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P. MENE'l'RIER.

sique, l’épilhéliomepavimenleiix broncho-pulmonaire à globes épidermiques. C’esl une forme morbide qui se développe égalemcnl aux dépens du revôlemenl bronchique el du revêlemenl alvéolaire, l’un et l’autre pouvant, dans les inflammations chroniques, présenter cetle modification de structure qui leur donne l’apparence d’un revêtement pavimenteux à une ou plusieurs couches.

Dans l’épithéliomc, la ressemblance avec les produits d’origine épidermique est encore complétée par la présence d’agglomérats de cellules dégénérées, lassées en bulbe d’oignon, et ressemblant aux globes cornés de l’épithéliome pavimenteux lobulé, même par leurs réactions colorantes, el notamment leur coloration jaune parle picrocarmin, tout comme les cellules dégénérées de l’épiderme. Ce ne sont pourtant que des ressemblances, el non des caractères d’identité. Car les cellules polyédriques qui constituent le revêtement pavimenteux, si elles représentent grossièrement la forme des cellules de l’épiderme, ne possèdent nullement les détails de structure caractéristiques de ces éléments, et notamment les épines, les prolongements exoplastiques, qui les relient les unes aux autres, et qui sont parfaitement conservés, exagérés même dans les épilhéliomes typiques. Et, dans les points où ces cellules vont subir celle apparence de dégénérescence cornée, on ne les voit aucunement s’infiltrer de gouttelettes d’éléidine comme dans l’évolution cornée normale, ou même dans les formations anomales du cancer malpighien. Il n’y a donc ni identité dans le processus, ni identité dans la structure, et les revêtements pavimenteux ainsi formés aux dépens des revêtements cylindriques représentent non un type cellulaire de différenciation égal au premier, mais bien une adaptation occasionnelle et pathologique de celui-ci à des conditions anomales d’existence.

Cet exemple nous suffira pour conclure, et c’est dans ce sens seulement que nous conserverons le mot de métaplasie appliqué aux cellules épithéliales. C’est du reste à cetle opinion, avec des explications diverses pour chacun des exemples choisis, que se rattachent la plupart des auteurs récents, Borst, Ribbert, etc., qui invoquent aussi, pour expliquer certains de ces faits, soit la persistance des germes embryonnaires, soit la substitution de cellules plus vivaces aux cellules voisines altérées ou dégénérées [Hartmann el Toupet (I)]. Eichholz (2), quia essayé de résoudre expérimentalement la question, en transplantant chez des animaux des épithéliums divers dans des situations variées, n’a jamais observé de transformation véritable des cellules ainsi gretfées en situations anormales.

(1) IIahtmann et TouriiT, Anatomie patliologiciuedu rétrécissement du rectum (Soc. annl., 1894). — Transformation de répitliélium en revêtement pavimenteux stratifié avec corps iiapillaires irréguliers, pachydermie rectale ; que ces auteurs attril)ncnt à la sulistitution de répithélium anal.

(21 Eicnnoi.z (R.). Experimentelle Unlersucliungen über Epithelmetai>lasie Lan- (jenheck's Arcltiv, 1902|.

LA CKLLUIÆ CANCEREUSE.

Pour les tissus de substance conjonctive, il est plus difficile de tracer les limites de la métaplasie, car il y a là des éléments de môme souehe,el de môme race’ cellulaire, et qui sont capables de se présenter à nous sous des apparences assez variées pour peimettre de penser à des espèces distinctes. Tracer la limite des parentés et des mutations des cellules appartenant aux divers tissus delà série conjonctive ne paraît donc pas possible d’une manière exacte pour le moment. D’ailleurs, les apparences anormales des néoplasies conjonctives tiennent autant et plus aux modifications des sul)stances intercellulaires, résultat du trouble fonctionnel des cellules, qu’aux changements morphologiques des cellules elles-mêmes, et nous sommes encore trop peu fixés sur la manière dont les cellules élaborent ces substances intercellulaires pour être assurés qu'une même espèce de cellules n’est pas capable, selon les conditions dans lesquelles elle se trouve placée, et sans que sa nature en soit changée pour cela, d’en élaborer des variétés dillérentes.

Quoiqu'il en soit, ces modifications morphologiques des cellules cancéreuses, qui traduisent le trouble profond de la biologie générale de ces éléments, prennent une signification particulièrement instructive quand on les compare aux déviations et altérations morphologiques des cellules qui se rencontrent sous l’inlluencedes processus inflammatoires communs. Car nous pouvons ainsi retrouver dans les états les plus divers, et même sous l’influence de causes irritatives parfaitement connues, desmodifications cellulaires identiques à celles des cancers, d’où nous pourrons conclure également à une analogie dans le processus formateur. Et de fait, c’est précisément dans les irritations de longue durée produisant les états inflammatoires chroniques que nous pouvons observer toute la série de ces modifications morphologiques des éléments anatomiques, et c’est aussi dans ces inflammations chroniques que l’étiologie nous montrera le plus souvent le terrain sur lequel se développe le cancer.

Il est surtout intéressant à ce point de vue, pour en suivre et en comprendre la gradation, de sérier les altérations cellulaires, en partant de la cellule normale comme type, et de classer les variétés de cancers suivant l’intensité delà déviation morpliülogi([ue des cellules, pour trouver ensuite une comparaison de chacune avec les variétés correspondantes des élats inflammatoires.

Nous pourrons ainsi décrire pour cha(|ue variété de cancer une forme typique où l’apparence est encore très voisine de l’état normal, ou tout au moins de l’hyperplasie inflammatoire simple, ce «lui se voit surtout dans les cancers développés aux dépens d’éléments relativement peu difl'érenciés, dans les épithéliomes cutanés par exeuqde, où la morphologie des cellules de l’épithéliome lobulé dillère à peine île l’état normal et peut être entièrement confondue avec celle de l’hyperplasie papillomateuse ;

P. MliNETRIER. — LE CANCER.

Des formes métalijpiqiies avec déviation du type cellulaire, pourtant encore reconnaissable, mais avec simplification morphologique; la cellule, qui prend l’aspect indifférent, perd ses caractères de différenciation (cils vibraliles, granulations, etc.), et peut même, comme dans les métaplasies précédemment mentionnées, simuler en quelque sorte un autre type cellulaire, et là encore la comparaison avec les altérations purement inllammatoires est d’autant plus facile que ces métaplasies épithéliales précèdent le cancer, se rencontrent en dehors du cancer, et sont en relation pathogénique manifeste avec des processus aussi grossièrement inflammatoires que la lithiase biliaire ou les infections chroniques de l’appareil respiratoire ;

Enfin des formes atypiques où les cellules complètement modifiées dans leurs apparences ne conservent plus aucun des caractères fonctionnels ou morphologiques des éléments dont elles dérivent, et donll’identification devient parfois, surtout pour les cancers dérivés des cellules de la série conjonctive, d’une difficulté extrême, sinon impossible.

Un parallèle régulier peut ainsi être établi pour chaque organe entre les divers types connus de cancer et les altérations inflammatoires chroniques des éléments cellulaires qui les constituent. Sans vouloir passer en revue, à ce point de vue, tous les organes, nous prendrons les altérations glandulaires des gastrites chroniques comme exemple, en ce qui concerne les tissus épithéliaux.

Ainsi, dans l’élude des altérations glandulaires des gastrites chroniques, nous pouvons suivre les modifications du revêtement des glandes, dont la première consiste dans la disparition des éléments hautement différenciés au point de vue fonctionnel : les cellules à granulations, cellules à sécrétion spécifique ; et dans les cancers aucun type ne renferme de semblables éléments.

Les culs-de-sac des glandes chroniquement enflammées sont tapissés tantôt de cellules cylindriques muqueuses, caliciformes, semblables jusqu’au fond du tube à celles de la surface ; c'est un revêtement de même nature qui tapisse les cavités glandulaires de la forme la plus commune des hyperplasies adénomateuses, des polyadénomes gastriques. Et il existe une forme d’épithéliome gastrique, de cancer typique de l’estomac, à cellules cylindriques, claires, muqueuses, caliciformes. D’autres glandes des muqueuses gastriques chroniquement enflammées sont tapissées de cellules cylindriques ou cubiques, à proloplasma dense, fortement et uniformément coloré par les réactifs, ayant l’apparence de cellules de revêtement indilVérent ; il est habituel de rencontrer de semblables revêtements cellulaires dans les hyperplasies adénomateuses que nous avons décrites sous le nom de polyadénomes en nappe, et c’est un type fré(|uent de cancer gastri(pie (|ue l’épithéliome cylindrique à cellules uniformément colorées.

LA CELLUIÆ CANCÉ lîEUSE.

Enfin, clans les glandes profondément altérées, on peut voir le contenu cellulaire irrégulièrement disposé, avec des éléments complètement perturbés dans leur morphologie et par là ressemblant aux cellules polymorphes des formes atypicjues du cancer gastricjue.

De semblables comparaisons peuvent se faire dans tous les organes ou parenchymes épithéliaux atteints de processus infiammatoires chronicjues, qui sont le terrain habituel des hyperi)lasies et des néoplasies. Dans les processus aigus, au contraire, les similitudes nous semblent beaucoup moindres, parce que les cellules épithéliales sont d’autant moins résistantes à ces agressions violentes qu’elles sont plus dillèrenciées; elles dégénèrent plutôt qu’elles ne réagissent activement, leur réaction proliférative ne se montrant qu’après l’attaque morbide, au moment de la réparation, et enfin parce que les édifications qu'elles forment au moment du processus aigu sont pour ces mêmes raisons de durée éphémère. Ainsi Borrel (1), cjui a, par une étude histologique des lésions claveleuses, voulu établir un parallèle entre ce qu’il appelle les épilhélioses infectieuses et les épithéliomes, décrit et figure dans le poumon des lésions de pneumonie épithéliale, avec vacuolisation et inclusions cellulaires, et qui ne nous paraissent nullement comparables aux édifications permanentes des hyperplasies et du cancer.

Les mêmes parallèles peuvent également s’établir entre les altérations des cellules conjonctives dans les processus inflammatoires et les tumeurs malignes d’origine conjonctive. Seulement, dans la série conjonctive, dont les cellules sont moins dilTérenciées et plus résistantes, plus spécialement adaptées à la lutte contre les influences extérieures nocives, il n’est nullement besoin de recourir à l’élude des inflammations chroniques pour trouver des points de comparaison.

C’est ainsi que le tissu de granulation des bourgeons charnus, le tissu de réaction des inflammations conjonctives aiguës, présente la plus grande ressemblance avec le tissu des sai'comes dits à petites cellules rondes et qui sont des lymphocylomes. En fait, les mêmes éléments se trouvent en cause, lymphocytes et cellules migratrices, petits mononucléaires et cellules conjonctives jeunes, tous éléments apparentés et qui, dans un cas comme dans l’autre, jouent le rôle principal.

