THÉOIUES CE LL CLAIRES
En opposition avec la théorie parasitaire, admettant une action étrangère à l’organisme, une [action extrinsèque, comme cause nécessaire et suffisante du cancer, nous grouperons sous le nom de théories cellulaires toutes celles qui, mettant au premier plan l’étude du terrain, cherchent dans les modifications qu’il a subies, et quelle qu'en soit du reste l’origine, l’explication des particularités caractéristiques du processus cancéreux. Et pour préciser davantage, c’est aux éléments cellulaires eux-mêmes qu’il faut s’adresser, car s’il est rationnel d’admettre, au nombre des causes prédisposantes, des influences générales favorables au développement des tumeurs, influences héréditaires, diathèses, tout, dans l’histoire du cancer, implique l’importance prédominante d’une action locale. D’une action locale qui se traduit par des modifications telles des cellules d’un territoire circonscrit de l’organisme, que ces éléments, cessant de participer aux fonctions de l’organe ou du tissu auquel ils appartiennent, émancipés, affranchis des lois organiques, se comportent exactement comme des parasites, étrangers au sein du tissu dont ils ont pris naissance. Cette conception du parasitisme cellulaire dans le cancer, que déjà en 1885 nous exposions ainsi en décrivant la généralisation d’un cancer de l’ovaire : (( ici le parasite est un élément constituant de l’organisme, une cellule épithéliale douée, on ne sait pourquoi, de véritables propriétés infectantes » (1), est aujourd’hui acceptée et professée par tous les auteurs que n’obsède pas la préoccupation d’un parasitisme exogène toujours indémontré.
Comme le dit Gilbert, ces cellules cancéreuses, ce sont des cellules virulentes. « On a souvent été amené à comparer les cellules de
(1) Menetrieh, Kystes niullilociilaires (Jes ovaires. Généralisation, etc. (Bull, de la Soc. clinique, 1885 ; France méd., janvier 1880).
Tkaité de médecine.
l>. MENiiTRIER. — LE CANCER.
l'organisme aux l)acléries; or celles-ci peuvent lourà lour se montrer inolï’ensives ou virulentes; ne serait-il pas possible aussi que certaines cellules (le l’économie deviennent virulentes, si l’on peut s’exprimer ainsi, c'est-à-dire que, rompant l’équilibre harmonieux que les divers éléments cellidaires observent entre eux, elles traduisent leur nouvelle manière d’être par leur multiplication avec ou sans métatypie, par l’envahissement des vaisseaux et la colonisation à distance? S’il en était ainsi, le cancer devrait être regardé comme la maladie autoinfectieuse, et placé en regard des maladies héléro-infeclieuses, comme l’auto-intoxication s’oppose aux intoxications exogènes. » (Gilbert) (1 ).
Et, pour caractériser celte révolte des cellules contre l’organisme qui les a engendrées, on a trouvé la pittoresque expression d’anarchie cellulaire (Bard, Marshall, Debove). « Le cancer, dit Debove ('2), pourrait être considéré comme une sorte d’affection parasitaire dans laquelle les parasites seraient des cellules dérivées des cellules normales. A un moment donné, ces cellules cessent d’obéir au pouvoir central, deviennent anarchiques. »
Le parasitisme cellulaire du cancer, c'est en somme la conception du processus cancéreux telle que nous l’avons exposée jusqu’ici, et il n’y a là en réalité aucune hypothèse, mais purement et simplement la constatation des faits, et par un tel nombre d’observateurs qu’ils peuvent être considérés comme définitivement prouvés.
Mais où l’hypothèse devient nécessaire, c’est quand il s’agit d’expliquer pourquoi et comment ces faits se produisent, pourquoi ce territoire cellulaire entre-t-il en insurrection, et quelle est l’action locale provocatrice?
Cette influence locale serait-elle due au système nerveux ‘l auteurs, Marshall, Debove, se rattachent encore à cette hypothèse; tous les éléments de l’organisme, dit Debove, « sont soumis à une régulation commune, ils reçoivent les ordres d’une sorte de pouvoir central qui, dans le cas particulier, ne peut être que le système nerveux régulateur de la nutrition ». Et la croissance néoplasique tiendrait à l’absence de régulation nerveuse, les cellules des cancers n’étant pas en relation avec le système nerveux. .Mais, outre (|ue ce trouble nerveux initial reste entièrement imprécisé, (|ue nous n’avons d’ailleurs, ainsi que nous l'avons déjà dit, trouvé aucune lésion nerveuse dans les centres sympathiques en rapport avec le développement du cancer, il faut bien reconnaître (lu’aujourd’hui le rôle (lu système nerveux dans la prolifération cellulaire et dans l’édification des tissus paraitsingulièremenl reslreinl . Chez l'embryon
(1) . Giliikht, NoLioc sue les litres et Iravaii.x scient iliques. j). 23. Paris, 1901. — II.\>OT et Gii.niîin-, Etudes sur les maladies ilii t'oie. Paris, iss, s.
(2) Dehovi;, La nature dn cancer et de la eacliesie cancéreuse {rrease mèiL. nov. 1906).
PATHOGEiMli.
et chez le fœtus, tous les phénomènes du développemeni se passent hors de son inlluence, et aucune des actions nerveuses connues ne paraît en relation avec une édification néoplasique (pielconque.
Les cellules portent en elles-mêmes leur force régulatrice et se maintiennent les unes les autres conformément au plan d’organisation; aussi a-t-on pensé attribuer le «léveloppement des tumeurs à la cessation {\ecel antagonisme normal des cellules et des lissas. D’après Thiersch, l’épilhéliome se développe chez les gens âgés parce que le tissu conjonctif plus précocement sénile est incapable d’arrêter la prolifération des épithéliums restés vivaces jusqu’à l’extrênK' vieillesse. Mais, cet alTaiblissement du tissu conjonctif étant un phénomène général, pourciuoi alors tous les épithéliums ne se mettent-ils pas à proliférer, le corps entier devenant cancéreux? Diversement modifiée, cette conception se retrouve encore chez un grand nombre d’auteurs allemands ; Cohnheim fait du défaut de résistance des tissus avoisinant une tumeur la cause même de sa malignité.
On en peut encore rapprocher la théorie de Ribbert qui sembleune fusion de l’idée de Thiersch avec la conception des germes inclus de Cohnheim, et sur laquelle nous reviendrons après avoir exposé cette dernière.
En dernière analyse, et parmi les théories cellulaires, trois manières de comprendre la spécialisation des cellules cancéreuses sont surtou I à retenir, et se partagent les opinions des divers auteurs qui répugnent à accepter la théorie parasitaire :
1“ Lescellules cancéreuses sont des cellules particulières, dilTérenles de celles qui constituent les tissus adultes ; ce sont des résidus des proliférations embryonnaires et qui, comme telles, ont conservé les propriétés caractéristiques des éléments cellulaires à celte phase du développement (Cohnheim) ;
Ou bien, et sans remonter juscju'aux phases initiales du développement, un processus de fécondation cellulaire, survenant dans les tissus déjàdéveloppés et même adultes, donne naissance à des cellules aussi vivaces que les cellules mêmes de l’embryon (Klebs, Schleich, llallion, Moore et Walker, Bashford et Murray).
’i" Embryonnaires ou adultes, les cellules qui se trouvent isolées par déplacement hétérotopique de leurs connexions naturelles deviennent aptes à la prolifération can céreuse ( Ribbert) .
.3" L’évolution cancéreuse est le résultat d’actions irritatives multiples modifiant à tout âge la biologie des cellules et (pii, agissant surtout par leur très longue durée, amènent, par une sorte de sélection cellulaire palliologiqae, le développemeni d’une race cellulaire nouvelle douée des propriétés d’autonomie et d’agression caractéristiques du processus cancéreux (MenetrierJ.
Anomalies einliryoniiaires et troubles du développement. — Théorie des germes embryonnaires. — La supposition
I'. MENIÎTRIER. — LE CAACEH.
fit) 1
d’une origine embryonnaire pour le cancer et même toutes les tumeurs, trouvant ainsi leur cause lointaine dans les phénomènes encore mal connus du développement de l'être, a été généralement accueillie avec faveur sousles diverses formes où ellea été présentée.
La plus connue et la plus répandue a été l’hypothèse de Cohnheim. D'après Cohnheim, toutes les tumeurs sont d’origine congénitale; la chose était déjà acceptée et démontrée pour tout un groupe de tumeurs, tératomes, kystes dermoïdes, nævi, etc. ; pour les autres, il en serait de même; les tissus embryonnaires seuls seraient capables d’une force proliférative suffisante pour former des masses néoplasiques sans demeurer assujetties au plan d’organisation. Reste à l’expliquer : « Mais si vous me demandez, dit Cohnheim dans ses leçons, en quoi consiste ce vice congénital, point de départ et cause d’une tumeur, je ne puis répondre qu'avec des hypothèses. La plus simple paraît sans doute d'admettre qu’à im stade précoce du développement embryonnaire il a été produit plus de cellules qu’il n’était nécessaire pour l’édification de ’la partie de tissu considérée, de telle sorte qu’il est resté une certaine quantité de cellules non employées, qui, à cause de leur nature embryonnaire, possèdent de grandes propriétés de croissance. Le moment de cette production exagérée doit à mon avis se trouver à un stade très précoce du développement, probablement entre la difi'érenciation complète des feuillets du germe et la difi'érenciation des éléments de chaque organe, ce qui explique comment ce défaut de développement amène nonle gigantismed’un segment du corps, mais seulement la croissance excessive d’un seul tissu (1). »
Encore ces cellules restées embryonnaires par une sorte de sommeil prolongé, tandis que les éléments qui les entourent ont subi leur évolution, ne suffisent-elles pas à tout expliquer; il faut qu’une certaine impulsion leur soit donnée pour qu’elles se mettent à proliférer, et c’est ainsi qu’agissent dans la production des tumeurs les traumatismes, les causes irritatives, les troubles circulatoires, etc. Mais tout cela même n’est pas suffisant pour les tumeurs malignes, et pour que celles-ci se produisent il faut en outre que les tissus avoisinants soient en état d’infériorité organique ; « le critérium de la malignité, dit encore Cohnheim, est dans le manque de résistance physiologique des tissus avoisinant une tumeur ».
De sorte que, si l’hypothèse des cellules embryonnaires à fonction néoplasique virtuelle est en partie gratuite, elle n’est pas même suffisante, et il faut encore édifier hypothèses sur hypothèses pour expliquer la mise en jeu de leurs propriétés latentes.
A défaut de preuves, et comme arguments d’appui, Cohnheim invoque l’existence, indéniabledu reste, deceséléments en hétérotopie
(1) ,1. Cohnheim, Vorlesuiigeii ïilier allgemeine Pathologie. Berlin, 1882.
l’ATIlOGKNIE.
la— 565
tlepuis répoi|ue embryonnaire, el qui dans certains cas peuvent ôtre le point de départ de tninenrs, el mémo de cancers, tels les dermoïdes. Mais si les kyslcs dermoïdes et autres produits analogues sont bien d’origine embryonnaire, les cellules qui les constituent ne sont nullement des cellules embryonnaires; elles ont évolué plus ou moins librement, comme les cellules des tissus dont elles provenaient, el ne montrent, en apparence tout au moins, aucune [u-opriété spéciale ; au surplus, cet exemple ne saurait être généralisé.
