en même temps huit injections à 0,04 de mapharsen. Dans un travail sur la syphilis animale, SELBIE suggère un traitement combinant la pénicilline avec un total d’arsenic qui ne représente pas moins de la moitié de la dose employée usuellement. Mais la vogue du bismuth et la crainte de l’arsenic ont rapidement incité les auteurs à s'orienter vers l’étude de l’association péricilline-bismuth qui permettrait d’obtenir des résultats tenant à la fois aux qualités des médicaments et TZANCK conclut dans son rapport aux Journées Der-

matologiques de Montpellier que l’association pénicilline-bismuth semble offrir à la fois la plus grande efficacité, la plus grande sécurité pour l’avenir et la plus grande innocuité.

GATÉ, COSTE, démontrent que la pénicilline augmente la tolérance de l’organisme vis-à-vis du bismuth. GOUGEROT, en 1948, propose 2.400.000 à 3.400.000 en sept jours +bismuth fes premier, troisième et septième jours, puis bismuth seul; TZANCK, dans les syphilis récentes et communes, est partisan de: 2.400.000 +18 bismuth à raison de 3 par semaine, puis quand la sérologie est devenue négative, cures de 12 bismuth avec un mois de repos pendant un an et demi.

DEcos, LorratT-JacoB et MAURY s’aperçoivent « qu’une même cure de pénicilline et de bismuth donne des résultats moins satisfaisants, quant à la négativation sérologique, que le bismuth seul à la dose de 20 injections tri-hebdomadaires, comme si la pénicilline freinait l’action du bismuth.» Aussi, DEcos écrit-il: «l’action adjuvante de la pénicilline associée 4 l’arsenie et au bismuth est elle-même discutable. » Le même fait est constaté par BUREAU qui n’obtient que dans 72 % des cas de syphilis récentes la réduction sérologique après six mois de ce traitement mixte, par Moo- RE ; SCHOCH précise que l’additien de bismuth réduit le nombre des rechutes précoces, mais que les rechutes se produisent plus tard. Le U.S. Public Health Service conclut que « l’addition de maximum 480 mg de marpharsen en 8 injections, ou de 1 gr de salicylate de bismuth en 8 injections, ou de ces deux médications combinées, n’ont guère réduit le nombre des échecs qui persistent aux alentours de 10 % », et ne conseille l’appoint de 600 mg de mapharser et de 2 gr de sali- cylate de hismuth que lors d’une deuxième cure en cas

Dire d’échec de la première. De ce fait, un certain nombre Ge syphiligraphes emploient dans le traitement d’attaque pénicilline et bismuth consécutivement et non plus simultanément; DUREL, par exemple, préconise uxe cure décalée débutant par 6 bismuth quotidiens, puis: pénicilline et bismuth pendant six jours, enfin pénicilline seule pendant huit jours encore.

Quelques auteurs, anglais surtout, et en France TOURAINE, MERKLEN, accordent leur confiance à la iriple association: pénicilline-bismuth-arsenic ou cyanure. Les Britanniques font 3 à 5 millions de pénicilline associés à une série mixte d'environ 6 gr de novar et 2 gr de bismuth, et n’auraient ainsi que 4 à 7 % de résultats défavorables avec un recul de 6 à 18 mois. MARSHALL utilise deux techniques: une méthode rapide consistant en 2.400.000 en huit jours +14 mapharsen à 0,06 ou néohalarsine à 0,09 échelonnées du premier au vingtième jour +4 bismuth du reuvième au dixhuitième jour, soit un traitement prolongé avec deux séries de 3.000.000 (300.000 pendant 10 jours) la première série sitôt le diagnostic fait, la deuxième commençant la huitième semaine du traitement. En même temps il fait du novar (0,45 le premier et le quatrième jour, 0,60 par semaine ensuite) ou deux fois 0.09 de néohalarsine +0,2 d’oxychlorure de bismuth par semaine pendant 10 semaines. Sur 100 cas ainsi traités et suivis pendant un an et plus, il n’aurait observé que deux cas de séro-résistances. TOURAINE et ses collaborateurs administrent pendant 8 à 12 jours de 400.000 à un million +ur bivatol+ 0,01 à 0,02 de cyanure de mercure ou de novar avec doses de 0,15 à 0,30 le premier jour, 0,45 à 0,60 le deuxième jour, 0,60 à 0,75 ou 0,90 le troisième, 0,15 à 0,30 les jours suivants pendant 3 à 7 jours. Le bismuth est poursuivi

jusqu’à 20 à raison de deux par semaine après la fin de la cure de pénicilline. La tolérance est parfaite et les sérologies virent dans 58 % des cas avant le 41" jour, dans 100 % après le centième. En cas de récidive clisique ou sérologique, la cure est reprise avec 4 millions en 10 jours associée aux arsénoxydes et au bismuth, et le cas échéant sont faites une à deux cures supplémentaires de même type. Avec un million de pénicilline quotidien le virage des sérologies aurait lieu en 30 à 50 jours, alors qu’il demande 50 à 70 jours avec une dose journalière de 400.000. MERKLEN et VERMEIL ont proposé 300.000 en 7 injections de 40.000 toutes les trois heures, la dernière étant de 20.000 (dose qui est répétée le lendemain et même doublée le surlendemain si l’examen à l’ultra est positif), puis le lendemain 0,15 et le surlendemain 0,60 à 0,45 de novar et ultérieurement le novar est poursuivi au rythme classique. Une cure bismuthique vient s’intercaler entre la première et la deuxième série arsenicale. Le traitement est ensuite poursuivi suivant le déroulement classique.

À Liège, LAPIÈRE compare les résultats que lui fournissent avec un recul de 18 mois à deux ans la pénicilline seule, arsénoxyde-bismuth, pénicillinearsénoxyde-bismuth, et pour un gain d’à peine 5 % juge la méthode anglaise combien plus dangereuse avec ses quelques 25 % d’incidenis dûs à l’arsenic, que la technique américaine à la seule pénicilline. Si RaAus- CHKOLB n'’enregistre pas de rechutes après 400.000 pendant huit jours+10 mapharsen et 10 bismuth au bout d’un ar, CALLAWAY, pour sa part, estime que les résultats ne sont pas meilleurs avec l’association pénicilline-arsenic-bismuth qu'avec la pénicilline seule qu’elle soit en solution aqueuse ou dans un véhicule-

retard, tandis que CHARGIN pense qu’il est nécessaire d’adjoindre à la pénicilline une thérapeutique adjuvante. De sdn côté, SHAFFER croit que malgré les échecs nombreux de la pénicillothérapie révélés par de longues observations, les résultats thérapeutiques doivent aller en s’améliorant.