De même le tissu des parois d’abcès à évolution subaiguë montre des formes cellulaires tout à fait semblables aux cellules fusiformes du sarcome fascicule, et la ressemblance est telle que chez certaines espèces animales, comme le rat, qui présentent avec exubérance ce mode de réaction aux agressions microbiennes, de semblables tumeurs inflammatoires ont été prises et décrites comme sarcomes,

(1) BoiiriEi,, Epitliélioses infectieuses et cpitliéliomas {Annules de l’Institut Pasteur, 1903).

P. MENETRIER. — LE CANCER.

(lélerminés expérimentalement par un certain nombre d’observateurs.

Nous pourrions ainsi poursuivre ces comparaisons dans toutes les variétés de tissus, pour arriver toujours à la même conclusion : les modificalions morphologiques des élérnenls cellulaires des cancers sont idenliques à celles qui s'observent dans les inflammcdions^ dans les inflammalions chroniques pour les tissus épithéliaux, dans les inflammations aiguës, subaiguës et chroniques pour les tissus de la série conjonctive. Elles correspondent, dans les uns comme dans les autres, à des entraves fonctionnelles qui suscitent des réactions de ces éléments dans le sens purement végétatif, avec diminution ou disparition plus ou moins complètes de la spécialisation et de la différenciation. Aussi, si nous ne devons pas conclure de l’identité morphologique à l’identité de nature, nous pouvons tout au moins admettre une parenté intime des processus.

3“ Fonctions et sécrétions. — Dég-énércscences. — Fonctions et sécrétions des cellules cancéreuses. — La perte des fonctions spécifiques est le phénomène le plus caractéristique delà biologie des cellules cancéreuses. Les figures histologiques de ces éléments nous le montrent par la disparition des caractères de diflérenciation fonctionnelle ; mais on peut mieux encore s’en rendre compte dans les cas où la transformation cancéreuse d’un organe à sécrétion interne importante amène la production du syndrome caractéristique de cette suppression fonctionnelle.

C’est ainsi que le cancer du pancréas peut produire le diabète, la forme spéciale du diabète pancréatique, et nous en avons notamment publié un exemple dans la thèse de Thiroloix (1). Dans le cancer surrénal, l’exceptionnelle rareté des lésions doubles entièrement destructives explique que le syndrome addisonien, rarement observé, ait même été contesté. Nous en avons récemment rencontré un cas parfaitement typique comme mélanodermie et comme asthénie, et où les deux capsules surrénales, d’ailleurs reconnaissables dans leur forme, étaient ènlièrement transformées en tissu cancéreux, mais il s’agissait de cancer secondaire, donc sans intérêt pour la question qui nous occupe.

Le cancer thyroïdien peut également amener les accidents de la cachexie strumiprive. Pour ce cas, cependant, certains auteurs ont émis une opinion dilférente. Carrel ("i) admet une action suppléantedes métastasescancéreuseset V. Eiselsberg(3) asoutenu égalemcHtqueles cellules cancéreuses issues d’un cancer thyroïdien pouvaient dans leurs métastases fournir à l’organisme une sécrétion interne capable

(1) Tinnoi.oi.x, Diabète pancréatique. Clinicjuc. .\natoniie patliologricpie et expérimentation. Tlièsc de Paris, 1802.

(2) Caiiiihi., Du cancer tliyroïclieu (Gitz. des hôp., I9ÜÛ).

(3) Eisei.sheuo, Uelicr iiliysiolog-. Eunktion einer in Sternum zur Entwiekelun}!: p-ekommenen Ki'cbsifreu Scliildrusenmelastase (.trr/i. f. hlin. CItir., 48).

LA CELIAILL CANCÉREUSE.

tic remplacer celle de la glande enlevée par opération chirurgicale. Dans le fait qu’il rapporte, après l’extirpation d’un cancer du corps thyroïde survinrent des symptômes de cachexie, qui parurent ensuite s’arrêter, tandis que se développait une tumeur secondaire dans le sternum. Celle-ci enlevée par une seconde opération, avec résection du manubrium, il se développa, neuf jours après, une tétanie grave progressivement remplacée par des symptômes de cachexie. Mais ce qui, à notre sens, prouve bien que l’arrêt des premiers accidents n’était pas dô au développement de la métastase sternale, c’est que la cachexie ultime ne fut pas empêchée par la production d’une nouvelle métastase dans l’omoplate. Et il est plus probable que la suspension de ces accidents toxiques était due plutôt au développement de vestiges de tissu thyroïdien ou de glandules thyroïdes accessoires respectés par la première opération et enlevés dans la seconde.

Toutefois, et si la fonction utile à l’organisme est complètement perdue dans les cellules cancéreuses, il en persiste du moins quelques vestiges, surtout reconnaissables dans les formes typiques; c’est ainsi que dans les cancers hépatiques, et particulièrement dans la forme typique de l'épithéliome trabéculaire, Hanot et Gilbert ont montré la persistance de la fonction biliaire marquée par la présence de concrétions biliaires inter ou intra cellulaires. La sécrétion colloïde des vésicules thyroïdiennes se voit également dans des cancers thyroïdiens et dans leurs métastases, et d’une manière générale les cellules cancéreuses les moins écartées de leur type normal tendent toujours à reproduire l’évolution de ce type ; les cellules de l’épiderme subissent la transformation cornée et, selon leur situation, desquament à l’extérieur ou s’accumulent en lamelles concentriques dans l’épaisseur des tissus ; les cellules muqueuses subissent la fonte muqueuse ; les cellules sébacées, la transformation sébacée, etc.

A un degré d’altération plus prononcé, les cellules métatypiques ou même atypiques présentent encore, sous la forme d’inclusions protoplasmiques, des reliquats fonctionnels anormalement élaborés, qu’elles sont incapables de sécréter, mais qui rappellent encore par leur nature la fonction normale des cellules dont elles dérivent. C’est ainsi que les cellules des cancers mammaires sont fréquemment remplies de gouttelettes graisseuses, tout comme les cellules lactogènes de la glande saine fonctionnant. Et de môme, sans que les produits en soient aussi facilement reconnais.sables, c’est dans les cancers des glandes à sécrétions actives (estomac, pancréas, foie, etc.) et normalement abondantes que se voient particulièrement nombreuses les inclusions cellulaires qui remplissent le protoplasma et se montrent sous forme de boules hyalines, colloïdes, de granulations diversement colorables, fuchsinophiles ou autres, souvent prises pour des parasites, et qui ne sont autres que les produits anor-

P. MENETRIER. — LE CANCER.

maux des fonctions particulières des cellules cancéreuses. Les cellules continuent à élaborer leurs produits, mais, en raison de la situation anormale où la prolifération exagérée les a placées, elles ne peuvent plus s’en débarrasser en les déversant dans un conduit excréteur. Sans nul doute, cette élaboration cellulaire persistante doit être invoquée pour expliquer les propriétés nocives des cellules cancéreuses, et ces glandes sans conduits excréteurs doivent se comporter comme les glandes vasculaires sanguines et déverser dans la circulation les produits anormaux de leur fonctionnement pathologique.

Mais si les cellules cancéreuses ont ainsi plus ou moins complètement perdu leurs fonctions physiologiques, spécifiques, leurs fonctions utiles à l’organisme et adaptées à ses besoins, elles ont en revanche développé des activités nouvelles, celles-ci utiles pour elles seules et nuisibles à l’organisme. Ce sont ; une activité nutritive insolite, une excessive capacité proliférative, la faculté d'émigrer hors de leur siège normal, et enfin des propriétés destructives ci l'encontre des autres éléments de l'organisme.

Hyperactivité nutritive des cellulescancéreuses. — Fonction glycogénique. —Surcharge graisseuse. — Hyperchromatose .— L’activité nutritive insolite des cellules cancéreuses se traduit par l’accumulation des réserves alimentaires et tout particulièrement du glgcogène. C’est là un fait qui a été bien mis en évidence par les travaux de Brault.

Les premières constatations de la présence du glycogène dans les tumeurs ont été faites par Chambard (1) dans un sarcome du tibia, par Cornil et Ranvier dans les enchondromes à marche rapide. Schiele (2), Langlians (3), Marchand, Neumann, Lubarsch (4), Behr, Best, Borst (5), etc., ont également constaté sa présence. Mais, tandis que les auteurs allemands ne voient dans l’infiltration glycogénique des cellules cancéreuses qu’un phénomène contingent et purement dégénératif, Brault (6) s’est etïbrcé de montrer, par l’étude de la glycogénie dans un grand nombre de tumeurs à divers stades de développement et de diverses variétés, qu’il y avait un rapport direct

(1) CHAMDARn, Bull, de la, Soc. anal., 1876.

(2) SciiiEi.E, Disserl. Berne, 1880.

(3) Langhans, Virchow’s .Archiv, 1890.

(4) Luiiarscii, Ergebnisse, etc.

i5) Borst, Lelire cler Geschwiilsten.

(6) Brault, Sur la présence et le mode de répartition du glycogène dans les tumeurs {Comptes rendus, 1894 , Soc. anal., 1894). — La glycogenèse dans les tumeurs (Arch. des sc. méd., 1896). — La glycogenèse dans les tissus pathologiques. Essai sur le déterminisme de la glycogénie cellulaire [Congrès de Moscou, 1897). — La glycogenèse dans l’évolution des tissus normaux et pathologiques (Presse médicale, 1898). — La production du glycogène dans les tissus qui avoisinent les tumeurs {Arch. gén. de méd., 1899). — Le pronostic des tumeurs basé sur la recherche du glycogène. Paris, 1899. — Art. Tumeurs du Manuel d’hislologie palhologique de Cornu, et Ranvier, 3' édit., 1901.

LA CLLLULli CANCÉREUSE.

entre la production du glycogène et l'activité néoplasique, et que l’abondance du glycogène était intimement liée à la puissance d’e.xpansion des tumeurs et à la rapidité de leur développement.

Le glycogène se présente dans les tumeurs sous forme de gouttelettes claires, translucides, sanscoloration etqui prennent, sousTaction de l'iode, une coloration brun-acajou intense. D’après Brault, le glycogène est exclusivement intracellulaire, et le protoplasma seul en contient. Son abondance est variable; elle peut être telle qu’après coloration il masque complètement le noyau et les détails de structure de la cellule. Fait capital, il est exclusivement réparti dans les cellules du parenchyme, dans les cellules cancéreuses seules et manque absolument dans les éléments conjonctifs du stroma.

Sa présence dans les tumeurs est un fait général, mais il y a des variétés dans son mode de répartition.

Les épitliéliomas d’origine cutanée, les cancroïdes, ainsi que ceux développés au niveau des glandes de la peau, sébacées ou sudoripares, des dermo-muqueuses (langue, bouche, œsophage, anus, col utérin, larynx, pénis, urètre, etc.), renferment une très notable proportion de glycogène. 11 se trouve d’une façon constante dans les parties récentes en voie d’accroissement et indique très exactement les régions de la tumeur en activité. Au niveau des globes épidermiques, il est surtout abondant dans les cellules de la périphérie et manque dans la partie centrale en transformation cornée. Dans la portion de tissu avoisinant la tumeur et où les glandes sébacées et les follicules pileux présentent une suractivité nutritive intense, le glycogène se rencontre également.