Cohnheim invoqueégalemenl l’expérimentation qui, entre les mains de Zahn, de Léopold, aurait montré l’impuissance à prolilerer des tissus adultes transplantés dans un autre organisme, la concurrence vitale des éléments avoisinants les empêchant de subsister, tandis (jue les tissus foetaux (cartilage) feraient preuve d’une plus grande vitalité. Féré, Lecène ont en elfel réussi, par la greffe de blastodermes ou de fragments de tissus fœtaux, à reproduire des tumeurs à tissus complexes, des tératomes, mais, ainsi que nous l’avons précédemment exposé en passant en revue l’histoire des greffes des tissus normaux, il n’y a pas à ce point de vue de dilférences fondamentales entre les tissus embryonnaires, fœtaux ou adultes, et d’ailleurs aucune des tumeurs expérimentales ainsi produites n’a jamais, dans son évolution ultérieure, reproduitde manièreou d’autre quoi que ce soit rappelant le processus cancéreux.
11 est certain cependant que la théorie de Cohnheim, et c’est ce qui en explique le succès persistant encore, surtout en Allemagne, (*t plus particulièrement auprès des anatomo-pathologistes, correspond pour une part à des faits exacts et démontrés. Non seulement les résidus embryonnaires existent, mais encore ils sont un siège de prédilection pour le développement du cancer. Nous avons précédemmentinsistésur lescancersd'origine nævique, surlesbranchiomes, sur les tumeurs rénales et génitales qui sont le résultat d’une évolution maligne des résidus de malformations du développement ; nous avons même, pour chaque organe, décrit les formes particulières de cancers relevant d'une telle origine. Mais cela ne constitue qu’une partie des cancers, et pour beaucoup, pour le plus grand nombre, une semblable origine est inadmissible. Or, dans la pensée de son auteur, la théorie est exclusive; les tumeurs, les cancers se dévelop|)enl à cause du caractère embryonnaire des cellules qui leur donnent naissance, et les particularités de l’évolution cancéreuse qui la différencient de tous les autres processus moi'bides, et notamment des néoplasies inflammatoires, tiennent seulement à cette origine. Si donc tous les cancers ne sont pas d’origine embryonnaire, la théorie s’écroule, car il faut rechercher une autre explication qui soit suffisante pour tous. Le principal avantage de la théorie de (llohnheim n’est en effet pas tant d'être prouvée ou prouvable que de fournir une explication plausible d’un processus regardé généralement
P. MENETRIEH. — LE CANCER.
comme loul spécial. Seulement, si celle hypothèse n’e.xplique pas toutes les tumeurs, elle devient par là inutile pour toutes; et il est des faits absolument inconciliables avec elle, et où l’on ne saurait invoquer l’existence d’une malformation embryonnaire antérieure et cause du développement du néoplasme. C’est par exemple dans les cas où nous pouvons avoir la certitude que la tumeur, dans l’espèce un épilhéliome infectant, s’est développée aux dépens de cellules de formation nouvelle, et par conséquent n’étant pas restées dormantes, non modifiées depuis les phases embryonnaires. Tel est le cas de l’épilhéliome des cicatrices par exemple, et si l’on peut encore admettre que dans les cicatrices se trouvaient comprises de ces cellules dormantes, une semblable supposition ne saurait s’appliquer aux cellules épithéliales tapissant les vieux trajets fisluleux et qui, elles, sont manifestement formées par prolifération consécutive à l’établissement des fistules, à l’âge adulte par conséquent, et qui peuvent, comme le prouvent les observations de Guiard pour lesfistules urinaires, de Devais pour les fistules osseuses, être le point de départ de tumeurs épilhéliomaleuses.
A côté, et comme non moins probants, nous citerons les faits de métaplasies épithéliales consécutives aux inflammations chroniques, telles qu’on a pu les observer sur les muqueuses bronchopulmonaires, biliaires, urinaires, utérine, etc., et auxdépens desquelles on peut voir se développer, nous en avons cité des exemples, des néoplasies épithéliales malignes, de type également métaplasique ; épithéliomes à globes épidermiques dans les bronches et le poumon, etc. Il est évident que si ces cellules ont ainsi modifié leur type normal sous l'influence d’une irritation chronique (sclérose avec dilatation des bronches, lithiase biliaire, etc.), c’est qu’elles ne sont pas demeurées endormies depuis la période embryonnaire, conservant précieusement leurs propriétés prolifératives initiales, pour les utiliser plus lard au grand détriment de l’organisme qui les porte.
D’ailleurs, toule l’histoire des rapports du cancer avec les infiammalions chroniques, sur lesquels nous avons déjà tant insisté et dont nous reparlerons encore, est tout entière en contradiction avec la théorie de Cohnheim. Et il est bien remarquable à ce point de vue que l’estomac, siège de beaucoup le plus fréquent du cancer, soit précisément un des organes dans lesquels les résidus hétérotopiques par malformation du développement aient été le plus rarement rencontrés.
Mais si l’hypothèse de Cohnheim ne peut s'appliquer en réalité <ju’à un certain nombre de cancers, pour ceux-là mômes elle n’est nullement suffisante. L'origine embryonnaire, le trouble du développement n’expliquent pas la prolifération néoplasique; les résidus cellulaires, après fermeture des fissures et gouttières cutanées, des fentes branchiales, etc., disparaissent normalement, sans laisser de
PATHOGÉMi:.
la—
Ira<-es, île même Ions les organes embryonnaires, corps et canal de WoliT, canal de ÎMidler, etc., pour leurs portions non utilisées dans le développement ultérieur de l’étre. Ces éléments, dès que cesse leur lonction, subissent une régression physiologique. 11 faut donc quelque chose de plus que la simple existence de ces reliquats des formations embryonnaires pour qu’ils })rolifèrent en amas, en masses plus ou moins ordonnées, et finalement constituenldes tumeurs. En réalité, lestumeurs de l’embryon ou du fœtus sont aussi difficiles à expliquer (jue celles de l’adulte, si l’on ne peut supposer que sur ces tissus en voie de développement ont agi des causes pathologiques irritatives quelconques les incitant à proliférer. D’ailleurs, en plus des tumeurs liées aux troubles du développement, aux anomalies de formation, on trouve chez le fœtus et chez l’enfant, apparentes à la naissance, à peu près toutes les variétés des tumeurs de l’adulte (Christiani), avec des |)rédominances dilïérentes des formes et des variétés, les néoplasies é|)ithéliales malignes paraissant exceptionnelles, les néoplasies conjonctives et conjonctivo-vasculaires relativement communes.
11 faut donc admettre que, embryonnaires, fœtales on adultes, et même ovulaires, les cellules qui se dérobent aux lois d’organisation pour subir la prolifération néoplasique sont incitées par une influence pathologique quelconque, indépendante de l’àge, indépendante du processus formateur des organes et des tissus. Les cellules peuvent être incitéesà proliférer à tout âge, et à tout âge elles peuvent former des tumeurs.
Hétérotopics cellulaires et rupture des connexions org-aniques. — L'insuffisance manifeste de la théorie de Cohnheim à expliquer tous les cas, et plus particulièrement les cancers développés aux dépens des inflammalions chroniques, a conduit Ribbert à en modifier la conception primitive, en lui donnant plus d’extension, mais en changeant en réalité complètement l’idée directrice. Pour Ribbert, en ell'et, si les cellules des résidus embryonnaires sont ilisposées à la prolifération cancéreuse, ce n’est pas en raison de leur qualité indéfiniment conservée de cellules embryonnaires, mais uniquement en tant que cellules ou que germes de tissus en hétérotopie, et par là isolés de leurs connexions naturelles. « Par ce moyen est actionnée la capacité de croissance des cellnles, toujours présente et parfaitement suffisante pour toute formation de tumeur. » Car les cellules cancéreuses ne sont pas de nature particulière, elles se distinguent biologiquement, mais non essentiellement, des cellules normales : il n’y a pas, pour Ribbert, de cellules malignes.
Cet isolement de cellules ou de germes de tissus peut, comme dans l’hypothèse de Cohnheim, se faire au cours du développement et |)endant ses phases embryonnaires, mais il peut également se produire pendant la vie extra-utérine. Le mécanisme en est plus particulièrement déciit pour le carcinome où, d’après Ribbert, la lésion
P. MEXIÎTRIEH. — F.E CAXCEK.
niis
initiale est une inflammation conjonctive sons-épitliéliale, caractéris(''e par Vêlai cellulaire du tissu conjonctif qui dissocie les épithéliums, les émiette cellule à cellule, et provoque ainsi leur prolifération néoplasique. Dans ses |)remiers travaux, il n’adrnetlait poulies épithéliums qu’un rôle tout passif ; depuis, il a reconnu la participation active de l’épithélium au mélange des deux tissus.
Et il conclut ; « Le fondement de la formation des tumeurs est dans l isolement, la séparation ou la dispersion de germes de tissus ou de cellules, aussi bien pendant les phases embryonnaires que dans le cours de la vie extra-utérine. C’est la théorie de Cohnheim élargie et modifiée en y joignant les isolements de germes de tissu jiendant la vie extra-utérine et comprenant ainsi toutes les tumeurs (I). »
Si la théorie de Bibbert n’est plus justiciable des mêmes objections (jue la théorie de Cohnheim, elle n’est pas davantage à l’abri de la critique. Elle pèche par excès, si l’autre péchait par défaut, en ne s’appliquant pas à tous les cancers.
Il est évident, en elïèt, que les hétérotopies de cellules ou de tissus sont infiniment plus fréquentes que les cancers, ou même que les simples tumeurs, et que le plus grand nombre d’entre elles ne deviennent ni cancer, ni tumeur ; et cela aussi bien chez l’embryon que chez l’adulte. Le plus grand nombre des nævi resteront sans changement durant toute la vie, et combien d’inflammations disjoindront les épithéliums, combien de cicatrices renfermeront des ilôts épithéliaux qui, au cours de l’existence, ne donneront lieu à aucune production néoplasique?
Il faut donc quelque chose de plus que l’hétérotopie, que les ruptures des connexions normalesdes cellules et des tissus pour que le processus néoplasique se développe. Et sur ce point les explications deRibbertne paraissent pas suffisantes.
Expérimentalement, on a pu reproduire les observations de Bruandet (*2) sont parfaitement démonstratives à cet égard] l'infiltration épithéliale dans le tissu conjonctif, donnant à l’examen microscopique des figures en apparence identiques à celles du carcinome le plus
(1) Riiibert, GescliwulsLlelii-e .
(2) Bhuandet, Iiifillraüon cpilliéliale e.xpttrimentale (/'re.sse nu’d., 15 avril 1003. Thèse de Paris, 1903). — Fischer, Production expérimentale de proliférations épithéliales atypiques (,1/ünc/i. nied. Woch., 1906).
Fischer, par l'irrilalion sous-épithéliale, a bien constaté la proliféralion des cellules épithéliales profondes et leur végétation dans le tissu conjonctif sous-jacent irrité, mais il n’en est résulté que des néoformations bénignes et d'évolution totalement dilïérente du cancer. Il s’agit là d'ailleurs de laits analogues aux pnpillome.s par tuberculose sous-épidei-mique (]ue nous avons précédemment décrits, ou encore aux proliférations épithéliales obtenues par Retterer dans ses expériences sur le vagin des cobayes. Il est certain d'ailleurs que l'irritation sous-épithéliale est une cause puissante de prolifération des épithéliums; le polyadénome à centre filireux en est un aulre exemple ; mais c'est là un cas particulier des actions irritatives sur lequel nous reviendrons ci-après.
l'A'] llüGr.MK .
1 3— oC,'.)
légitime, el sans i[uc cependant il y eiU en ancnne manière production tl'nne néoplasie cancéreuse.
D'ailleurs, et c’est en cela surtout que la conception de Hibljerl nons paraît insuffisante, si la sortie des cellules hors de leur couche normale, amenant la rupture des connexions organiques naturelles, est un phénomène habituel de l’évolution cancéreuse, cela constitue une étape déjà tardive du pi'ocessus. Le cancer est à ce moment complètement développé, elc'està une phase antérieure qu'il fauten recheicher le début. C’est ce que nous nous sommes elîorcé de montrer dans les exemples de cancers au début (jue nous avons |U’écédemmenl étudiés, cancers des glandes gastriques en évolution atlénomaleuse, cancers des hyperplasies nodulaires des cirrhoses; il n’y a pas encore végétation des épithéliums en dehors de leurs couches normales, les glandes sont encore reconnaissables, les épithéliums sont encore en revêtement, les travées hépatiques ne sont pas rompues, et cependant le cancer est déjà pleinement constitué, et déjà ses cellules présentent les modifications morphologiques qui ne permettent plus de les considérer comme des cellules normales, <pii correspondent à une série de modifications antérieures dont elles sont le dernier terme, et suggèrent l'idée d’une race cellulaire nouvelle, adaptée à de nouvelles conditions de vie.
Et pourtant l’hétérotopie cellulaire est une condition fréquente du développement des tumeurs; mais elle agit indirectement, en favorisant, par les troubles fonctionnels qu’elle entraîne, les évolutions cellulaires néoplasiques, non par une action qui lui soit propre, mais de manière analogue aux autres causes irritatives et sur lesquelles nous reviendrons plus loin.
Théories embryog-éniqucs. — Fécondation cellulaire et rajeunissement karyogamique. — L’aptitude proliférante des cellules cancéreuses tenait, pour Cohnheim, à leur qualité de cellules embryonnaires. Pour d’autres, le cancer est même tout un embryon, un embryon jumeau par prolifération ovulaire, pour Critzmann (I), dont nous avons précédemment exposé les idées. Une conception presque identique a été soutenue par Beard ; seulement, le point de départ est une blastomère égarée dans les premiers temps du développement, et qui croît dans des conditions défavorables à la dilférenciation complète et normale des éléments qui en dérivent. Pour Beard. une tumeur est, en elfet, un organisme mélazoaire stérile, plus ou moins réduit, plus ou moins complètement dillérencié (’i j.
Ces auteurs font ainsi pour le cancer une application, d’ailleurs abusive, de théories parfaitement acceptables pour la pathogénie des embryomes.
(1) CllITZVANN, LOC. cil.
(2) .1. Heaiui, Die Eml)ryologie der Goschv.'ulste {Cenlr. f. ullg. l'alh. u. palh. Anal., 1903).
P. MENETRIi:r{. — LE CANCER.
Mais, sans rcmonler jusqu’à l’œuf, on peut encore expliquer les proliférations cellulaires indéfinies du cancer en les supposant issues de fécondations cellulaires donnant naissance, sinon à un organisme complet comme la fécondation sexuelle, du moins à des lignées de cellules jeunes et modifiées dans leurs propriétés par cet acte anormal.
Cette hypothèse a d’abord été formulée par Klebs (1), qui, frappé du grand nombre de figures d’inclusions leucocy tiques que présentent les cellules de beaucoup de cancers, a cru y voir une sorte de conjugaison cellulaire analogue à celle du spermatozoïde et de l’ovule, et capable, comme elle, dedonner naissance à des produits cellulaires doués d’une vitalité exceptionnelle. Ces idées ont été reprises et développées par Schleich. Elles sont certainement ingénieuses, mais manquent totalement de preuves, ét si la présence de leucocytes dans les cellules est incontestable, leur rôle paraît tout autre et correspond à leurs propriétés normales, migratrices et phagocytaires ; ils sont attirés, soit parles éléments cellulaires dégénérés, soit, dans le cas de cancers infectés, par les microbes mêlés au tissu, et c’est en effet dans ces conditions qu’ils se rencontrent en abondance, exactement, d’ailleurs, comme dans tous les processus infectieux ou nécrotiques, et sans que cela soit aucunement spécial aux cancers.
Hallion a compris d’une manière un peu différente la pathogénie du cancer par fécondation cellulaire et, à défaut d’une démonstration, il en a du moins très complètement formulé la conception théorique. D’après lui, le point de départ de l’évolution cancéreuse serait « une fécondation réciproque de deux cellules de même espèce au sein d’un tissu ».
« Par cet acte essentiellement anarchique, dit Hallion, la cellule s’affranchit des lois qui ont contenu et dirigé son développement. Ce plan d’ensemble auquel les éléments se sont jusque-là fidèlement soumis ne pouvait être violé plus formellement que par un acte fécondant inopportun, non prévu, qui substitue à l’impulsion ovulaire initiale une impulsion génératrice nouvelle. Par cet acte, le pacte social est aboli, et la cellule révoltée fera souche d’une tribu libre, qui rappellera par ses mœurs, comme par son origine, les espèces cellulaires indépendantes. Le caractère parasitaire de la cellule cancéreuse ne s’expliquerait-il pas ainsi le mieux du monde? (2') »
Cette conception est d’ailleurs entièrement imaginaire; Hallion n’apporte aucune preuve à l’appui, et il ne paraît même avoir tenté aucun essai de vérification de ses hypothèses.
(1) Ki.i-.ns, Alltr. Patholo{;ïc, léna, 1S89. — Schi.eich, Infeklion ii. Gescliwulslhikhins: {Deutsche nied. Woch., IS'Jl).
(2) Hai-i-ion, Sur la palho^îcnie du cancer. Tliéorie karyopamique (/Vcs.se méd.,
1907). HypoUièse sur la patlinpénie du cancer. Théorie du rajeunissenienl karv.-
f;anii(pie {Interniêd. des hiidufi isles, 1S99).
l'ATllOGKNIK.
Celle preuve, un certain nombre d'observateurs anglais, préoccupés d’une semblable explication pathogénitpie du cancer, ont cru la trouver ilans l’élude liislologiciue fine des cellules néoplasi(|ues et, de leur processus de mulliplicalion.
Farmer, iMoore et Walker (1 ^ considèrent l’apparition d’une tumeur maligne comme une dilïérenciation d’un tissu somatique quelconque en tissu sexuel, et ils en trouvent la démonstration dans l’étude du processus de division cellulaire des éléments cancéreux. Ainsi, ils voient dans les anomalies du processus milosique des tumeurs, et spécialement dans la diminution du nombre des chromosomes qui, d'après leurs observations, serait exactement moitié moindre que dans les cellules somatiques, un phénomène correspondant à la réduction lie maturation des cellules sexuelles des animaux et des plantes, réduction qui précède la fécondation et par laquelle le nombre des chromosomes devient approximativement la moitié de celui que renferment les cellules somatiques. Ainsi les tumeurs malignes tireraient leurs propriétés de croissance exubérante des qualités mêmes de leurs cellules génératrices, semblables aux cellules sexuelles des animaux et, commeelles, capablesd'engendrer louleune postérité cellulaire indépendante.
Des observations confirmatives faites par Bashford et Murray (1) leur montraient, outre les mêmes particularités des mitoses hétérotypes, le phénomène plus important encore de la conjugaison cellulaire qu'ils auraient rencontrée dans une greffe de cancer de souris. Ainsi se trouvait démontré dans les cancers un processus identique à celui de la conjugaison chez les protozoaires et les plantes inférieures et ayant la même signification, à savoir d’être le point de départ d’un nouveau cycle de génération. Aussi Bashford croyait-il pouvoir conclure : « La conjugaison ou fertilisation dans toutes ses formes est le point de départ pour une nouvelle génération, chez les protozoaires et les métazoaires, chez les animaux et les plantes Elle est toujours suivie, dans les cas normaux, par une croissance renouvelée et indépendante et est ainsi capable d’expliquer la croissance indépendante des tumeurs malignes et de leurs métastases. »
Des affirmations aussi précises pourdesfails deconstalation aussi difficile étaient bien faites pour soulever les critiques. 11 en fut fait par Hansemann, par Winiwarler, etc. Et Bashford et Murray (2j, réexaminant leurs préparations, ont abandonné leur idée première et reconnu que les apparences de mitoses hétérotypes tenaient à des causes d’erreur diverses ou appartenaient à des mitoses asymétriques ou multipolaires.
Ainsi la théorie de la fécondation cellulaire reste encore sans
(1) Faumeii, Mooke et Waekeh, Proc. roij. Soc., vol. LXXII. — Bashfoud et .\lrnHAY, Scientific repolis, etc., 1901-1905.
(•J) Bashfoiu» et Meiihav, l’roc. rot/. Soc., janvier 1906.
P. MENPTPIKR. — LE CANCER.
preuves suffisanles, lesinclusious leucocytifjues ne pouvant vraimen l suffire pour une semblable dénionslralion .
Théories irritatives. — La sélection cellulaire patholojrique, — Autant qu’on les peut soupçonner, les conditions pathogéniques des cancers paraissent très complexes et semblent constituées à la fois par une action locale provocatrice, et même productrice, et par une influence générale complice, autorisant le développement. De cette dernière, nous ne saurions dire plus que de la comparer à l’état de réceptivité pour les maladies infectieuses et parasitaires, état de réceptivité qui peut d’ailleurs fort bien s'allier avec l’idée d’une diathèse, qui peut également, soit se développer chez l’individu, soit lui être transmis par hérédité. Les expériences d’Ehrlich sur l’immunité des souris et des rats contre les diverses variétés de tumeurs malignes de ces animaux confirment cette notion, sans cependant permettre de la préciser davantage, et cela d’autant moins qu’il ne s’agit dans ces observations que des conditions de la greffe et non du développement primitif du cancer. Quoi qu’il en soit, et cet état de réceptivité existant, les causes locales surtout paraissent importantes.
Si maintenant nous passons en revue les causes locales relevées dans l’étiologie du cancer, nous les trouvons extrêmement nombreuses et variées, les exemples que nous en avons précédemment cités le prouvent surabondamment ; mais ayant néanmoins cela de commun d’agir puissamment sur la vitalité des cellules, en modifiant leurs conditions nutritives et en perturbant ou supprimant leurs fonctions. Elles peuvent d’ailleurs, ainsi que nous l’avons vu, ressortir à deux mécanismes pathogéniques principaux : 1“ les hétérotopies de tissus ou de cellules, soit de la période embryonnaire, soit des phases ultérieures du développement, et même de la vie extrautérine; 2" les irritations de toute nature, mécaniques, physiques, chimiques, parasitaires ou microbiennes, et inflammatoires, et spécialement les irritations chroniques de longue, de très longue durée, toutefois avec des variétés selon le type du cancer ainsi produit.
11 faut, en second lieu, remarquer la constance de ces causes antécédentes, quelle que soit leur nature, c’est-à-dire que le nombre des cas de cancers dans lesquels aucune altération antérieure des tissus intéressés n’a été observée est extrêmement restreint, et nous avons cité des statistiques à l’appui, naturellement empruntées à la pathologie des organes superficiels et particulièrement dos téguments, ou des muqueuses accessibles à la vue, car il est évident (]ue, pour les viscères et les organes profonds, des lésions locales parfaitement suffisantes pour entraîner des modifications profondes d’un territoire cellulaire plus ou moins étendu peuvent être cliniciuement complètement latentes, et peuvent, d’autre part, être entièrement masquées
PATllOGÉME.
par la néoplasie (jui s'esl clévcloppéeà leurs dépens, quand l’observalion en est devenue possible.
Ce sont là deux points sur lesquels il nous fautinsisler tout d’abord, car ils représentent la base même de la théorie de l’origine irritative des cancers.
Mais il y a encore, et avant de procéder à une analyse plus minutieuse du processus évolutif des lésions initiales, à tirer parti, dans le même sens, de quelques-unes des particularités de l'hisloire générale des néoplasies malignes.