Dans les ganglions secondairement envahis, la réaction s’obtient exclusivement sur les cellules épithéliales en métastase, sans que le tissu lymphoïde lui-même présente la moindre modification.

Dans les revêtements et les glandes tapissés de cellules cylindriques qui ne renferment pas de glycogène, ni à l’état normal, ni dans les inflammations, les épithéliomes, au contraire, en sont abondamment pourvus. C’est le cas notamment de la plupart des cancers du tube digestif (estomac, intestin, cæcum, S iliaque, rectum), de ceux qui prennent naissance au niveau des canaux excréteurs des glandes (canal cholédoque, canal pancréatique, canaux et vésicule biliaires), des épitliéliomas du corps de l’utérus, etc.

Il y a pourtant des formes qui en contiennent peu, notamment le cancer colloïde.

Les épithéliomes glandulaires, ceux du rein, du testicule, de l’ovaire, présentent également une infiltration glycogénique en rapport avec leur activité de développement. On peut même, dans le cancer du foie, voir les noyaux cancéreux abondamment remplis de glycogène, alors que les cellules hépatiques qui normalement en

I'. MENETRIER. I.E CANCER.

renfermenl en sont, pour une cause pathologique associée, complètement dépourvues.

Les tumeurs d’origine conjonctive, les sarcomes se comportent à ce point de vue exactement comme les épithéliomes, et même, d’après Brault, les cellules fusiformes, étoilées, obrondes ou polyédriques que l'on rencontre dans les sarcomes des glandes (testicule, mamelle, parotide) sont plus riches en glycogène que les éléments d’un grand nombre d’épithéliomes. Toutefois, certains sarcomes contiennent une proportion relativement faible de glycogène, tels le sarcome mélanique et le sarcome angioplastique.

Les lymphadénomes renferment également du glycogène, et par là leurs cellules se distinguent facilement des cellules lymphatiques des exsudais inflammatoires, où la fonction glycogénique ne se rencontre que dans des circonstances assez rares (première période des inflammations aiguës).

Pour les tumeurs bénignes, la règle est l’absence de glycogène ; cependant il peut arriver, dans les fibro-myomes utérins notamment, que la tumeur, sans être maligne, mais prenant tout d’un coup un accroissement rapide, contienne dans les régions récemment formées du glycogène en certaine proportion.

De ces faits, et de la comparaison avec la glycogenèse normalement observée chez l’embryon aux diverses périodes de son développement, Brault croit pouvoir conclure que la glycogenèse est une fonction essentielle des tissus et des éléments cellulaires en voie de développement actif; qu’elle n’est nulle part plus évidente que dans les tumeurs malignes, dont elle permet de mesurer exactement la puissance d’expansion et de prolifération, et qu’elle différencie ainsi des processus infectieux et toxiques où le glycogène disparaît rapidement de tous les tissus qui en contiennent. Outre son intérêt théorique, la constatation du glycogène dans une tumeur aurait donc cet intérêt pratique de permettre de juger de son degré d’activité et de compléter la notion diagnostique tirée de l’examen histologique du tissu par une appréciation pronostique de la marche de la lésion.

Il est probable que parmi les surcharges graisseuses dont sont si habituellement pourvues les cellules cancéreuses une partie tout au moins peut jouer un rôle analogue au glycogène, comme élément d’hyperfonctionnement nutritif. L’abondance en est grande dans certains cancers mammaires où les cellules paraissent néanmoins en pleine activité, et il est possible que cet élément de la fonction normale de la glande soit ici utilisé pour la croissance du néoplasme. De même, dans les cancers du testicule, du rein, la graisse est parfois particulièrement abondante, sans que les éléments paraissent en ilégénérescence. Mais, dans le plus grand nombre des cas, la présence de graisse dans les cellules néoplasiques appartient à l’ordre des phénomènes dégénératifs.

11 est encore d’aulres modificalions de la morphologie des cellules (jui Iraduisenl c^galement leur état d’hyperactivilé uulrilive. Les réserves glj’^cogéniques el graisseuses (pie nous venons de signaler inléressenl seulement le proloplasma. Dans le noyau, l’abondance excessive de la substance chromatique peut et doit être considérée comme l'indice d’une hypernntrition cellulaire. Nous avons vu que Klebs la voulait expliquer par l’assimilation de leucocytes pénétrés dans les cellules, s’y dissolvant et elï'ectuant ainsi une sorte de fécondation cellulaire. Schottlander l’attribue plus justement à la nutrition exagérée. Pfitzner et Borst l’interprètent également dans le sensd’une hypertrophie vraie de la substance nucléaire. Ces noyaux huperchromatiques sont particulièrement fréquents dans les sarcomes.

Facultés prolifératives. — L’excessive capacité proliférative (\qs cellules cancéreuses, vraisemblablement liée directement à leur activité nutritive insolite, a déjà été précédemment étudiée dans ses modalités, suivant les divers mécanismes de la division cellulaire. Ouant à ses clïets dans la manière dont se constituent les masses néoplasiques, nous les verrons un peu plus loin, en étudiant la croissance et le développement des cancers, et aussi à l’étude anatomique de chaque forme en particulier.

Facultés migratrices. — La faculté d'émigrer hors de leur siège normal, les cellules cancéreuses la possèdent à un haut degré, et nous en avons môme, dans notre définition du cancer, fait le caractère essentiel auquel nous pouvons reconnaître le processus cancéreux. La manière dont s’efléctue cette migration est d’ailleurs d’interprétation complexe. Est-elle due à une mobilité propre des cellules cancéreuses? Le fait, impossible à admettre pour les cellules ty|ûques et adultes, qui sont parties constitutive.s d’un tissu solide, est au contraire très vraisemblable pour les cellules jeunes et les cellules atypiques, qui sont libres, non adhérentes les unes aux autres, et en suspension dans un suc demi-liquide. La mobilité des cellules cancéreuses a d’ailleurs été décrite par Mrchow dans les enchondromes et admise par Carmalt, Waldeyer, Weigert, Troisier et .Menelrier, llansemann, etc. iMais il est certain que ce n’est pas le seul mode de progression des éléments cancéreux, et que souvent aussi le tissu cancéreux s’accroît à la manière d’une plante, poussant ses bourgeons par croissance de sa propre masseet multiplication de ses cellules, et pénètre ainsi dans les tissus voisins, et que d’autre part les cellules libres sont aidées dans leurs déplacements par les courants circulatoires dans lesquels elles sont entraînées, ce que nous examinerons plus en détail en étudiant les modes d’extension et de généralisation.

Propriétés destructives. — Enfin les cellules cancéreuses manifestent des propriétés destructives à l’encontre de tous les tissus avec lesquels elles se trouvent en contact, contact

I>, MENETRIER. — LE CANCER.

qui devient bientôt un conflit fatal, à peu près pour tous les éléments qui leur sont opposés. Bien que ce soit là une action générale et constante, il est pourtant assez difficile de préciser d’une manière exacte comment elle s’effectue. 11 semble au premier abord qu’il s’agisse d’actions purement mécaniques; du moins, les figures que représentent les préparations histologiques montrent la compression, la déformation des cellules écrasées par la croissance expansive des noyaux néoplasiques. Dans le foie, par exemple, où l’on peut avec facilité étudier les altérations des cellules hépatiques au voisinage d’un noyau de cancer métastatique, avec une limite nettement tranchée entre le tissu cancéreux et le parenchyme, on voit les trabécules hépatiques refoulées excentriquement et leurs cellules prendre l’apparence de cellules plates, de lames protoplasmiques, dont les réactifs colorants indiquent la tendance dégénérative, et qui sont souvent infiltrées de fines granulations graisseuses. Cette action mécanique est surtout nette dans les métastases pulmonaires des sarcomes fusiformes des membres, et l’on peut voir des noyaux néoplasiques déjà volumineux distendre et écraser tout à l’entour le parenchyme pulmonaire sans entrer en connexion, même vasculaire, avec lui, sauf en un point très limité, de sorte que le noyau incisé s’énuclée avec la plus grande facilité et que la surface limitante de la poche qui le contenait apparaît absolument lisse, sans continuité avec les éléments sarcomateux.

Mais il est évident que les actions mécaniques ne sauraient tout expliquer dans la destruction des tissus par le cancer, et il est en effet difficile de comprendre comment, de tissus composés d’éléments en apparence identiques, vraisemblablement de consistance égale, comme un noyau épithéliomateux et la couche normale de l’épiderme cutané, l’un pourra détruire l’autre par compression, s’il n’entre en jeu que des actions purement mécaniques. On ne pourrait même invoquer la résistance plus grande des cellules cancéreuses, puisque, comme nous allons le voir, elles paraissent relativement fragiles, et sujettes à des dégénérescences infiniment plus fréquentes que les cellules normales de même type.

On ne saurait d’autre part attribuer aux cellules cancéreuses des propriétés phagocytaires très marquées. Bien qu’elles renferment fréquemment des inclusions, et notamment des inclusions leucocytiques, dans le plus grand nombre des cas il nous paraît bien que cesfigures d’inclusions leucocytaires sont dues à la pénétration active des leucocytes dans les cellules cancéreuses, attirés sans doute par desactionschimiotactiques diverses, suscitées par des élémentsdégénérés, tous phénomènes sur lesquels nous reviendrons un peu plus loin en étudiant les réactions du stroma. D'autres phénomènes attribuables à la phagocytose par les cellules cancéreuses mêmes sont, il est vrai, signalés dans les tumeurs. Nous avons vu les éléments

néoplasiques elTecluer la résorption de sang épanché et en former du pigment. Borst signale des faits semblables. On peut rencontrer également des corps étrangers, des bactéries, des débris cellulaires englobés dans les cellules. Dans les sarcomes des os, les myéloplaxes quielîectuent la résorption des lamelles osseuses nous ont paru, dans un cas que nous avons étudié, représenter non des éléments néoplasiques, mais des éléments du stroma, accomplissant là une fonction qui leur appartient normalement. Peu importe, d’ailleurs, l’interprétation de ces faits particuliers; ce qu’on peut affirmer, c’est que, dans la généralité des cas, ce n’est pas par une phagocytose elTectuée par les cellules néoplasiquesque disparaissent les tissus détruits parle cancer.

Mais ce qui est remarquable, c’est justement la passivité habituelle des tissus envahis, les phénomènes de dégénérescence précoce, et surtout d’atrophie rapide que présentent les éléments normaux en contact avec les cellules cancéreuses, et cela doit nous suggérer l'idée que les cellules cancéreuses, outre l’action mécanique due à leur exubérance de prolifération, ont une action toxique, paralysante et atrophiante, sur les éléments cellulaires avec lesquels elles se trouvent en contact, action toxique locale pendant la phase locale du cancer, et qui pourra devenir générale à la phase de généralisation et prendre sa part dans la constitution de cet état complexe qu’à sa phasë ultime nous appelons la cachexie cancéreuse.