Ainsique nousle remarquions précédemment , il estévident, et cela quelle que soit d’ailleurs la théorie pathogénique à laquelle on se rallie, qu’une cause locale doit nécessairement intervenir pour provoquer le développement d’un cancer.
C'est un phénomène bien remarquable en effet, et sur lequel on ne saurait trop insister, que la circonscription étroite des néoplasies malignes à leur début, l’unité de leur siège initial qui peut être posée en règle presque constante. Évidemment il existe des observations de cancers primitifs multiples, de siège et de types dilïérents ; Frenkel, dans sa thèse, en rapporte une quinzaine d’observations dues à Bard, Cornil, Netter, etc.; on peut y joindre les observations de Letiille, Abesser, Lôhlein, Kaltenbach, Thiéry, Fontoynont, Milian; nous en avons rapporté nous-même. Mais ce sont là des faits tout exceptionnels, des rencontres de hasard, et qui n’atténuent en rien l’importance de l’unité de siège initial des cancers.
Or, il n’est pas moins remarquable que, dans les cas où le cancer se développe aux dépens de parties chroniquement enflammées, et quand les inflammations chroniques siègent en des régions étendues, en des points multiples, cette circonscription exacte de la lésion cancéreuse initiale n’a plus la même constance; le début peut se faire simultanément dans des foyers multiples, à distance les uns des autres, le type du cancer restant toutefois le même dans ces divers foyers. Tel est le cas pour l’épithéliome développé aux dépens du lupus ; sur un total de 90 cas de lupus compliqué d’épithéliome et réunis par Desbonnets (1), 8 fois le cancer débuta en deux ou plusieurs points de la surface lupique. 11 en est de même pour le cancer des cicatrices; et aussi pour les cancers développés chez les paraffineurs, les ramoneurs, les ouvriers en briquettes de houille, etc., tous malades dont les téguments sont chroniquement altérés en nombre de points à la fois, et sur des surfaces étendues ; chez eux, l’épithéliome apparaît en des endroits multiples (Schimmelbusch) (2), et cela se voit aussi pour les cancers consécutifs aux plaques séborrhéiques. S’il est plus difficile, dans les cancers viscéraux, de retrouver cette
(1) Desuonnets, Thèse de Paris, 189-4.
(2) ScHiMMEi.Duscii, Uebep multipler Aufkreten prim. Cf'cinoni (Arch. f. klin Chir., 1889).
inulliplicilé de siège inil.ial, en raison de l’époque lardive à laquelle se l'ail d’habilude la vérification anatomique, il existe néanmoins des formes morbides où le fait a pu être constaté et qui sont justement celles où l’apparition de l’épithéliome est manifestement liée à l’évolution d’un processus inllammaloire antérieur; notamment pour le cancer avec cirrhose, dit adénome du foie, où les nodules épitliéliomateux sont habituellement multiples, formés simultanément par transformation des cellules liépatiquesel non issus par métastase d’un foyer initial. Nous avons également constaté le développement du cancer en plusieurs points à la fois de la muqueuse gastrique, dans la transformation épilhéliomateuse des polyadénomes en nappe de l’estomac. Ces exceptions à la loi générale de l’unité de siège des épithéliomes à leur début sont donc une preuve de plus de l’intluence locale prépondérante dans le développement du cancer, et bien probantes également en faveur de l’influence génératrice de l’irritation chronique antérieure.
Sont également souvent multiples les cancers qui prennent naissance aux dépens de lésions congénitales dermo-épidermiques, et notamment dans la maladie de Kaposi, le xeroderrna pigmentosum. De même les cancers des nævi, étudiés tout à fait au début de leur développement, montrent des foyers multiples d’hétérotopie cellulaire évoluant simultanément en cancer, ainsi que nous l’avons décrit précédemment (fig. 1). Borrmann (1) a observé et figuré un grand nombre de ces petits cancers cutanés d’origine hétérotopique et à début multicentrique. Dans celte seconde catégorie de faits, les exceptions à la règle sont donc également justifiées par l’existence d’une lésion antérieure précancéreuse multiple, dont l’importance palhogénique se trouve par là même rendue évidente.
Toutefois, si, dans la grande majorité des cas, le développement initial des tumeurs se fait aux dépens d’un territoire cellulaire circonscrit, nous ne saurionsadmettre, avec BarcI ('2), qu’il débute par une seule cellule, ou, comme le veulent Hallion et les partisans du rajeunissement karyogamique, parla conjugaison de deux cellules. A vrai dire, et sauf le cas des proliférations ovulaires ou blastomériques. il paraît à peu près impossible de fournir un fait positif à l’appui d(‘ ces hypothèses que contredit tout ce que nous savons sur les lésions initiales des cancers. Ainsi, dans les tumeurs encore peu anciennes tlu tégument externe, des lèvres par exemple, il est facile de voir la prolifération néoplasique intéresser tout un groupe de cellules épithéliales, et la tumeur s’étendre par transformation progressive des cellules épithéliales avoisinantes, les prolongements inlerpapillaires
(1) UoiiiiuT Bouhmann, Die t’^ntsteluinji uiul dns ^^’acllsLülll des llaulcnrcinoins {Zeitsrhr. /'. Krehsfon-hiiiui. 1901).
(2 ll.Miii, l'diDlojrie el ijatlio^îciiie du cancer an Congrès frnnçiiis
lie chirurgie. I.yuii, I l octol)re lS9i).
FATHOGKME.
(JevonanL à la périphérie de plus en plus profonds pour végéter dans le tissu sous-jacent; tandis que si cette tumeur dérivait de la prolifération d’une cellule unique, ou de deux cellules conjuguées, les éléments voisins devraient être refoulés et aplatis excentriquement, comme ilarrivedans le développement au scindes tissus d’un élément l)arasitairc, d’un kyste hydatique par exemple, ou môme comme il arrive plus tard, ([iiand la tumeur, dépassant son territoire initial, envahit les régions plus distantes, qui sont alors refoulées, détruites, mais non transformées. 11 en est de môme dans les cancers glandulaires, à l’estomac notamment, où l’on voit les glandes hypertrophiées présenter des modifications progressives de leur épithélium, lors du passage du stade adénomateux au stade épithéliomateux, et cela sur une partie plus ou moins grande de la zone d’accroissement ilu cancer. Seulement, cette transformation des éléments épithéliaux glandulaires en éléments cancéreux proliférants et envahissants s’opère sur un territoire plus ou moins restreint, et, une fois que la tumeur a acquis un certain volume, l’envahissement se fait non plus par transformation, mais bien par substitution ; à ce moment, il devient en effet impossible de décider si les cellulesnéoplasiques sont issues d’un germe unique, ou de la transformation d’un territoire cellulaire plus ou moins étendu, mais l’observation des étapes antérieures de leur évolution est absolument démonstrative .
Et c’est pourquoi nous pensons, contrairement à l’opinion de Ribbert, de Borst et d’un grand nombre d’anatomo-pathologistes, que l’étude des bords du cancer, de la zone d'envahissement, est extrêmement instructive, à la condition toutefois de pouvoir être pratiquée à une époque relativement précoce de l’évolution et quand la transformation des tissus intéressés par le processus cancéreux est encore observable. Nous avons particulièrement insisté sur ces faits dans notre étude des cancers au début, et fourni à ce propos des exemples qui nous paraissent démonstratifs de (-e mode d’envahissement par transformation. Et ce point est en ell'et de grande importance, car nous en pouvons tirer un argument capital contre les hypothèses de Cohnheim et de Ribbert. Si, en effet, le point de départ du cancer est dans l’évolution proliférative d’un groupe de cellules indépendantes, isolées soit à la période embryonnaire, soit pendant la vie extra-utérine, l’envahissement des parties voisines se fera exclusivementpar substitution, et jamais par transformation, le foyer primitif ne dilféranl à ce j)oint de vue aucunement des foyers secondaires métastatiques, ce que contredit formellement l’étude des faits que nous avons rapportés.
.\u contraire, ce mode d’origine et de développement va bien av('C riiypothèse d’une modification irritative antérieure d’un territoire cellulaire dont les éléments ont subi les mômes inlluences et présentent simultanément la môme évolution hyperplasique.
1’. MENETRIER. — LE CANCER.
Le parasitisme, à vrai dire, expliquerait aussi fort bien cet envahissement par transl'ormalion, les parasites pouvant infecter de proche en proche les cellules en se disséminant excentriquement autour de leur foyer originel. Mais alors, pourquoi ne s’agit-il là que d’une phase temporaire de l’évolution du cancer, et qui cesse dès qu’un certain territoire, toujours assez étroitement limité, est dépassé, et tpii ne se retrouve jamais dans l’accroissement des métastases, alors même qu’elles se produisent dans un tissu de même structure histologique que les éléments en prolifération néoplasique ?
Les néoplasies malignes se caractérisent donc par la circonscription locale de leur foyer originel, et, dans les seuls faits où l’on puisse relever des conditions étiologiques quelconques en rapport avec cette localisation, par l’existence antérieure d’une action locale, modification ou lésion de tissu, d’un processus morbide non destructeur, et le plus souvent d’évolution lente, chronique, en action depuis un temps très long. Et il nous paraît nécessaire d’insister surtout sur les deux remarques suivantes : que les modifîcalions chroniques antérieures et préparatoires sont surtout reconnues fréquentes clans les néoplasies qui, comme celles du tégument externe, permettent une observation facile des stades initiaux du développement, et, d'autre part, cpie ce sont là les seuls éléments étiologiques actuellement connus, et prouvés par des faits, de la loccdisation des cancers.
Ainsi, de par la clinique et l’anatomie pathologique, le cancer nous apparaît comme un processus secondaire, nécessitant une préparation, une modification préalable du tissu dans lequel il se développe.
Mais si la concordance des observations et leur fréquence prouvent l’importance de ces actions irritatives dans la pathogénie des cancers, et justifient ainsi la conception de la théorie irritative, la banalité même des causes invoquées semble en contradiction formelle avec leur efficacité dans la réalisation d’un processus en apparence aussi spécial que le processus cancéreux. Car enfin, il est évident que le plus grand nombre des traumatismes, des inflammations et irritations chroniques de toutes sortes, et quelle que soit leur durée, n’aboutissent pas au cancer.
On peut, il est vrai, invoquer alors l’influence adjuvante du terrain héréditaire, ou diathésique, de la prédisposition ; mais ce sont là encore des causes dont la généralité excède de beaucoup la fréquence des cancers.
Et alors, malgré l'appui de faits nombreux et incontestables, la théorie irritative reste insuffisante ànous expliquer le développement du cancer; ou, du moins, si des observations qu’elle accumule on peut conclure que le cancer ne se développe pas sans une cause irritative antérieure, elle laisse dans l’ombre le point de savoir pourquoi cette cause nécessaire n’est pas le plus souvent suffisante.
PATHOGENIE.
II faut poursuivre de plus près l'élude des faits. Un examen plus approfondi montre qu'il n'y a pas seulement relation chronologique, relation de succession entre l’inflammalion chronique et le cancer consécutif, mais relation de formes, parenté directe entre les éléments cellulaires constitutifs de l’un et de l’autre, modification progressive de ces éléments en parlant de la cellule normale morphologiquement et fonctionnellement, pour aboutir à la cellule atypique et infectante. Ce sont choses faciles à observer et d’étude surtout instructive dans un organe ni trop simple, ni trop complexe, comme l’appareil glandulaire de l’estomac.
Dans un estomac atteint d’inflammation chronique ancienne de la muqueuse, inllammalion non destructive et telle qu’on en trouve constamment en rapport avec le développement des néoplasmes, la muqueuse présente comme modifications essentielles une réduction du nombre des glandes, une transformation de leurs épithéliums et des altérations inflammatoires variables du stroma, épaississement conjonctif, infiltration lymphoïde, vascularisation anormale, etc. Les lésions intéressantes sont surtout celles du revêtement glandulaire; ce qui frappe surtout, c’est la simplification des types cellulaires, soit uniformément muqueux, aussi bien dans la profondeur des culs-de-sac qu’au niveau des conduits excréteurs et à la surface, soit cylindrique simple à proloplasma uniformément coloré, soit prismatique bas à gros noyau et à peu de protoplasma ; apparences de cellules de revêtement indifférent et ne possédant plus aucun des caractères morphologiques si spéciaux, forme, granulations, réactions colorantes des cellules pepsinifères, l’élément le plus hautement différencié de ces organes. Mais si ces glandes sont réduites de nombre et simplifiées dans leur morphologie, comme dans leurs fonctions, certaines d’entre elles présentent une évidente tendance à la prolifération de leurs cellules, à la multiplication de leurs culsde-sac, avec dilatations kystiques et végétations épithéliales à leur intérieur; ces lésions marquent le début d’une série d’altérations hyperplasiques que l’on peut déjà qualifier d'évolulion adénomateuse. Ces mêmes glandes proliférées, conservant cependant leur forme, leur membrane propre, mais allongées, avec leurs culs-de-sac multipliés, recourbés à leurs extrémités en sens divers, à la manière des lubuli conlorti du rein, dilatées en kystes par places et souvent oblitérées à leur embouchure, forment de véritables tumeurs, les adénomes., où les modifications cellulaires, la prolifération hypertrophique vont de pair avec la suppression fonctionnelle complète, marquée par celle oblitération des glandes à la surface, ces dilatations kystiques, et bien en rapportavec les apparences de revêtement indilTérent prises par les cellules. Ces modifications paraissent à peine plus accusées quand, l’altération progressant d’un degré, l’épithélium prolifère en dehors des culs-de-sac, envahit les tissus intersti- Traité de médecine. XllI. — 37
P. MENETRIER. — LE CANCER.
liels, les espaces lymphatiques, les vaisseaux sanguins, et devient infectant. La néoplasie maligne est ainsi formée avec une morphologie cellulaire identique à celle de l’inflammalion chronique, la disparition complète des éléments haulement différenciés, la suppression corrélative des propriétés fonctionnelles spécifiques et leur remplacement par une activité végétative excessive, qui se marque, à l’examen, par l’abondance des figures de division cellulaire dans le néoplasme ainsi constitué. En fait, les types cellulaires de y épilhéliome de l’estomac se retrouvent non dans l’épithélium glandulaire normal, mais dans les déviations pathologiques de cet épithélium, telles qu’elles se rencontrent dans les intlammations chroniques, et cette identité morphologique nous permet de supposer des propriétés sinon identiques, du moins ne différant que par leur intensité.
Voilà un exemple presque schématique de la formation du cancer aux dépens des inflammations chroniques, et qui n’est cependant que la simple lecture de coupes histologiques, telles que celles que nous avons précédemment figurées et décrites.
Il présente surtout l’intérêt de nous montrer en évolution continue les diverses phases du processus morbide qui commence au début de l’inflammation, pour aboutir à la formation cancéreuse définitivement réalisée. Aussi devons-nous revenir sur ses diverses phases pour en préciser les détails.
C’est une inflammation chronique, de longue durée et de lente évolution, et non brutalement destructive comme les inflammations aiguës, auxquelles les épithéliums résistent malaisément, car ils dégénèrent alors en masse et succombent. Ici, au contraire, ils ne dégénèrent que partiellement ; évidemment, il y a un déchet cellulaire plus ou moins considérable, comme le prouve la diminution du nombre des glandes, mais surtout les éléments cellulaires se modifient. Et cela nécessite, en effet, des actions irritatives, lentes, répétées, comme il arrive dans les gastrites chroniques en rapport avec les ingesta faiblement toxiques ou irritants, et dont l’action peut être tolérée pendant des années, tout en entraînant des modifications progressives de la fonction glandulaire. A ces perturbations fonctionnelles, que dans les cas les plus accentués nous révèle l’examen clinique, correspondent des modifications morphologiques qui aboutissent à la simplication des types cellulaires des glandes gastriques. Cette simplification peut tenir tantôt à ce que ce sont seulement les types cellulaires les moins différenciés qui sont assez résistants pour survivre aux conditions vicieuses dans lesquelles ils se trouvent placés, et c’est ainsi que se développe la gastrite muqueuse, dans laquelle les tubes glandulaires sont uniformément tapissés de cellules muqueuses, forme peu dilïérenciée et relativement résistante des épithéliums glandulaires, et
PATIIOGI'ME.
lanlùl il s’agit d’une simplification des épithéliums, qui se modifient morphologiquement pour s’adapter au milieu, et sont devenus plus résistants aux irrilations, aux troubles nulrilifs, mais troublés dans leur fonclionnemenl. Et c’est alors ijue l’on trouve, au lieu des types cellulaires spécialisés, hautement dillerenciés des glandes peptiques, des revêtements cylindri(jues, prismati([ues ou cubi(iues, à protoplasma dense, coloré, semblables aux épithéliums de revêtement, et parfois assez modifiés pour être (jualifiés d’atypiques.
Il est évident ([ue ces modifications diverses des épithéliums glandulaires, qui sont banales, comme les formes de gastrites ijue nous considérons, ne nécessitent d’autres explications pathogéniques (}ue les irritations diverses, que nous incriminons dans la pathogénie de ces gastrites, et les troubles circulatoires et diapédétiques qui en sont la conséquence. Et, cependanl, nous y trouvons déjà des modifications morphologiques identiques à celles qui caractérisent chacun des types de cancer gastrique que nous connaissons.
A un degré de plus, et, pour être un peu moins banale, la lésion est encore fort commune, nous rencontrons une tendance hyperplasique manifeste d’un certain nombre de glandes qui dessinent dans la paroi gastrique la figure insolite de glandes mulliramifiées, et dont les culs-de-sac, au lieu de la direction rectiligne normale, perpendiculaire à la surface de la muqueuse, s’épanouissent en tous sens, et, se recourbant et se contournant, simulent ainsi presque l’apparence d’une glande conglobée.
C’est là encore bien manifestement une hyperplasie inflammatoire assez banale, et pour laquelle il ne semble pas qu’il soit nécessaire de chercher une action pathogène spécifique. Cependant, le processus réactionnel a commencé à s’individualiser, ce ne sont pas toutes les glandes qui ont subi ces modifications hyperplasiques, un petit nombre seulement, tandis que les autres sont plutôt atrophiées, et l’on peut seulement supposer que, parmi les incitations prolifératives, peut figurer une tendance compensatrice de la fonction entravée, cause puissante d’hyperplasie dans tous les appareils glandulaires.
Dans des cas déjà plus rares, l’hyperplasie se présente avec une intensité telle qu’il ne s’agit plus, comme précédemment, de lésions visibles seulement à l’examen microscopique, mais bien de tumeurs, à la vérité de petit volume, mais alfectant néanmoins des proportions considérables relativement à l'épaisseur de la muqueuse normale, et qui sont uniquement formées de glandes hypertrophiées. Ce sont les adénomes ou pohjadénomes gaslriques. Leur structure, nous l’avons déjà décrite en ses diverses variétés, et nous en voulons seulement retenir ce qui concerne les cellules épithéliales, l’élément hyperplasié de la tumeur, et qui se montrent avec des caractères identiques à ceux des éléments des glandes modifiées de
P. MENETRIER. — LE CANCER.
l’évolulion adénomaleu-se non encore lumorale, du stade précédent. 11 n’y a là de phénomène nouveau que l’accroissement considérable du volume de ces glandes, leurs revêtements conservant les mêmes caractères. Cette hyperplasie tumorale, qui à ce titre représente une lésion déjà néoplasique, n’est plusquelque chose d’aussi banal que les lésions dilVuses de l’évolution adénomateuse; la lésion, identique en elle-même, s’est accentuée par places, mais, dans le même estomac, on retrouve tous les stadesantécédents, qui peuvent sc juxtaposer, représentent des lésions connexes, demême ordre, et semblent évidemment de même pathogénie. On peut seulement supposer que les troubles irritatifs ou nutritifs ont été un peu plus accusés en un point, amenant ainsi une intensité plus grande des lésions, et, de fait, sou vent une cause locale irritative explique le développement des adénomes. C’est ainsi que nous avons rencontré avec une particulière fréquence les formations adénomateuses au niveau des bords des ulcères simples chroniques de l’estomac et du duodénum. Nous avons, d’autres fois, constaté la présence de nodules inflammatoires sous-muqueux formant la base de la tumeur adénomateuse dans la variété que nous avons décrite sous le nom de polyadénome à centre fibreux. Ces lésions chroniques sous-muqueuses semblent agir par les troubles nutritifs qu’elles entraînent au niveau de la muqueuse, dont tes vaisseaux nourriciers sont obligés de traverser le tissu inflammatoire néoformé, et nous en rapprocherons ce fait, par nous maintes fois constaté, de l’intensité des lésions athéromateuses des artères gastriques dans tous les cas où se rencontrent des formations adénomateuses au niveau de la muqueuse de l’estomac. Ainsi, des causes locales peuvent expliquer l’accentuation des lésions glandulaires en régions circonscrites, formant les tumeurs adénomateuses, dans des estomacs dontla muqueuse présente d’ailleurs d’une manière diffuse et générale les lésions de gastrite chronique régressive avec hyperplasies glandulaires microscopiques, que nous avons d’abord décrites. La tumeur, l’adénome, se présente donc là comme une simple accentuation de la gastrite, gastrite dont nous avons admis les causes irritatives, et il nous paraît relever exactement de ces mêmes causes, et cela est d’autant plus évident que nous trouvons souvent une explication irritative semblable de sa localisation.
Ce n’est donc pas encore à ce stade que nous avons besoin de chercher une cause spéciale, spécifique pour nous expliquer la mise en jeu du processus néoplasique. Et pourtant il est manifestement commencé, l adénome est bien une vraie tumeur.
Les relations de l’adénome avec le cancer, nous les avons prouvées en de multiples exemples, et il nous suffira à présent d’en retenir les points les plus importants. D’abord l’identité des figures histologiques, nous montrant exactement les mêmes formes et les mêmes apparences cellulaires dans l’un et dans l’autre. Cellules modifiées
PATHOGILNII' .
ia-5«i
si on les compare aux types normaux de la région, cellules simplifiées, ayant perdu leurs caractères de dilVérenciation l'onctionnelle, mais, en somme, semblables, même en ce point, aux cellules que nous avons trouvées dans les glandes des gastrites les plus communes, les plus banales. A partir du stade cancéreux, l'hyperplasie ne reste plus bornée à l’organe atteint, l’épithélium prolifère en dehors des conduits glandulaires et reproduit, même au delà des limites de la muqueuse, des figures identiques à celles des glandes adénomateuses.
La relation est prouvée également, dans les cas que nous avons étudiés, par l’identité de siège des lésions cancéreuses et adénomateuses. Le cancer est bien un adénome transformé, il succède à l’adénome et prend sa place. C’est un point qui peut être souvent de démonstration difficile, et qui a soulevé fréquemment la critique; la lésion adénomateuse, quand elle était trouvée en coexistence avec le cancer, était considérée comme de formation secondaire, et due à l’irritation provoquée par lui. Les faits de transformation des adénomes en cancer dans les bords d’ulcères simples chroniques, et mieux encore l’évolution cancéreuse du polyadénome à centre fibreux, nous paraissent trancher définitivement cette question. Ce dernier exemple est particulièrement probant, puisqu’il permet de retrouver au centre du cancer, et non encore transformé, le noyau fibreux qui antérieurement a été cause de la localisation adénomateuse.