Ces sécrétions toxiques des cellules cancéreuses sont actuellement difficilement démontrables autrement que par les considérations que nous venons d’exposer. La chimie cellulaire est encore trop peu connue pour nous permettre de saisir sur le fait l’agent toxique agissant. La chimie des tumeurs, comme nous le verrons un peu plus loin, et qui étudie en masse les produits, non des seules cellules néoplasiques actives, mais aussi des éléments dégénérés, des éléments du stroma, des cellules avoisinantes perturbées dans leur fonction, ne permet aucunement de dissocier ces composants complexes et, de fait, ne nous fournit encore que de vagues renseignements sur cette question. Quoiqu'il en soit, il semble bien que le substratum de ces sécrétions toxiques soit dans ces produits divers, ces inclusions de gouttes hyalines, muqueuses, colloïdes, albumineuses, etc. , rencontrés dans le protoplasma des cellules cancéreuses, que nous avons attribués aux déviations pathologiques des sécrétions glandulaires perverties, et qui se trouvent en effet surtout dans les épithélionies d’origine glandulaire. C’est en effet dans ces sortes de tumeurs que les actions toxiques sont plus évidentes, tandis qu’elles paraissent moins prononcées et beaucoup plus tardives dans les épithéliomes ectodermiques, et surtout dans les sarcomes.

Dégénérescences. — L’évolution des cellules cancéreuses, variable selon leurs diverses variétés, présente cependant comme caractère

P. MENETRIElt. — LE CANCER.

général une brièveté assez grande; elle est en tout cas plus courte que celle des cellules normales de même type. Hûlivement formées par une proliféralion excessive, après des phases de suractivité nutritive en rapport avec cette activité reproductrice intense, elles sont rapidement envahies par des processus dégénératifs qui s’y développent avec d’autant plus de facilité que, pour des raisons multiples, leurs conditions biologiques sont singulièrement précaires et leur nutrition mal assurée. Ceci s’applique d’ailleurs surtout aux formes métatypiques et atypiques: les formes typiques, plus proches de l’élément physiologique par leur morphologie, s’en écartent moins également dans leur évolution. La croissance désordonnée qui est le fait le plus caractéristique des édifications néoplasiques, la prédominance souvent excessive des cellules cancéreuses, du parenchyme sur le stroma, fait que les vaisseaux sanguins ne sont jamais dans un rapport régulier avec les éléments auxquels ils doivent apporter leurs sucs nutritifs ; ces vaisseaux, le plus souvent des capillaires, sont d’ailleurs fréquemment mal conformés, peu solides, exagérément développés pour le peu d’épaisseur de leurs parois; ils se rompent l'acilement, et il en résulte une nutrition vicieuse des éléments du cancer.

Les foyers cancéreux à leur début, où les cellules cancéreuses sont encore peu nombreuses, la périphérie des foyers, dans la zone d’envahissement, sont en rapport avecune vascularisation abondante des tissus irrités par la pénétration néoplasique. Au contraire, au fur et à mesure que la masse cancéreuse s’augmente par la prolifération de ses cellules, les vaisseaux delà région deviennent insuffisants en présence de l’exubérance du tissu nouveau ; les vaisseaux néoformés, quand il s’en produit, sont de conformation vicieuse, et le plus souvent insuffisants comme nombre et comme volume. Et alors à l’hypernutrition du début succède une alimentation déplus en plus pauvre, qui amène fatalement la dégénérescence des cellules centrales.

11 y a de nombreuses variétés dans les modalités dégénératives ; tantôt une masse importante de cellules dégénère àla fois, tantôtc’est cellule à cellule fragmentairement que les processus de nécrobiose envahissent les cellulescancéreuses. D’aulresfois, enfin, la dégénération est régulière, et le cancer se compose d’Ilots dont une couche périphérique de([UcU[ues rangs de cellules, quchpiefois même d’un seul rang, est seule vivace, tandis que le centre est formé de cellules dégénérées. Souvent la transformation est assez subite pour (|u’il soit malaisé d’en suivre les phases, pour que même, en présence de la différence très grande entre les cellules vivaces et les cellules dégénérées, certains observateurs aient pris ces dernières pour des éléments parasitaires, pour des coccidies. Tel est le cas, par exemi)le, |)Our les cellules du molluscum contagiosum.

Les cellules cancéreuses dégénèrent donc facilement, et par ce <|ue nous venons de dire on voit ([ue, les causes de dégénérescences

LA C1£LLUL1£ CANCKHEUSE.

pouvant ôlre très nombreuses, les moclalilésendoivenlAlre multiples.

De CCS dégénérescences, en elTel, les unes sont d’ordre banal : ce sont des processus nécroliques de rapidité plus ou moins grande selon les variétés des cellules, mais ù peu près les mêmes |)Our toutes. Les autres, au contraire, sont vraisemblablement en rapport avec les perturbations fonctionnelles des cellules intéressées, et spéciales; propres à certains cancers, à certains types cellulaires, ce sont des déviations pathologiques de leurs fonctions spécifiques. Et dans ces cas, c’est généralement après une exaltation excessive de la fonction déviée que survient la dégénérescence. C’est en ell’et une loi biologique générale que l’excès de fonction aboutit à la dégénérescence ; elle trouve son application à l’état physiologique dans la sécrétion des glandes holocrines, à l’état pathologique dans la dégénérescence des cancers.

Parmi les dégénérescences plus particulièrement en rapport avec les fonctions cellulaires, il faut ranger les dégénérescences colloïde, pigmenlaire, muqueuse, et peut-ôtreaussi, dans certains cas, les dégénérescences hijaline et graisseuse.

La dégénérescence colloïde se rencontre surtout dans les épitbéliomes du tube digestif et de ses annexes, ainsi que dans les cancers de l’ovaire. Les cellules se chargent de la substance anormale, se fondent, se dissolvent en masses colloïdes, souvent assez volumineuses pour donner une apparence macroscopique spéciale aux tumeurs. Ouant à la nature de la substance colloïde, il ne faut pas considérer sa dénomination, tirée des apparences de l’examen à l’œil nu et d'une analogie grossière avec la colle, comme indiquant une composition chimique ou une origine physiologique précises. Et surtout il ne faut pas la confondre avec la substance colloïde, sécrétion normale de la glande thyroïdienne. La colloïde des cancers serait plutôt en rapport avec les sécrétions muqueuses, et elle se rencontre en elfet à peu près exclusivement dans les tissus épithéliaux capables normalement de fabriquer du mucus.

Plus précise est la relation de la dégénérescence pigmenlaire avec les fonctions cellulaires physiologiques, puisque les cancers pigmentaires ne se développent que dans des tissus ou organes dont la fonction pigmentaire est un attribut normal. Les cellules, épithéliales ou conjonctives dans les sarcomes et épithéliomes mélaniques, se chargent de pigment, non plus pour une fonction, comme dans la pigmentation normale, oii la vitalité de l’élément n’en est pas compromise, mais avec une telle abondance qu’il en résulte une mortification de la cellule qui, réduite à un bloc pigmentaire oii l’on ne peut plus distinguer aucun détail de structure, s’elTrite, et se résout en granulations; la surcharge pigmentaire devient ainsi une véiàtable dégénérescence.

Quant à son mode de production, la matière pigmentaire paraît

1’. MENETRIER.

bien le résultat d’une élaboration cellulaire propre aux cellules néoplasiques et non d’un apportextérieur, de la matière colorante du sang transformée dans leur intérieur. On a cherché à préciser par l’étude histologique le mécanisme de la production du pigment.

G. Bohn a montré, en effet, que le [ugment est produit aux dépens du noyau par des granules chromogènes.

Herlwig, chez les protozoaires, l’a vu résulter de phénomènes de réduction du noyau consécutifs à une phase d’hypernutrition. Chez Actinosphærium Eichhornii, les particules de chromatine émanées du noyau, qu’il a appelées chromidies, se transformeraient en pigment dans le protoplasma. Rôssle (1), s’inspirant de ces constatations, a étudié dans le mélanosarcome la production du pigment. 11 l’a trouvée consécutive à une surproduction de substance nucléolairequi, émigrée dans le protoplasma, s’y transformait en pigment. Ces observations concordent donc avec les analyses chimiques qui nous montrent l’absence de fer dans la matière mélanique et rendent par là peu vraisemblable son origine sanguine.

D’après Gessard (2), la mélanine de l’homme et du cheval peut être assimilée au pigment noir des seiches. Une diastase oxydante et un chromogène concourent à sa formation et l’on peut les identifier à la tyrosine et à la tyrosinase dont la réaction produit le pigment noir.

Pour notre part, nous avons également observé que le pigment, s’il est d’origine cellulaire, peut cependant se diffuser sous forme d’un chromogène incolore, autour des cellules de la tumeur qui en sont génératrices, même dans le sang et dans les urines, et ne se précipiter sous forme de pigment mélanique que dans certaines conditions ; dans les urines, sous l’action de l’acide nitrique et des agents oxydants. Ce qui nous explique l’irrégularité de sa distribution dans les cellules des tumeurs, sa présence dans les éléments du stroma non néoplasiques, et nous donne à penser que les observations histologiques ne nous renseignent que très imparfaitement sur ces phénomènes surtout d’ordre chimique.

Gilbert a d’autre part signalé, au cours de la généralisation des tumeurs mélaniques, la fixation des granulations pigmentaires dans les cellules de Kupfer du foie, ce ({u’il explique par les propriétés granulopexiques de ces éléments.

La dégénérescence muqueuse se rencontre avec des aspects divers, formation de boules muqueuses dans le protoplasma, fonte mu- ([ueuse complète de la cellule, etc. Elle se relie directement à une fonction normale très commune. Quant aux transformations muqueuses de la substance intercellulaire, elles constituent une modalité

(1) Roiieht Rossi.n, Die Pigmenlierungsvorf^aiig im Melanosarkom {Zeitschrift /'. Krehsforchunff, 190 S).

(2) Gess.vhd, Sur la l'ormatioii du pigment mélanique dans les tumeurs du cheval {Comptes rendus, 1903).

des élaborations cellulaires conjonctives, plutôt qu’une dégénérescence.

La dégénérescence graisseuse est plus encore sur la limite, entre les déviations fonctionnelles et les vraies dégénérescences. Nous avons vu précédemment que dans certains cas la formation intracellulaire de graisse pouvait se mettre en parallèle avec la formation glycogénique comme manifestation de l’hyperactivité nutritive des cellules cancéreuses. La présence de la graisse peut, d’autre |)art, être considérée comme le vestige d’une fonction incomplètement abolie, ainsi qu’il arrive dans les évolutions néoplasiques des cellules de la glande mammaire. Mais enfin, le plus souvent, la graisse apparaît dans des cellules qui, par tous leurs autres caractères, altérations morphologiques, l'éactions colorantes irrégulières, présentent les attributs de cellules en voie de régression ou de nécrose, et dans ces cas elle paraît bien, comme le montrent les recherches de Pirone, le produit d’une métamorphose régressive du protoplasma cellulaire et non une matière de réserve. Le cytoplasme présente un aspect trouble, contracté ou vacuolaire, le noyau est hyperchromatique et montre des signes de karyorhexis ou de karyolyse, la membrane nucléaire est rompue en certains points et, par la brèche ainsi créée, des grains de chromatine passent dans le protoplasma cellulaire où apparaissent de très fines granulations graisseuses (1).

La dégénérescence hgaline est difficile à caractériser et à définir autrement que par ses apparences optiques. Le terme est employé d’ailleurs pour les choses les plus dilTérentes. Ainsi l’hyaline de Hecklinghausen,que nous avons étudiée dans les anévrysmes de l’artère pulmonaire, nous a paru résulter de la transformation dégénérative des caillots blancs formés de leucocytes et de fibrine qui constituent pendant une partie de leur évolution les parois de ces anévrysmes. Dans les néoplasmes, le même terme est appliqué à des altérations des cellules épithéliales qui paraissent bien de nature différente.

Unna {'2) dans l’épithélioma cutané décrit la dégénérescence hyaline des cellules; l’hyaline est homogène et se limite nettement du protoplasma qui la contient ; elle résiste aux acides et aux alcalis. Les cellules hyalines conservent leurs filaments et, quand l’exoplasmc persiste, il forme une radiation régulière autour de la zone dégénérée hyaline, stries radiées qui jouent un grand rôle dans la description des pseudo-parasites du cancer. De même, les corpuscules de Plimmer présentent la plus grande ressemblance avec les corpuscules hyalins. C’est donc surtout à cause des erreurs d’interprétalion

(1) Raffaelc Pirone, Ueber die Gegenwart von Fctt in den Zellen der Neoplasmen (Wien. med. Wocli., 1902).

(2) Unna, Ueber Pseudoparasilen der (Carcinome {Zeilschrifl f. Krehsforcluing ,

Traité de médecine.

XIIl. — 5

P. . MENETRIER. — LE CANCER.

auxquelles ces modes de dégénérescence ont pu donner lieu qu’ils méritent d’ôtre signalés.

La dégénérescence vitreuse des nodosités cancéreuses a été décrite par Hanoi cl Gilbert dans le cancer du foie où elle donne aux lésions une grande ressemblance avec de vieilles gmomes.

Les autres modes de dégénérescence sont nettement d’ordre banal, en rapport avec la nutrition vicieuse fies cellules; .souvent on peut aussi observer des figures variées de dégénération du noyau, hyperchrornalose, karyorliexis, karyolysis.

Schmaus et Albrecht (1) ont décrit la karyorliexis. Elle est préparée par une hypercbromatose du noyau, dans laquelle ils distinguent une hypercbromatose de la paroi nucléaire et de la charpente du noyau. Ensuite se produisent des bourgeonnements de la substance nucléaire dans le protoplasma et finalement la dégénéralion de la paroi nucléaire. La chromatine se résout en particules isolées qui se dissolvent. Ils décrivent également la karyorhexis avec pyknose (densification du noyau et du protoplasma suivie de destruction de la chromatine et du noyau). Ce sont en somme des processus nécrotiques, comme le sont également les autres modes de dégénérescence, nettement d’ordre banal, en rapport avec la nutrition vicieuse des cellules, souvent même avec des processus infectieux surajoutés, et qui sont les modalités diverses de la nécrose cellulaire, destruction grenue du protoplasma, nécrose de coagulation ou nécrose simple, nécrose caséeuse, désintégration du proloplasma et du noyau avec ou sans produits spéciaux, etc. Il est inutile d’insister longuement sur ces modalités qui n’ont en somme rien de spécial aux cancers.

Par contre, il ne faut pas considérer comme un mode spécial d’altération la présence de noyaux libres, déjà signalés par Virchow, Rosenthal, qui sont en effet fréquemment constatés à l’examen des tumeurs, mais qui tiennent simplement à une fixation défectueuse, les éléments parfois très fragiles s’altérant avec une grande rapidité.

4“ Chimie des cancers. — Il serait évidemment désirable de joindre aux notions morphologiques que l’examen microscopique nous fournit sur les cellules cancéreuses l’élude des opérations chimiques dont elles sont le siège, et d’apprécier par là plus intimement les viciations de leur fonctionnement. Mais ce n'est là qu’un simple desideratum, la chimie n’a pas encore pénétré jusqu’aux cellules et les renseignements qu’elle nous donne s’appliquent aux tumeurs prises en masse, le plus souvent sans détails histologiques précis sur les cas examinés, sans avoir pu isoler ce qui appartient aux cellules cancéreuses et à leur stroma, ce qui tient au processus cancéreux lui-même et aux processus dégénératifs accessoires et surajoutés. On ne sera pas étonné que, dans ces conditions, les résultats

(1) SciiMAUS et Ai.uniîr.iiT, \’irchou''s Arcitiv, l'fH.

LA CLLLULli CANCKREUSK.

des examens chimiques soient acluellemenl encore peu utilisables.

Petry (1 i a cherché à élablir les proportions relatives des diverses substances albuminoïdes, telles que globuline, albumine, nucléoprotéide, albumines non coagulables par la chaleur, qui se rencontrent dans les tumeurs malignes (cancers du sein, sarcome métastalique du foie).

D’après lui, la proportion des globulines à l'albumine est trop variable dans le carcinome pour permettre une comparaison avec la normale. La nucléo-protéide est considérablement augmentée en raison de la richesse en noyaux du carcinome (50 p. 100 et plus de l’ensemble de l’albumine contre moins de 30 p. 100 dans le tissu de contrôle). Dans le tissu sarcomateux, on peut seulement déceler des traces d’un corps nucléinique.

Tandis (|ue dans le tissu normal de la mamelle à peu près tout l’azote est sous forme d’albumines coagulables par la chaleur, dans le carcinome seulement de 41,5 p. 100 à 68,9 p. 100, dans le sarcome du foie 13 p. 100 de l’azote total est en albumines coagulables. Une forte proportion de l’azote appartient donc à des corps qui ont en partie les caractères des albumoses et des peplones, en partie à des substances plus éloignées, ne donnant pas la réaction du biuret.

Après une digestion de trois mois du tissu de cancer du sein à la température de la chambre et à l’abri de la putréfaction, la proportion de ces substances s’éleva au point que leur teneur en azote formait 87 p. 100 de l’azote total. Ces recherches montrent qu’il s’agit là de phénomènes analogues au processus de l'auto-digestion (Salkowski, Schwiering, Biondi). Et dans de nouvelles recherches Petry (2) a montré, en elTel, que dans l'autolyse du tissu carcinomateux on trouvait de semblables produits de division que dans l’autolyse normale. Mais le tissu carcinomateux se détruit plus rapidement par autolyse que le tissu mammaire normal. Cette autolyse extrêmement intense appartient également, d’après Jacoby, à tous les tissus néoformés, et pourrait peut-être commencer dans les tissus vivants, dans les cas où l’on trouve dans l’urine des produits albumineux intermédiaires, albumoses, peplones, acides aminés.

Wolir(3) a étudié comparativement le suc cellulaire obtenu à la presse des tissus sains et des tumeurs. Dans le suc des organes normaux, l’albumine et la globuline sont à peu près en quantités égales. Dans le suc des tumeurs, la quantité d’albumine est dans le plus grand nombre des cas considérablement plus grande que celle

ü) Petry, Ein lîeiliag zur Chemie maligner Gescliwülste (/lofnieisler Beilray, 1902. — Analysé in Cenlralhl. palh. Anal., 1902).

(2) Petry (Eugen), Ein Beilrag zur Clieniie maligner Gescliwülste {Ilope Seyler Zeitschrift f. physiol. Chemie. Bd. 27. — .Analysé in Cenlralhl. f. alUj. Palh. U. palh. Anal., 1900).

(3) IIa>s VVüi.kf, Ein Beiti-ag zur Clieniie des Carcinoms (Zeitschrift f. Krehsforchuny, 1905'.

P. MENETRIER.

de la globuline. Le suc cellulaire des tumeurs présente donc une augmentation relative de l’albumine par rapport à la globuline, cette albumine et cette globuline paraissant d’ailleurs les mêmes que celles des organes normaux. Wollï n’a trouvé ni dans l’urine des malades, ni dans les tumeurs carcinomateuses, d’albumoses, de peptones et d’acides aminés.

Peter Bergell et Th. Doerpinghans (1) pensent, au contraire, que les albuminoïdes des carcinomes dilTèrent de celles des tissus normaux. En partant de cette donnée que les albuminoïdes, telles que la protamine, l’hémoglobine, la cystine, etc., peuventêtre dilTérenciées d’après les amino-acides auxquels elles donnent lieu, ces auteurs arrivent à conclure ([ue l’albuminoïde des cancers est très ditîérenlo des autres; les tumeurs carcinomateuses se distinguent par une richesse particulière en amino-acides suivants : alanine, acide glutaminique, phénylamine et acide asparaginique ; chacun de ces acides y est représenté dans la proportion de 5 à 10 p. 100. Par contre, on n’y trouve que 5 à 6 p. 100 de leucine, alors que dans les tissus normaux il y en a jusqu’à 20 p. 100 et plus.

Beebe (2) a trouvé dans un carcinome du ligament large une forte quantité de glycocolle, qu’il attribue à l’autolyse du tissu riche en cellules et à circulation pauvre. Le tissu était stérile, mais le ligament lui-même est un tissu riche en collogène et, par conséquent, en glycocolle. Le même auteur a trouvé les acides amidés, leucine, tyrosine, tryptophane, non seulement dans les tumeurs en décomposition, mais également dans des tumeurs en activité de croissance rapide.

Beebe a également étudié la composition des tissus cancéreux en sels inorganiques. Des analyses portant sur neuf tumeurs ont montré que le potassium est en plus grande proportion dans les tumeurs en activité décroissance que dans les tumeurs en dégénérescence: par exemple, dans deux cas de sarcome il était dans la proportion de 1,025 contre 0,60 (pour 100 grammes de tissu desséché). Pour le calcium, le rapport était inverse. Dans un cancer pancréatique avec métastases dans le foie, les chiffres étaient :

Tumeur primitive.... Calcium = 0,14 Potassium = 0,.3!>i3

Tumeur secondaire. . . — = 0,115 — = 0,974

Foie — = 0,07 — = 0,82

La tumeur pancréatique était en état de dégénérescence. L’auteur rapproche de ces constatations ce fait que, dans les tissus végétaux en croissance rapide, il y aurait également une proportion prédominante do potassium.

(Il Peter Bf.hgkli. et Th. IIoeupinuiiaus, De la cliimie des tumeurs cancéreuses {Deutsche med. Woch., 1905. — Analysé in Diill. de l'Institut Pasteur, 1905).