Ces relations entre l’adénome et le cancer sont le nœud même de la question pathogénique. Nous avons suivi les étapes lésionnelles depuis les formes initiales de la gastrite jusqu’à l’adénome, sans trouver la nécessité d’invoquer des causes différentes pour expliquer les divers stades des altérations, leur sériation continue, impliquant l’idée d’un même processus d’intensité croissante. En passant de l’adénome au cancer, nous pouvons continuer la série, les lésions sont également semblables, ne diffèrent que par leur degré, leur plus grande intensité ; mais leur succession est manifeste : c’est donc toujours le même processus, mais avec exagération de la réaction du tissu, c’est en cela que se trouvent les différences et sans qu’il soit nécessaire d’invoquer l’intervention d’une cause spécifique différente et nouvelle.
D’ailleurs, et même à ce moment, l’évolution des lésions, comme leur morphologie, peut être à peine modifiée : il y a des cancers dont la lorpidité ressemble à celle des adénomes, et qui sont en effet de structure très voisine de l’adénome ; nous en avons signalé de ce genre, notamment dans le sein, car dans ce cas, pour qu’ils soient reconnaissables cliniquement, il faut que la lésion soit toute superficielle, et dans lesquels l’évolution a pu durer dix ans, quinze ans et plus, et l’on a publié des chiffres encore plus élevés.
La lésion, même déjà cancéreuse, est peut-être encore, à ces stades initiaux, susceptible de rétrocession; l’hypothèse en est faite par plu-
I>. MENETRIEH. — LE CANCER.
sieurs; difficile à démontrer, elle n’a du moins rien d’impossible. On trouve en loul cas, dans la littérature, un certain nombre d’observations à l’appui, d’ailleurs plutôt clinicfues, et auxquelles nous n’oserions pas, pour notre part, attribuer grande valeur (1).
Ainsi, même par son évolution, le cancer ne se sépare pas entièrement des formes morbides que nous considérons comme ses étapes initiales.
Ce que nous venons de dire de la formation cancéreuse dans la muqueuse gastrique, nous pourrions le redire pour le foie, les reins, l’utérus, la peau et ses glandes, la mamelle, pour tous les organes et parenchymes épithéliaux, et nous en avons d’ailleurs fourni des exemples dans notre description des formes et des variétés des cancers, mais nous nous sommes étendu de préférence sur la néoplasie gastrique parce qu’elle fut le sujet de prédilection de nos études, et aussi parce qu’elle se prête peut-être mieux que toute autre à ce genre de démonstration.
Toujours le cancer, étudié dans ses étapes initiales, se montre la conséquenee d’une altération de tissu caractérisée par la modification antérieure des cellules, et par des modifieations dans le sens de la simplification des types cellulaires. Nous venons de voir ce qui se passe dans les appareils glandulaires; nous trouvons dans les épithéliums de surface des voies aériennes une autre modalité de ces modifications. Dans les bronches, la différenciation fonctionnelle de l’épithélium se manifeste en un type cellulaire cylindrique pourvu à sa face libre de cils vibratiles. Sous l’influence des intlammalions chroniques longtemps prolongées, ce type se simplifie en formes cylindriques ou cubiques, à protoplasma dense, coloré, dépourvu de cils, se simplifie encore en cellules polyédriques, stratifiées, allant vers la surface s’aplatir en lames, à la manière des épithéliums de revêtement. Il y a là, à la fois, simplification du type et tendance hyperplasique, l’épaisseur du revêtement anormal étant plus grande que celle des éléments cylindriques vibratiles normaux. Quand on observe la formation du cancer à cellules pavimenteuses dans la muqueuse bronchique, est-il possible de ne pas le considérer comme un dérivé direct de la couche épithéliale polyédrique hyperplasique susmentionnée? Ne se présente-t-il pas comme la continuation des modifications morphologiques qui ont ainsi transformé l’épithélium ? Et, si l’on accepte que les premières trans-
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PATHOGÉiME.
formations soient le résultat de causes irritatives banales, fant-il supposer une cause spécifique pour les dernières?
Ces exemples concernent tous des cancers épithéliaux. Nous supposerons, par suite des analogies du processus, que la formation cancéreuse doit, dans les tissus conjonctivo-vasculaires, s’efl'ectuer par des procédés semblables. Mais il nous est actuellement impossible d’en fournir une pareille démonstration. Nous pouvons cependant encore invoquer les analogies morphologiques des altérations cellulaires dans les processus inflammatoires et néoplasiques, et nous avons déjà insisté sur ce point que, dans ces cas, ce n’était plus seulement aux processus inflammatoires chroniques qu’il fallait faire appel pour trouver des points de comparaison, mais qu’il y avait également étroite ressemblance entre les formations sarcomateuses et les inflammations conjonctives aiguës, ce qui peut se rapprocher de ce fait, noté dans les conditions étiologiques, que les traumatismes, les actions irritatives de courte durée se trouvaient plus souvent invoquées à l’origine des néoplasies conjonctives, tandis que pour les épitlîéliomes ce sont des inflammations chroniques de durée excessivement longue. Mais ce qui rend difficile l’étude histologique du début des néoplasies conjonctives, c’est qu’il est en réalité à peu près impossible de reconnaître une néoplasie maligne conjonctive à ses débuts, le diagnostic différentiel avec une lésion purement inflammatoire étant alors impossible. De cela, nous pouvons néanmoins tirer un argument de probabilité de la parenté des unes et des autres.
C’est encore par des modifications du type cellulaire dans le sens de la simplification que se caractérisent les hétérotopies de cellules et de tissus, et particulièrement les hétérotopies de la période em bryonnaire. Et, à ce point de vue, il nous suffira de citer les cellules des nævi^ qui sont en effet assez modifiées dans leurs apparences pour que les observateurs les plus compétents diffèrent complètement d’opinion au sujet de leur nature, et que les uns affirment leurs caractères d’éléments épithéliaux, les autres en faisant des cellules conjonctives, d’autres endothéliales, d’autres encore admettant une spécialisation plus étroite, des chromatophores. Nous avons dit notre opinion à ce sujet, peu importe d’ailleurs, mais il est intéressant de voir ce type anomal se retrouver dans le cancer qui en dérive, et c’est ainsi que les épitlîéliomes métatypiques cutanés, dont le type est assez spécial pour que certains auteurs, Krompecher notamment, aient voulu en faire une espèce néoplasique spéciale, sont généralement les dérivés néoplasiques d’hétérotopies cellulaires de ce genre. Mais n’y a-t-il pas également, à l’origine de ces modi fications de la morphologie cellulaire, des conditions de vie perturbée. Ces éléments séparés de leurs connexions naturelles sont entravés dans leurs fonctions et placés dans des conditions nutritives anormales, qui expliquent ainsi la simplification du type cellulaire, la
P. MENETRIER. — LE CANCER.
disparition des caractères de différenciation fonctionnelle et l’apparition de propriétés nouvelles dont nous allons avoir à tenir compte.
C’est qu’en effet, si la théorie irritative peut au premier abord sembler insuffisante par la banalité des causes qu’elle invoque, et cela malgré la réalité, la fréquence, la constance môme de ces causes, elle devient parfaitement acceptable si on les considère comme servant à mettre enjeu des forces cellulaires qui représentent seules ce qu’a de spécial, de spécifique même si l'on veut, le processus cancéreux, et c’est pourquoi nous pensons nécessaire de compléter la théorie irritative par notre conception de la sélection cellulaire pathologique (1).
Théorie de la sélection cellulaire patholog-ique. — Si, en
effet, nous voulons résumer ce que nous venons d’exposer, d’après les faits observés, et plus particulièrement d’après l’élude des cancers gastriques, nous voyons que, sous l’influence de processus irritatifs longtemps prolongés, se produisent des modifications des épithéliums, consistant objectivement dans une réduction du type cellulaire et la perte des apparences de différenciation fonctionnelle; en même temps, et tandis qu’un grand nombre des éléments paraissent avoir succombé, ceux qui subsistent semblent en revanche surtout pourvus de propriétés végétatives énergiques. Il se produit, en somme, une diminution ou suppression des fonctions cellulaires normales, et une sorte d’accoutumance à des conditions de vie végétative et de lutte persistante contre des influences nocives répétées.
On peut ainsi trouver une certaine analogie entre les conditions où se trouvent alors les cellules, la manière dont elles s'adaptent à de nouvelles conditions de vie, et ce que nous savons des réactions biologiques des organismes inférieurs, infusoires ou bactéries (2), soumis à des changements de milieu et qui commencent par succomber en grand nombre, tandis que les survivants acquièrent une vitalité nouvelle, repeuplent le liquide ensemencé, ou, s’il s’agit de microbes inoculés dans les tissus, deviennent capables d’entrer en lutte avec les éléments de l’organisme dans lequel ils ont été introduits. Et l’analogie est d’autant plus grande que les mêmes phénomènes exactement s’observent dans les greffes cellulaires, greffes de cellules normales, greffes de cellules néoplasiques. Tout d’abord une quantité considérable des éléments greffés succombent ; un petit nombre survivent, les plus résistants ainsi sélectionnés, qui prolifèrent, et c’est par eux que, dans le cas de greffe néoplasique, de tumeurs de souris par exemple, se forme le nouveau néoplasme, dont la croissance indéfinie pourra, par des greffes nouvelles, s’étendre
(11 Menetrier, art. Tumeurs, in Traité de path. gén. de Bouchard. Paris,
(2) Haffkine, Recherclies sur l’adaptation au milieu chez les infusoires et les bactéries {Ann. de ITnsl. Pasteur, 1890).
PATHOGÉNIE
chez de multiples générations d’animaux successivement infectés.
On peut donc penser que les cellules qui végètent et se reproduisent dans des conditions anormales, au sein de tissus en inflammation chronique, ou encore hétérotopiques, et séparées de leurs connexions naturelles, entravées dans leurs fonctions et perturbées dans leur nutrition, acquièrent lentement, graduellement, des propriétés nouvelles de vitalité, de prolificité, et tendent à s’isoler du reste de l’organisme dont elles soulTrent et ne bénéficient pas, à s’isoler d’autant mieux qu’elles descendent originellement de cellules indépendantes et que toute cellule porte en elle-même héréditairement et à des degrés divers les propriétés et les tendances de l’organisme entier.
En d’autres termes, on peut retrouver dans ce processus comme une sorte de sélection pathologique, qui amène la formation de races cellulaires nouvelles, autonomes et indépendantes, et cela avec toutes les contingences, les éventualités hasardeuses d’une opération complexe et de longue durée, ne réussissant que dans un petit nombre de cas, après beaucoup de temps, moyennant de multiples conditions favorables et, selon celles-ci, plus ou moins efficace, même plus ou moins rapide, tout comme on observe dans la production artificielle de races animales ou végétales par sélection. Nécessitant un temps d’autant plus long qu’il s’agit de cellules plus différenciées, d’où la longueur extrême des processus inflammatoires qui donnent naissance aux épithéliomes, tandis que les sarcomes dérivés de types cellulaires de différenciation beaucoup moindre succèdent souvent à des inflammations courtes ou même à des traumatismes passagers.