(2) S. -P. Reede, Chimie pathologique des tumeurs {Proceed. of the i\. Y. Pathol. Soc., 1904. — Analysé in Pull, de l'Institut Pasteur, 1905).

LA CELLUI.l!: CANCÉHEUSi:.

Blumenlhal (1) est également d'avis qu’il y a une dilîérence essentielle entre les cellules cancéreuses et les autres cellules de l’organisme animal. La proportion des albuminoïdes est modifiée ; les cellules cancéreuses renferment plus d’albumine et moins de globuline que les autres cellules. Elles renferment des corps albuminoïdes qui n’ont pas été rencontrés dans les autres cellules, comme l’ont signalé Bcrgell et Dœrpinghaus. Les tumeurs cancéreuses sont très résistantes à l’action de la pepsine acide, tandis que le ferment tryptique les dissout extrêmement vite, fait également observé par Neuberg et Ascher (ti), et qui a inspiré une méthode thérapeutique dont nous parlerons ci-après. Blumenthal admet ainsi une métaplasie ou anaplasie chimique des cellules cancéreuses, qui s’étend même, pour Wollf,aux cellules entourant les tumeurs. Les ferments autolytiques des cellules cancéreuses (Petry) seraient capables d’agir ainsi sur les albumines des autres cellules (Wollf, Cari Neuberg), ce qui expliquerait les propriétés destructives des éléments néoplasiques, et ces mêmes ferments, passant dans la circulation, seraient causes de la cachexie ; comme preuve, Blumenthal aurait constaté (jue le sang des cancéreux présentait des propriétés protéolytiques.

Buxton (3'! a étudié les extraits de tumeurs au point de vue des phénomènes d’hélérolyse qu’ils sont capables de produire. Les tumeurs (carcinomes, épithéliomes, sarcomes) étaient débarrassées autant que possible du sang et des tissus environnants, puis broyées finement et mélangéesà leur volume de glycérine. Buxton a constaté ainsi que les extraits des tumeurs n’attaquent ni l’albumine de l’œuf, ni la fibrine, ni le sérum coagulé ; certains coagulent le lait, puis l'éclaircissent ; d’autres le coagulent seulement; d’autres l’éclaircissent sans le coaguler; d’autres enfin ne font rien. L’action hémolytique est nulle ou douteuse. L’auteur émet l’hypothèse que l’enzyme protéolytique des tumeurs est voisine de l’érepsine de Cohnheim.

D’autres expérimentateurs ont étudié les extraits de tumeurs, non plus au point de vue chimique, mais par leur action sur les animaux. Nous parlerons de ces recherches à propos du retenlissement du cancer sur l’organisme.

En somme, des travaux que nous venons d’énumérer, il ne résulte encore aucune conclusion définitive à tirer sur la chimie des cancers. Et cela pour les raisons que nous avons dites précédemment, et surtout l’impossibilité de savoir ce qui appartient en propre aux cellules en évolution cancéreuse, ce qui est le fait de leurs altérations dégénératives et ce qui dépend des tissus avoisinants, soit

(1) Bi.umenthal, Die chemisclic Abarlung der Zellen beim Krebs {Jnhrnal. Konf. f. Krebs). Heidelberg, 1906. — Bi.umenthai, et Woi.ff, Med. Klinile, 1905.

(2) Neuuehg et Asciieh, Arbeilen aus dem palhologischen Institut zii Berlin, 1906 — Carl Neuberg, lierl. Idin. Woch., 1905.

(3) Buxton, Eniymes in Tuniours (Journ. of med. researcfi., 1903. — .-Vnalysc in Bull, de l’inslitut Pasteur, 1903).

P. MENETRIliK. — LE CANCER.

sains, soit eux-mômes altérés, et, pour des raisons diverses, en rapport on non avec le cancer.

5“ Biolog:îe expérimentale. — tireffes cellulaires et greffes eancéreuses. — Les particularités morphologiques que nous pouvons constater histologiquement dans les cellules cancéreuses, .soit à l’état de repos, soit pendant les phénomènes de la division et que nous venons de passer en revue nous ont déjà appris que ces éléments se spécialisent à la fois par la perte des caractères de dilTérenciation fonctionnelle et par leur vitalité exubérante, se montrant comme éléments indépendants, alTranchis de leurs fonctions en rapport avec l’organisme, et vivant d’une vie propre, pour leur compte ; les caractères par lesquels se spécialisent les cellules cancéreuses, et qui sontl’essence mêmedu processus cancéreux, les expériences de greffe néoplasique les mettent complètement en évidence, et nous montrent en effet la cellule cancéreuse affranchie et indépendante capable de vivre et de proliférer même hors de l’organisme qui l’a produite, dans un organisme étranger, même transportée en des séries d’organismes continuant indéfiniment à se multiplier. C’est là la notion la plus complète que nous puissions avoir de la biologie des cellules cancéreuses, puisque, les obtenant ainsi à l’état d’isolement, de culture pure pour ainsi dire, nous pouvons éliminer ce qui n’est pas elles, le stroma, les autres tissus, et ne tenir compte que des qualités et des fonctions propres à la cellule seule.

Mais pour mieux juger des propriétés des cellules cancéreuses, il faut les comparer avec les cellules normales placées dans les mêmes conditions et étudier tout d’abord ce que nous savons des greffes et transplantations expérimentales des tissus normaux.

Greffes de cellules normales. — Les greffes de tissus soit sur le même sujet, soit surd’autres organismes sontévidemment connues depuis longtemps, et les méthodes d’autoplastie employées par les chirurgiens italiens du xv® siècle prouvent que déjà ils savaient les réussir. Toutefois, et dans l’expérimentation, aussi bien que dans la pratique chirurgicale, c’est seulement à partir de l’emploi des méthodes aseptiques que l’on a pu connaître avec précision les causes des insuccès et les conditions de la réussite. 11 nous suffit donc, pour le passé, de rappeler les travaux classiques de Paul Bert, de Beverdin, d’Ollier, de Thiersch (1), etc.

Des nombreuses expériences entreprises à ce sujet résultent un certain nombre de conclusions concordantes qui permettent de se faire idée de la biologie générale des cellules et des conditions d’indépendance relative dans lesquelles elles se trouvent par rapport à l’organisme.

Il) Paui. Refît, De la pTcH'e animale. Paris, 1863. — J.-L. Revehimn, Soc. de rhir., 1869; Arc/t. (jén. de méd., 1872. — Oli.ieh, Bull, de IWcad. de méd., 1872. — Thiiîhsch, Berliner klin. VVoc/i., 187 'i ; Centralbl. f. Chir., 1886-1888.

LA CEl.LULE CANCÉREUSE.

Les grelTes sont surtout cellulaires ; les grelTes de fragments d’organes réussissent plus difficilejpenl et rarement chez un sujet durèrent de celui qui a fourni la greffe. rm

C’est surtout chez le même sujet, en effet, que la réussileest obtenue facilement. De cela, la pratique déjà ancienne des greffes d’épiderme, des greffes de Thiersch, ou des greffes périostiques couramment employées en chirurgie nous fournit un exemple sur lequel il est inutile d’insister.

Expérimentalement on a greffé, soit en des points divers d’un même organisme, soit en les transportant dans un organisme différent, les fragments de tissus les plus divers. Et il y a des différences dans la manière dont les tissus supportent la transplantation, dans la facilité plus ou moins grande avec laquelle ils s’implantent sur tel ou tel terrain nouveau. Ainsi Alessandri (1) a observé dans la transplantation du foie dans le foie une réussite plus facile que dans la rate ou le testicule ; le tissu splénique s’est greffé dans le foie, et pas dans le rein; du rein a repris dans le rein, et pas dans la rate, ni dans le testicule, non plus que dans le tissu cellulaire sous-cutané. ' i ■ '

En général il y a d’abord mortification d’une portion plus ou moins considérable du tissu transplanté, puis reprise partielle et multiplication secondaire des éléments survivants formant un tissu nouveau qui peut alors différer notablement du tissu primitif (Lubarscli) (2).

Dans la greffe des glandes salivaires transplantées de lapin à lapin et insérées dans la rate et le rein, Ottolenghi (3) a constaté que la plus grande partie de la greffe meurt rapidement, les tissus périphériques continuant à vivre quelques jours. L’épithélium des conduits salivaires se désagrège et tombe dans la lumière du canal, tandis que les cellules en panier se multiplient activement par karyokinèse et forment, à l’intérieur de la membrane propre, des couches concentriques d’éléments épithéliaux qui remplissent le conduit et les acini glandulaires.

La greffe d’épiderme dans les tissus sous-cutanés, dans le péritoine, la chambre antérieure de l’œil produit des formations kystiques, des kystes épidermiques (Masse) (4). Ribbert (5), pour ce tissu, pense que la réussite se fait mieux quand on transporte en même temps un peu du tissu conjonctif sous-jacent à l’épiderme. Le cartilage (Zahn) (G),

(1) Alessandri, Innesli di tessuli vivent! adulti cd embryonali in alcuni organi del corpo [Policlinico, 1896-1S97).

(2) Ludarsch, Verhandl. der Üeuslch. Palh. Gesellschafl, 1899. ‘ '

f3) Ottolenghi, Recherches expérimentales sur la transplantation des glandes

s 'us-maxillaires (Arch. ilal. de bioL, 1903). \\

li) Masse, Montpellier médical, 1881 ; Congrès de chirurgie] 1885.

(5) Riiihert, Experimentelle Erzeugung von Epithel. und Dcrnioid. Cyslcn llJeuslche Zeilchr. f. Chir., XLVII).

(6) Zahn, Sur le sort des tissus implantés dans l’organisme [Congrès de Genève.

P. MENETRIEH. — LE CANCER.

le périoste (Ollier) paraissent particulièrement aptes à la grelTe ; ce dernier forme de l’os en poursuivant son évolution après transplantation, comme aussi la moelle dans une expérience ancienne de Goujon (l).

Des organes complexes ont pu être grelïes, des pattes, la queue de rats dans les expériences de Paul Bert. Les ovaires ont été greffés sur les parois de la cavité péritonéale (Knauer, Gregorieff) (2) et les modifications histologiques des tissus transplantés en ont été étudiées par Limon et par Ribbert (3). Schultz (4) a même effectué la transplantation de l’ovaire delà femelle au mâle, et avec succès : après cent dix-sept jours, l’ovaire greffé se retrouvait bien conservé, mais atrophié.

Pour certains organes, l’insuccès des greffes tient à des particularités fonctionnelles ; ainsi Thiroloix (.'>) a vu les greffes du pancréas se détruire elles-mêmes par auto-digestion.

Carnot a pratiqué des greffes de la muqueuse gastrique, de la muqueuse biliaire, de la muqueuse vésicale. Les greffes de la muqueuse gastrique sur le même animal au niveau de la face externe de l’intestin grêle réussissent à peu près constamment. Chez un autre animal, de même espèce, la réussite est tout à fait exceptionnelle G sur 15). Elles donnent lieu à la formation de cavités kystiques de volume variable et remplies d’un liquide muqueux, alcalin, ne possédant aucune des propriétés digestives du suc gastrique; d’ailleurs l’épithélium est devenu entièrement muqueux, tandis que les cellules bordantes et les cellules principales ont disparu. La muqueuse du kyste a ainsi subi une transformation mucoïde analogue à celle des gastrites (6).

Les greffes de muqueuse biliaire soit dans le foie lui-même par inclusion, soit à la surface de l’intestin sous un pont séreux, produisent égalementdos cavités kystiques ou polykystiques àcontenu muqueux ; elles sont surtout remarquables par l’extrême activité proliférative de l’épithélium biliaire, qui pousse en surface et en profondeur; en surface il se développe sous la forme d’arborisations très minces et très découpées, se bifurquant plusieurs fois en ramifications élégantes; en profondeur l’épithélium biliaire pénètre dans la sous-muqueuse sous la forme de culs-de-sac glandulaires multiples et multilobés, et cons-

(1) Goujo.n, Tlièse de Paris, 1866.

(2) Knauer, Centr. /’. Gyniilii., 1896. — Gregorieff, Ibid., \891. — Limon, Obscr- \ alions sur l’clat de la glande iiilerstilielle dans les ovaires transplantés (Journ. </e physiol. et de palh. géii., 1901).

(3) Ribdert, Archiv f. J.nlwickelungsmecltanik. des Organisjnvs, Rd. 7.

(4) ScHui.TZ, Transplantation der Ovarien anf Mannliclie T:ere [Centralbl. /. allg. Palh. ii. palh. Anal.).

(6) Tiiiroi.oix, Thèse de Paris, 1892.

(6) Paul Carnot, Sur l'évolution des grelïes de la muqueuse gastrique Soc. de bioL, octobre 1904).

LA Cl-LLULL CANCÉHLUSK.

tiluant en somme une véritable formation adénomateuse (1).

De même Stilling, grelïanl des fragments d’utérus dans la rate, a obtenu des formations kystiques avec revêtement épithélial et fibres musculaires transplantées (2).

LesgrelTes avec transport des tissus d’un organisme dans un autre nous intéressent plus spécialement.

(diristiani (3)a particulièrementétudiéles greffesde tissu thyroïdien. D’un grand nombre d’expériences il conclut que la grelfe réussit le plus souvent chez les animaux de même espèce, qu’elle échoue chez les animauxd’espèces très différentes, et ne réussit que rarement chez les animaux de même famille Quand la greffe échoue, la première altération que l’on constate est la cytolyse de la grelVe. Quand la grelïe réussit, au contraire, le fragment transplanté contracte des adhérences, se reconstitue complètement, et prend l’apparence d’une glande en état de fonctionnement, avec des caractères histologiques identiques à ceux delà glande normale. D’ailleurs, la valeur physiologique du tissu grelïé est prouvée par ce fait que lorsqu’on enlève plus ou moins complètement le corps thyroïde de l’animal porteur de greffe thyroïdienne il se produit une hypertrophie compensatrice de celle-ci.

Tous les tissus d’ailleurs ne se comportent pas de même à ce point de vue, car H. Christiani et A. Christiani (4) ont d’autre part constaté l’insuffisance fonctionnelle des greffes de capsules surrénales. Les animaux acapsulés après greffe surrénale présentent toujours les phénomènes de l’acapsulie, ce que ces expérimentateurs attribuent à la disparition constante de la substance médullaire dans les grefi'es surrénales.

Un certain nombre d’expérimentateurs ont pensé trouver un matériel de greffe particulièrement apte à la reprise et à la prolifération ultérieure en employant des tissus embryonnaires ou fœtaux.

Zahn (5), Léopold (6), Cohnheim (7) ont pratiqué la grelfe ou l’injection intravasculaire de tissus fœtaux.

Les résultats les plus complets dans ce genre ont été obtenus par Féré (8), qui a grefl’é des blastodermes de poulet de quaranle-

(1) Paui. Carnot, Sur l’évolution des grefTes de muqueuse biliaire [Soc. de biol., 14 janvier 1905).

(2) SiM.i.iNG, Congrès palli. ail. Cassel, 1905 ; Zeilschrifl f. Krebsforchung, 1905.

(3) Christiani, .\rch. de fhysioL., 1893-1S95; Journ. de ithysioL. el depath. gin.. 1901-1903; Soc. de bioL, 1903-1904 ; Semaine médicale, 1904.

(4) H. Christiani et A. Christiani, De rinsuffisance l'onctioimelle des grell’es de capsules surrénales [Soc. de bioL, 1902).

(5) Zahn, Congrès de méd. inl. Genève, 1878.

(6) Léopold, Virchoiv’s Archiv, t. LXX\\C

(7) Cohnheim, Vircbow's Archiv, t. LXX ; et Vorlesiingen über Allgemeine Pathologie. Berlin, 1882.

(8) Ch. Férb, Bull, de la Soc. de bioL. 1895-1896-1897-1898; La famille téraloplastique [Revue de chir., 1895); Note sur la production t xpérimentale des téra-

luiil heures, avant toute diderenciation des tissus, sous la peau d’animaux de même espèce, et a vu ces grell'es se développer, des tissus dilïérenciés (cartilage, fibres musculaires lisses) y apparaître, et reproduire assez exactement les tératomes à tissus complexes. Si le plus grand nombre de ces tumeurs, après vingt à vingt-cinq jours de croissance, entraient en régression et finissaient par se résorber, certaines ont persisté pendant des mois et môme pendant plus de (leux ans. Il a gretré également avec succès des fragments d’embryons plus âgés. Mais la greffe ne réussit que sur les animaux de même espèce. Les embryons de canard ne prennent pas sur les poules et les pigeons, les embryons de poulet sur les canards.

Lecène et Legros (!) ont grelfé avec succès des fragments d’embryons de cobayes.

Ces tissus fœtaux prennent donc en général assez facilement, ils ne persistent que rarement, et le plus souvent s’enkystent, puis se résorbent. Et dans les expériences de Birch-Hirschfeld et Carten (2), de Traina (3), de Fraenkel (4), pas plus que dans celles plusanciennes de Zahn et de Léopold, on n’a pu obtenir de véritablestumeurs, et moins encore, comme l’espéraient quelques-uns de ces auteurs, reproduire un processus analogue au cancer. C’est dans ce but que Fraenkel, inspiré par la théorie de Cohnheim et l’observation d’un cas de chorio-épithéliome malin, avait essayé de greffer de manières diverses des fragments de placenta ou des cellules placentaires recueillis chez des lapines gravides et transplantés à des animaux de même espèce. Il n’obtint aucun résultat.

On s’est enfin préoccupé de savoir dans quelle mesure les éléments, cellules et tissus, étaient capablesdeconserverleurvitalitéendehorsde l’organisme, quelle était leurrésistance aux agents physiques ou chimiques, et au bout de combien de temps la greffe en était encore possible.

Ljunggren (5), ayant conservé des lambeaux d’épithélium cutané, dans du liquide ascitique stérilisé, pendant deux semaines avant de les greffer, a vu la greffe réussir, et a pu même, par l’examen histologique des fragments greffés, constater des figures de division cellulaire indiquant la prolifération active des éléments. Wentscherff))

tomes lArch. d'anat. mtcroscopu/ue, 1897-1 898'. — A. Marie, Thèse de Paris, 189.ï. — Elias, La transplantation des tissus. Thèse de Paris, 1899.

(1) Lecène et Legros, Tumeurs expérimentales {Hull. de la Soc. anal., 1902).

(2) A. Birch-Hirschfeld et Garten, Ueber das Verhalten implantirter embryo naler Zellen im erwachsenen Tierkürper {Ziegler’x Beilriige, 26).

(3) Traîna (Rosarioi, Ueber Transplantalionen von EmbryonalgeAveben ins Ovarium und die Rildung von Ovarialcysten [Cenlralbl. f. allg. Path. u. path. Anal., 1902).

(4) L. Eraenkel, Ueber Vcrsuclie durcb experimentelle Vcrlagerung von Keimgeuebc Cnrcinom zu erzeugen (Cenlralbl. f. allg. Path. ii. palh. Anal., 1903).

(5) Ljunggren, Sur la ])ropriété cpie possède l’épitliélium cutané de vivre en dehors de l'organisme, etc. [Deiilxclie Zeilschr. f. Cbir., XL'Vll).

(6) Wentsciier, Experimentelle Sliidien iiber das Eigenleben menscblicben Epidermizellen ausserbalb des Organismiis (Ziegler's Beilriige, 24).

LA CLLIA’LL CANCllHKL’Si: .

a enlevé des fragments de peau humaine suivant la méthode de rhiersch et les a conservés soit humides dans une solution à 0,() p. 100 de chlorure de sodium, soit à l’air dans une étuve humide et froide, ou dans une glacière, et il les a ensuite grelfés sur des plaies ou des ulcères, principalement du membre inférieur. La reprise a eu lieu jusqu’après dix jours pour les fragments conservés humides, et jusqu’après vingt-deux jours pour les fragments conservés à sec. Trois jours après la greffe, on peut constater des mitoses dans le tissu greffé.

Prochownik (lia étudié de même chez le lapin la transplantation de divers tissus, et leur greffe après un temps plus ou moins long. Les éléments des glandes salivaires et des testicules étaient encore capables de reprendre après quarante-huit heures de séjour à la glacière. Leur immersion pendant cinq minutes dans une solution de formaline à 10 p. 100 n’empêche pas leur reviviscence. Ils résistent également à une température de -|- 60“ pendant dix minutes, et à un refroidissement de — 15“ et — 20“. Les tissus du poumon et de la mamelle, au contraire, n’ont pu reprendre, quelque court que fût le séjour à la glacière. De même pour le corps thyroïde, Chrisliani (2) a vu une exposition à l’air de plus de dix secondes faire perdre leur vitalité à de petits fragments.

Pour résumer les renseignements que nous fournissent ces expériences de greffe et de transplantation de tissus sur la biologie des cellules normales, nous y voyons surtout la démonstration manifeste de l’indépendance réelle des cellules par rapport à l’organisme qui leur a donné naissance. Indépendance absolue, leur vie et leur prolifération ultérieure n’exigeant que des conditions nutritives semblables à celles qu'elles ont trouvées dans leur terrain nourricier, mais qu’elles peuvent trouver également dans un autre organisme, pourvu qu’il soit aussi semblable que possible à leur parent; qu’elles peuvent également, du moins dans une certaine mesure, trouver dans le milieu extérieur, et c’est ainsi que Jolly (3) a pu conserver des leucocytes de batraciens vivants en dehors de l’organisme, in vitro, pendant un mois, et observer pendant les quinze premiers jours des phénomènes de division.

.Mais il y a évidemment de grandes différences entre les cellules à ce point de vue, et l’on peut d’une manière générale établir que la capacité de résistance, de vitalité et de reprise ultérieure des éléments greffés est en raison inverse de leur degré de différenciation (4).