Ces modifications cellulaires se produisent avec des degrés divers, des gradations successives, partant des réactions simples de V hyperplasie inflammatoire ou compensatrice, passant par V hypertrophie adénomateuse, pour aboutir à Vépithéliome infectant et atypique, à une infection cellulaire autochtone, produite par ces éléments néoformés; ce processus restant comparable dans tous ses stades aux infections microbiennes exogènes, qui produisent, selon le degré de virulence des microbes (représenté ici par l’activité végétative des cellules), des lésions variant de l’abcès local à l’infection purulente généralisée.
On saisit par là les contingences du processus, et pourquoi, relevant de causes banales et de grande fréquence, il est pourtant relativement rare, incomparablement plus rare que les causes invoquées. C’est qu’en effet les qualités des cellules ne sont pas équivalentes, leur aptitude réactionnelle est plus ou moins prononcée, leur tendance proliférative inégalement marquée ; ainsi, pour reprendre l’exemple des gastrites chroniques, dans combien de celles-ci les éléments glandulaires se rencontrent-ils atrophiques ou dégénératifs? plusrarement on trouve l’évolution adénomateuse, minime, sans hypertrophie.
P. MENKTRIEH. — LE CANCER.
visible seulement au microscope, et plus rarement encore l’hyperplasie adénomateuse tumorale, sans qu’il y ait, en fait, de dilîérences étiologiques notables entre ces divers cas.
La sélection opère en choisissant, en mettant en évidence des qualités ou propriétés naturelles, mais non en les créant. Ces qualités d’aptitude réactionnelle et proliférative sont à un certain degré présentes dans toutes les cellules, mais toutes ne les possèdent pas à un degré suffisant pour réaliser V hyperplasie^ la tumeur, le cancer. Et c’est dans ce sens qu’on peut invoquer une prédisposition organique, héréditaire ou acquise, et probablement aussi d’autres influences que nous ne faisons encore qu’entrevoir.
Dans les actions et réactions qui se passent entre les éléments constituants de l’organisme, il faut en elfet tenir compte non seulement des phénomènes morphologiques, dont nous rend compte l’examen histologique, mais aussi dos influences que peuvent exercer de près ou à distance les substances dissoutes en circulation dans l’organisme. Et il semble bien que ces substances doivent jouer un rôle dans l'histoire des proliférations néoplasiques. Nous avons précédemment parlé des substances toxiques qui, émanées du cancer complètement développé, vont impressionner l’organisme, et sont à compter dans les causes de la cachexie cancéreuse. Mais il se peut aussi que des substances émanées des autres organes soit sains, soit pathologiques, jouent un rôle dans l’excitation proliférative des cellules, et surtout des cellules hyperplasiques des processus inflammatoires chroniques. Et c’est ainsi que dans les expériences d’Ehrlich, de greffes des cancers de souris, il semble à cet auteur que l’arrêt du développement de la greffe a pu tenir au manque de certaines substances nécessaires à son développement ; et qu’inversement Leyden et Peter Bergell (1) supposent l’existence de ferments organiques, d’origine hépatique dans leurs expériences, et qui agiraient en empêchant l’accroissement néoplasique, le manque de ces ferments étant au contraire cause de la prolifération cancéreuse.
Hemmeter (2) ad met également l’intervention d’un ferment excitateur de la prolifération cellulaire, ou le manque d’un ferment inhibiteur ; et il croit avoir produit expérimentalement la prolifération adénomateuse dans l’estomac du chien, en injectant au niveau des bords d'un ulcère artificiel un filtrat stérile de cancer gastrique de chien.
De môme Mayet (3) incrimine dans la pathogénie du cancer l’action de substances solubles et il pense avoir provoqué la formation de néoplasies épithéliales (?) chez le rat par l’injection sous la peau ou dans
(1) V. Leyden et Peter Bergeli., Deutsche med. Woch., 1907.
(2) Hemmeter, Concerning lhe rôle of intracellular catalylic process lu the palho genesis of maligiianl neoplasms (Amer. Journ. of lhe med. Sc., 1903).
(3) Mayet, Sur l'inoculation du cancer [C. H. de l’Acad. des sciences, novembre 1904).
PATHOGÉNIE. 1»— 587
le péritoine de eel animal de produits solubles de tumeurs malignes de l’homme.
Sans qu’on puisse encore préciser leur nature, leur rôle exact, leur valeur pathogène, il est donc très hautement probable que des produits solubles de ce genre élaborés par l’organisme et eu circulation dans ses milieux jouent un rôle important dans l’excitation ou l’inhibition prolifératives des cellules cancéreuses et de telle ou telle de leurs activités morbides. Mais ces substances ne sont acceptables comme causes pathogènes qu’à la condition d’agir sur des cellules spéciales, préparées, sélectionnées, et ne sauraient par conséquent être supposées la cause même du processus cancéreux, mais seulement une condition adjuvante de son évolution. Car, autrement, leur action devrait s’étendre à tous les tissus similaires, et serait incompatible avec ce que nous savons de la circonscription initiale du cancer à ses débuts.
Parmi ces toxines excitatrices ou inhibitrices, il est possible enfin d’en concevoir d’origine exogène, d’origine microbienne par exemple, et le parasitisme pourrait agir comme cause seconde, non seulement localement mais même à distance, par l’intermédiaire de la circulation et sans contact direct avec les cellules cancéreuses. Quelques-uns des faits que nous signalerons à propos des tentatives de thérapeutique bactériologique pourraient venir à l’appui de cette hypothèse.
On peut en outre se demander si l’infection cellulaire néoplasique, l’extension et la migration des cellules cancéreuses, dépendent seulement de leurs propriétés végétatives et prolifératives, et s’il ne faut pas tenir compte également des autres éléments de l’organisme, et particulièrement de ceux qui, à l’état normal, interviennent contre les corps étrangers et les parasites microbiens, tels que les leucocytes et autres phagocytes, et dont le rôle semble au contraire singulièrement elfacé à l’encontre des cellules cancéreuses. Le fait est probable, nous l’avons d’ailleurs indiqué en étudiant la réaction des tissus, et nous devrons encore y revenir à propos des résultats de certaines actions thérapeutiques.
Mais pour expliquer la formation de ces races cellulaires nouvelles et sélectionnées, il ne paraît nullement nécessaire de supposer à l’origine du processus cancéreux un mode de reproduction cellulaire aussi anormal et surtout aussi peu prouvé que la fécondation de deux cellules, l’une par l’autre, au sein des tissus. Les procédés de la multiplication cellulaire parthénogénétique sont parfaitement suffisants à produire des races cellulaires dilTérentes de leurs générateurs, et cela s’observe aussi bien dans le développement normal où, sans nouvelle intervention de la fécondation sexuée, des cellules de différenciation progressive naissent les unes des autres, que dans les divers états pathologiques où des métaplasies cellulaires, telles que nous en avons cité un grand nombre, se forment par descendance
P. MENETRIER. — LE CANCER.
directe des cellules normales modifiées par les irritations Inflammatoires. D’ailleurs, en fait, le mode de reproduction uniquement observé dans les néoplasies, comme dans tous les tissus normaux, est le mode parthénogénétique. Telle nous paraît être la conception actuellement la plus acceptable de la patliogénie des cancers et du mode d’action des causes irritatives.
Nous ne saurions toutefois prétendre que ces déductions, que nous avons tirées surtout de l’étude des épithéliomes et des inflammations chroniques de la peau, des muqueuses, des glandes et des viscères, soient exactement et de la même manière applicables à la genèse de tous les cancers. Seulement, et pour représenter le processus même dans son ensemble, nous avons préféré nous tenir le plus près possible de faits observés, et précisément de ceux que nous avions plus particulièrement étudiés.
Il nous paraît, en tout cas, que ces processus de prolifération néoplasique et de migration cellulaire sont la manifestation de propriétés générales dont sont capables toutes les cellules de l’organisme dans certaines circonstances, un mode de leurs réactions à un certain degré d’excitation ou d’irritation ; mais si, dans le plus grand nombre des cas, nous pouvons comprendre de la manière que nous avons dite la mise en jeu de ces propriétés cellulaires, nous devons admettre également que d’autres influences actuellement non connues peuvent avoir les mêmes effets.
Au surplus, en employant ces termes: irritation chronique, inflammation chronique, nous sommes resté dans le vague à dessein, supposant ainsi des actions multiples et complexes, irritants et excitants internes ou externes, poisons endogènes ou exogènes, entraves fonctionnelles, etc., telles que nous en pouvions admettre dans les conditions précédemment énumérées, non seulement d’inflammation chronique, mais aussi d’hétérotopie cellulaire. Rien n’empêche d’admettre également des actions parasitaires, bactériennes ou autres directes ou par le moyen de produits de sécrétion cellulaires ou parasitaires, d’autant plus vraisemblables que nous reconnaissons à ces agents la propriété d’édifier des néoplasies temporaires de tout point semblables aux tumeurs les plus authentiques (condylomes, végétations vénériennes), et cela ne fait que multiplier les causes que nous supposons très nombreuses.
Ainsi le cancer nous apparaît comme un aboutissant d' influences pathologiques multiples et non spécifiques qui, modifiant les tissus, ont éventuellement produit une sélection cellulaire dans le sens de l'indépendance, el ont ainsi mis en action un processus dont les particularités essentielles et originales sont seulement la manifestation des propriétés mêmes des cellules émancipées.
TRAITEMENT
YI. - TRAITEMENT.
La thérapeutique du cancer devient de jour en jour moins décourageante. ÎNon que nous possédions encore aujourd’hui le moyen assuré de le guérir, mais, d’une part, l’intervention chirurgicale, mieux réglée, guidée par une connaissance plus précise des modes de développement et d'infection des éléments cancéreux, donne de meilleurs résultats, et, d'autre part, nous commençons à connaître, et de manières diverses, la possibilité, dans certains cas, d’une destruction élective des cellules cancéreuses dans les tumeurs mêmes et tout en respectant les éléments sains auxquels elles sont mêlées. Ce sont là, à vrai dire, surtout des promesses pour l’avenir, mais il y a déjà cependant des résultats acquis incontestables.
COyDITIONS GÉNÉRALES DU TRAITEMENT DES CANCERS.
C’est en nous basant sur la connaissance que nous avons du processus cancéreux que nous pouvons établir les principes généraux directeurs du traitement des cancers.
Un premier point sur lequel nous avons constamment insisté nous permet tout d’abord de parler d’un traitement préventif <\\x cancer ou, plus exactement, de l’évolution cancéreuse. Le cancer, en effet, n’est pas une affection primitive; ainsi que nous l’avons vu, et pour toutes ses formes, jamais il ne se développe sur un organe antérieurement sain, aux dépens d’éléments cellulaires normaux, mais toujours il est précédé d’une altération quelconque de la région où se fera son développement initial.
Ces altérations antérieures sont, soit des inflammations, et particulièrement desinflammationschroniques de type hyperplasique, soit des malformations de tissu, dont le caractère le plus important est l’hétérotopie cellulaire.
Évidemment, de ces lésions, le plus grand nombre ne se présentent pas avec des symptômes assez précis, assez particuliers, pour qu’on puisse reconnaître lesquelles sont plus particulièrement aptes à l’évolution cancéreuse; et s’il convient de ne jamais laisser les inllammations chroniques s’éterniser, on ne saurait néanmoins agir dans tous les cas avec l’énergie que commanderait la prévention nécessaire du cancer.
Dans le cas où l’hyperplasie montre cependant des tendances extensives, tumorales, il est sage, si la chose est possible, d’en pratiquer l’extirpation, et dans une certaine mesure on peut dire que toute tumeur bénigne enlevée est un cancer possible guéri.
Mais il est en outre certaines de ces lésions qui sont si fréquem-
1*. MENETHIEH. — LE CANCIÎR.
ment le point de départ de cancers qu’on a pu les qualifier de précancéreuses, et c’est plus particulièrement pour elles qu’il doit être question d’un traitement préventif.
Le type en est la leucoplasie buccale ; nous avons précédemment cité des statistiques qui montrent avec quelle fréquence le cancer de la langue peut en être la conséquence, et nous avons môme montré dans une figure (fig. 21) la succession des lésions par lesquelles le processus hyperplasique de la leucoplasie se continue directement, et par suite de son évolution naturelle en épithéliome infectant, en cancer épithélial typique.
La leucoplasie est presque constamment, sinon toujours, en relation étiologique avec la syphilis ; son développement, son extension, son aggravation sont manifestement sous l’intluence des irritations buccales chroniques dont le tabac constitue la plus importante. Avec ces notions, il est facile d’établir un traitement prophylactique du cancer de la langue, ou tout au moins d’une de ses formes les plus fréquentes, en traitant la syphilis et en supprimant le tabac, le traitement antisyphilitique général étant utilement aidé d’un traitement également spécifique et local. Et puis, quand l’hyperplasie devient papillomateuse, il est alors nécessaire d’agir plus énergiquement, par destruction ou par extirpation.
Des exemples semblables peuvent être cités pour nombre d’autres inflammations chroniques, à la condition, bien entendu, qu’il s’agisse de lésions superficielles et, par là, accessibles à l’observation.
Et il en est de même pour les malformations hétérotopiques.
Il ne s’agit pas là non plus d’enlever toutes les verrues congénitales qui peuvent se rencontrer à la surface du corps, mais la connaissance que nous avons de leur fréquente évolution cancéreuse nous indique la nécessité, toutes les fois qu’une petite tumeur de ce genre a tendance à prendre un accroissement rapide, à devenir douloureuse, de l’extirper en totalité sans s’attarder à de vains palliatifs, qui laisseraient à la migration cellulaire, souvent précoce en ces cas, le temps de se produire, et rendraient alors l’intervention inutile. Comme exemple, nous rappellerons le petit cancer d’origine hétérotopique que nous avons représenté précédemment (fig. 1 et 2).
Le Irailemenl curatif /ûfÉ''o/consisterait,soit à arrêter la prolifération néoplasique, transformant ainsi la tumeur maligne en tumeur bénigne immobile, soit à provoquer la nécrose et la résorption des éléments cancéreux.
L’expérimentation nous en fournit quelques exemples, montrant la possibilité de semblables actions, mais qui jusqu’à présent n’ont pu être obtenues dans le traitement des cancers spontanés aussi bien de l’homme que des animaux.
11 existe en effet dans l’histoire du cancer des souris des faits mon-
l'RAlTEMENT.
Iranl les propriétés iiniminisanles et curalrices do sérums ou d'autres produits injectés aux animaux malades.
.lensen (1) a obtenu un sérum spécitique contre les tumeurs de sourisen traitant des lapins par l’inoculation de cellules de ces tumeurs. Chez les souris traitées par le sérum des lapins ainsi préparés, les tumeurs s’alVaissent, et celles qui sont encore petites peuvent être résorbées. Mais les résultats ont été inconstants.
Gaylord, Clowes et Baeslack (2) ont reconnu dans le sérum de souris chez lesquelles une tumeur s’était résorbée spontanément la présence de substances nuisibles au développement du cancer. Le sang de ces souris, injecté en sérum aux souris porteuses de tumeurs, produisait en peu de temps la diminution du volume de ces tumeurs, et celles-ci, examinées au microscope, présentaient l’atrophie de leurs épithéliums avec intense développement du tissu conjonctif et inPdtralion de cellules rondes.
Ehrlich (3) a obtenu l’immunisation des souris par le moyen des tumeurs elles-mêmes, en greffant d’abord celles qui, de par leur structure, lui étaient connues comme peu vivaces, peu aptes à la reprise ultérieure, puis d’autres plus vivaces et plus virulentes ; et il a réussi ainsi à obtenir l'immunisation contre les tumeurs les plus virulentes dans la proportion de 50 à 80 p. 100 des cas.
Mais, si intéressants quesoient ces résultats, ilsne s’appliquentqu’au traitement des cancers grefl'és ou à la prévention contre les greffes cancéreuses, et non au traitement du cancer spontanément développé. Et de fait, des agents plus simples et dénués de toute spécificité sont parfaitement suffisants à produire cette immunisation des souris contre la greffe des tumeurs. Ainsi Bashford (4) aobtenu cette immunisation simplement par l’injection de sang de souris saine, et Schône (5), qui a fait un grand nombre d’expériences sur ce sujet, a trouvé particulièrement efficace pour immuniser les souris la greffe d’embryons normaux de souris. Ainsi il paraît s’agir dans ces cas d’une immunisation contre les tissus greffés de l’espèce souris et nullement contre les cancers.
Bétaitpourtant rationnel de penserqu’en immunisant des animaux avec les cellules cancéreuses leur sérum présenterait de ce fait des propriétés carcinolytiques, spécifiques contre des cancers de môme type cellulaire. Mais si, de cette conception, sont résultées d’intéressantes expériences de laboratoire, aucune action thérapeutique pratique n’en aétéjusqu’àprésentobtenue. Nombred’expérimentateurs, Poucet
(1) Jensen, Recherches expérimentales sur le cancer des souris (//osp/<a/s<itîefi(/e, 1903).
(2) Gaylord, Clowes et Baeseack, An. Anlicarcinoma sérum (Med. neivs, 1905).
(3) Eiirl;ch, Arbeiten aus dem konigl. Institut f. Exp, Thérapie z. Frankfurt, 1906.
(4) Bashfoiui, Annual report, etc., 1906.
(5) Georg ScHONE, Untersuchungen über Karzinom Immunitat bei Mausen (Münch. med. Woch., 1906).
P. MENETRIER. — LE CANCER.
et Dor, Borrel (1), Vidal (d’Arras) ('2) notamment, ont pratiqué des expériences ou des tentatives thérapeutiques de ce genre. Lucalello et Malon (3) ont obtenu un sérum leucolytique avec les globules blancs d’une leucémie myéloïde séparés du sang et injectés à une brebis et un lapin : le sérum avait un pouvoir destructeur manifeste sur les leucocytes du sang, constaté à l’examen histologique. L’aclion étudiée m vivo ne fut bien marquée que dans un cas où l’on nota une baisse notable du chilfre leucocytaire.
Vidal (d’Arras) (4) attribue l’insuccès de ces tentatives à la production d’une substance empêchante produite dans les tumeurs des cancéreux sous l’influence des injections anticellulaires et qui en annule les effets.
Par les mêmes méthodes ou des procédés analogues, Engel (5), Micheli et Donati (6), Kullmann, Romkes et Wenkebach (7), etc., ont obtenu des sérums doués de propriétés spécifiques, sérums précipitants, sérums hémolysants, mais inefficaces au point de vue thérapeutique.
Ainsi, jusqu’à présent, l’expérimentation nous fait seulement entrevoir la possibilité d’actions immunisantes et curatrices, sans nous permettre d’en obtenir la réalisation.
Une action directe sur les éléments cancéreux constitue actuellement le seul traitement pratique et efficace du cancer. Il faut détruire ces éléments, et les détruire tous; à ce prix est la guérison, la guérison complète et définitive, et la chose est facile à une certaine période et quand le cancer est accessible; car le cancer est tout d’abord une affection locale, il est à ses débuts circonscrit à un territoire limité de l’organisme ; le traitement curatif consistera donc à enlever ou détruire ce territoire en totalité. De tous, le moyen le plus sûr est l’extirpation chirurgicale. Mais tous les agents de destruction, agents physiques, caustiques chimiques, injections modificatrices, sont éventuellement utilisables.
(1) Borrel, Épithélioses infectieuses et épithéliome (Ann, de l’Inst. Pasteur, 1903).
(2) Vidal (d’Arras), Sérothérapie du cancer (XVIIP Congrès de l'Assoc. franç. de chir., 1905).
(3) Lucatello et Malon, Di un siero leucolitico antileucemico [Gazeila degli Ospedali dette cliniche, 1903).
(4) E. Vidal (d’Arras), Sur la production et la nature d'une substance empêchante dans les tumeurs des cancéreux traités par les sérums cytolytiques spécifiques (Soc. de biol., 1906). — Sur les moyens de combattre l'action de la substance empêchante produite dans les tumeurs des cancéreu.x traités par les sérums cytolytiques spécifiques (Soc. de hiot., 1907).
(5) Engel, Essai de préparation d’un anticorps au moyen du sérum des carcinomateux (Deutsche med. Woch., 1903).
(6) F. Micheli et M. Donati, Suite proprieta emolitiche deg:li estralti di organise di tumori maligni {informa medica, 1903).
(7) Kullmann, Ueber Iliimolyse durch Carcinomextractc (Ber/, klin. ^Voch., 1904). — UoMKEs et 'Wenkeracii, Tentative de préparation d’un sérum carcinolytique (Journ. de path. gén., 1904).
TRAITEMENT
Nous viM'rons intime que, de ces procédés, l'uu deux, l’emploi des rayons de Honlgen, nous apparaît déjà, malgré cpie son action soit encore singulièrement limitée, comme particulièrement intéressant en ce (ju'il peut détruire les éléments cancéreux, tout en respectant les éléments sains avoisinants.
Voilà donc les procédés du Irailernenl curolif des cancers, et leur efficacité dépend surtout de la circonscription des lésions permettant leur destruction totale.
Mais quand, par leur extension progressive, et surtout leur migration à distance, les cellules cancéreuses se sont mises hors de portée, ou bien quand d'emblée le cancer s'est développé dans un organe inaccessible, il ne saurait plus, dans l’état actuel de nos connaissances, être question de traitement curatif, et seul un traitement palliatif peut être employé ; il consistera, selon les cas, soit dans l'application des mêmes méthodes, permettant tout au moins la destruction partielle des tumeurs accessibles, soit dans l’emploi de topiques et de médicaments divers, venant répondre à la diversité même des indications symptomatiques.
Nous allons passer en revue ces diverses modalités de la thérapeutique anticancéreuse.
D’abord les méthodes curatives : extirpation chirurgicale, destruction par les cautères ou les caustiques, par les agents phgsiques. Nous insisterons plus particulièrement sur la radiothérapie, méthode encore nouvelle, et dont l’action spéciale, que nous avons pu, dans quelques cas, étudier histologiquement quant à ses résultats, nous paraît d’un grand intérêt aussi bien théorique que pratique.
Nous verrons ensuite des méthodes diverses considérées comme plus ou moins spécifiques par leurs inventeurs, et qui, pour la plupart inspirées d’une pathogénie infectieuse, mettent en action les divers procédés de la thérapeutique antimicrobienne, sérothérapie, baclériolhérapie, toxinolhérapie. Il s’agit là d’essais expérimentaux utiles à connaître, mais dont l’efficacité n’est pas actuellement suffisamment démontrée pour qu’on puisse faire fond sur leur emploi.
Le traitement palliatif et sgmplomalique que nous exposerons en dernier renferme bien des médicaments et des procédés d’une efficacité inégale; les uns sont les agents indispensables, qui permettent de combattre tels ou tels symptômes pénibles ou dangereux, telles ou telles complications qui menacent immédiatement l’existence ou rendent la vie intolérable ; les autres, d’utilité moins précise, sont néanmoins importants à connaître, et leur nombre est un avantage de plus, car ils permettent au médecin de varier sa thérapeutique, chose indispensable dans des affections progressives et de longue durée comme le sont la plupart des cancers, et d’obvier
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ainsi au découragement qu’un traitement uniforme indéfiniment prolongé ne manquerait pas d’inspirer au malade.