;i) Prochownik, Ueber Widerslande uiid Lebensfahipkeit epitlielialer Zellen {Zeilschr. /'. Allg. Phys., 1903).

(?) CHnisTiANi, Vitalité des tissus séparés de l’organisme [Soc. de biol., 1903).

(3) .loLLY, Reproduction des cellules en dehors de l’organisme (Soc. de biol , novembre 1903).

(4) Aschoff, Régénération und Hypertrophie, in Eryebnisse der Allg. Palh., etc., de Lurarsch et Ostertag, IS98.

1*. MENETRIER.

D’ailleurs les éléments gredés perdent en partie leurs caractères de dilTérenciation pour se rapprocher des types plus simples correspondants, exactement comme nous le voyons dans les processus inflammatoires et régénératifs qui sont de tout point comparables.

A cela près, les éléments greffés se comportent dans leur nouvel habitat exactement comme sur leur terrain maternel, c’est-à-dire qu’ils vivent et se reproduisent sur place, sans aucune tendance extensive; ils ont môme une certaine difficulté à supporter la concurrence des éléments voisins, et dans le plus grand nombre des cas leur existence est courte, ils tendent à l’atrophie suivie de leur disparition plus ou moins tardive.

11 y a là encore des différences importantes suivant les variétés de tissus. Les éléments embryonnaires subissent une évolution qui rappelle dans une certaine mesure leur évolution normale; il y a un commencement de difierenciation. Mais, pas plus que les tissus fœtaux, ils ne présentent une vitalité assez grande pour se développer au delà de leur point d’insertion, et l’on n'a d’aucune manière, et quelque variés que soient les procédés employés, rien pu obtenir qui ressemble de près ou de loin au processus extensif des néoplasies cancéreuses. Fin somme, les cellules normales greffées restent des cellules normales, avec seulement une vitalité amoindrie. Et ce fait aura une grande importance lorsque nous aurons à discuter quelques-unes des théories pathogéniques du cancer. Enfin les limites de la greffe sont assez étroites relativement aux organismes en expérience. Sur le même sujet la greffe est facile; sur les organismes de même espèce, elle réussit moins souvent, mais encore assez régulièrement. Mais dès qu’on s’adresse à une espèce animale diflérente, elle échoue d’une manière constante : et même les greffes de tissus particulièrement vivaces, comme l’épiderme, ne prennent pas d’une espèce à une autre. Les fragments de peau de pigeon, de poulet, de cobaye, de grenouille, transplantés sur des plaies humaines ne survivent pas, n’adhèrent pas aux bourgeons charnus, mais sont résorbés ou éliminés (1).

Greffes cancéreuses. — Nous connaissons maintenant la manière dont se comportent les cellules normales sorties de leur terrain maternel et grefléesdans un autre organisme, et nous pourrons juger, par comparaison, des propriétés similaires ou dilTérentes des cellules cancéreuses.

Le transfert du cancer d’un sujet à un autre a été depuis longtemps tenté dans des conditions multiples et variées, et avec des succès divers qui, pour les observations anciennes, sont d’une appréciation singulièrement malaisée, en raison des causes d’erreur nombreuses

iD OacEL, Contribution A l’élude dc.s greffes zooculanées avec la pea i de poulet {l.yon médical, 1888). — Lahtail, Des transplantations de peau et de muqueuses animales sur les plaies de l’homme. Thèse de Paris, 1894.

que l’absence de prc^caulions anlisepliques el l’ignorance des complications inCeclieuses pouvaient amener soit dans le mode opératoire, soit dans l’interprétation des résultats. Dans bien des cas peut-être ne s’agit-il pas véritablement de grelVe de cellules vivantes, mais les ilétails fournis ne permettent pas toujours de se renseigner avec |)récision sur ce point. Enfin, et pour les cas donnés comme ayant fourni un résultat positif, il s’en faut bien souvent que des détails précis permettent de l’admettre avec certitude, car en pareille matière une observation n’est acceptable qu’avec la description précise et complète de la variété cellulaire des tumeurs transmises et des tumeurs produites. Aussi ne nous servirons-nous que des observations récentes, les autres n’ayant réellement qu’un intérêt historique.

On a d’abord tenté des inoculations d’homme à homme. Elles sont peu nombreuses et vraiment peu instructives ; on peut évidemment laisser de côté les observations anciennes, partout citées, de ZacuUis Lusitanus, de Peyrilhe, de Tulpius; l’expérience célèbre d’Aliberl s’inoculant à lui-même et inoculant à Biett et trois autres personnes le suc d’un cancer fraîchement extirpé ne fut suivie d’aucun résultat. Quant aux observations récentes et positives de greffes de cancer sur le sujet lui-même, nous en parlerons plus loin, en étudiant les métastases et les récidives, à côté desquelles elles prendront plus naturellement leur place.

La transmission du cancer de l'homme aux animaux a fait l’objet d’un nombre considérable d’expériences, qui pour l’immense majorité ont été absolument négatives. Et le nombre en est plus grand encore qu’on ne saurait juger par la littérature, un grand nombre d’observateurs, et nous-même également, n’ayant pas cru devoir publier des expériences demeurées sans succès. Il suffira, du reste, d’une énumération de noms pour ces observations négatives; depuis Peyrilhe qui, auxviii' siècle, injecta du suc cancéreux dans les veines d’un chien, en continuant avec Dupuytren, Valentin, Vogel, Weber, Dubuisson, Hyvert, Chatin, Hénocque et Leroy, Doutrelepont, I3illroth, Leberl et O. Wyss, Senger, Seurin, Villemin, Tilanus, Israël, Klebs, Alberts, Shaltock et Ballance, Fischel, Duplay et Cazin, Curtis, Vischer, Cadiot, Gilbert et Roger (1), etc., tous ces auteurs ont employé les modes les plus divers de transmission, avec un insuccès constant. Non seulement ils ont essayé les diverses

(1) Israël, Berl. klin. Wocli., 1S90. — Klf.iis, üeiilache med. Woch., 1X90. — .\li»ei»ts, Das Carcinom in histol. und experim. palli. Bezieliung. léna, I8S7; Deutsche med. Ztilunçf., 1890. — Siiattock el Ballance, lirilish med. Jauni.., 1891. — Fischel. Uebertragimgsversuclie mit Sarkom und Kreb.sgewebe des Mcnsclien auf Thiere {Forlschrille der Med.., 1892). — Uoplay et Cazin, Semaine médicale., 1892 ; Comptes rendus, 1892; Conçirès internat, de II me i89.i. — Cazin, Des origines el des modes de transmission du cancer. Thèse de Paris, 1894. — Cl’htis, a propos des parasites du cancer {Presse médicale, 1899). — Cadiot, Ciii.iiEHT et Bogeh, Tumeurs chez les animaux (Presse médicale, 1894).

I>. Ml.NETKIlîR. — LE CANCER.

méthodes de grell'e ou d’inoculation, mais plusieurs se sont en outre préoccupés d’employer des animaux, soit supposés naturellement |)rédisposés au cancer, soit préparés antérieurement à une réceptivité particulière, conçue également d’après des idées théoriques.

Ainsi on a opéré sur des animaux chez lesquels on rencontre plus fréquemment le développement spontané de cancers (chiens, rats, souris, etc.), en choisissant des sujets âgés (en raison du développement tardif des épithéliomes) et en les préparant de diverses manières, de façon à créer chez eux la dyscrasie supposée du cancer. Alberts nourrissait ses chiens exclusivement de viande et de pommes de terre additionnées de phosphate de chaux et de chlorure de potassium suivant la formule théorique imaginée. par Beneke comme pouvant amener les troubles nutritifs générateurs du cancer. D’autres ont employé l’ingestion répétée d’acide urique en raison des affinités admises entre les cancers épithéliaux et les affections arthritiques ou goutteuse, et cela sans succès. J’ai aussi, avec un résultat pareillement négatif, employé des injections d’extraits alcooliques ou aqueux de divers cancers, longtemps répétées, chez des animaux auxquels étaient ensuite greffés sous la peau des fragments de tumeur maligne de même variété. J’ai également essayé des intoxications lentes par le plomb et par l’arsenic. Enfin, chez deux rats auxquels avaient été faites des greffes sous-cutanées de cancer du sein fraîchement enlevé, j’ai pratiqué quotidiennement à la dose de 2 centimètres cubes des injections de l’urine d’une femme atteinte de cancer du sein en récidive inopérable; l’expérience fut prolongée un mois, et au bout de ce temps la résorption des fragments greffés était complète.

Dans tous ces cas en effet, et quand les précautions d’asepsie opératoire ont été prises complètement, le processus est identique, les éléments cancéreux insérés dans les tissus se nécrosent ; examinés au bout de quelques jours ils ne présentent aucune tendance proliférative, et bientôt même aucune vitalité; mais ils suscitent autour d’eux des réactions d’abord fibrineuses, puis cellulaires, réaction phagocytaire qui, après une phase d’enkystement, aboutit ensuite à la pénétration du fragment nécrosé par les leucocytes et à sa résorption plus ou moins rapide selon ses dimensions.

C’est là le processus, poui‘rait-on dire normal, delà grelVe bien faite de l’homme aux animaux. Mais il peut arriver que, les précautions aseptiques ayant man(|ué de manière ou d’autre, des phénomènes infiammatoires surviennent amenant un |)rocessus de suppuration qui explique facilement l’insuccès. Parmi les conséquences de ces inoculations septi(]ues et outre les faits dejiuis longtemps connus de noyaux infiammatoires circonscrits ou disséminés dans les viscères, ces derniers obtenus surtout par les observateurs cpii ont employé la voie veineuse comme mode d’inoculation du cancer, nous signalerons

plus particulièrement certaines lormes inllammatoires que nous avons observées chez le rat, justement un des animaux les plus employés en ces sortes d’expériences.

Nous avons vu chez des rats blanc.s, auxquels nous avions sans grandes précautions antiseptiques inséré des fragments d’épitliéliomes dans la cavité péritonéale, se développer après un temps assez long, deux, trois mois et plus, de volumineuses masses néoplasiques atteignant '2, 3 et 4 centimètres de diamètre, solides, charnues, sauf quelques points ramollis au centre, s’accompagnant d’envahissement ganglionnaire, avec hypertrophie des ganglions intéressés non seulement dans la cavité abdominale, mais aussi dans le thorax, et présentant en somme l’apparence d’un cancer en voie de généralisation. Un fragment de ces tumeurs inséré dans le péritoine d’un autre rat donnait naissance à une nouvelle tumeur semblable et nous avons pu les reproduire en série par des inoculations successives. En réalité, il s’agissait de néoplasies infectieuses, et le plus souvent on retrouvait dans les points ramollis du centre de la masse les fragments de la tumeur inoculée, en bouillie putrilagineuse, dont l’ensemencement fournissait à la culture d’abondantes colonies microbiennes, de microbes multiples et d’ordre banal, sans qu’il nous ait paru que l’un en particulier fût plutôt à incriminer. Du reste, si les fragments de tumeur inoculés reproduisaient des tumeurs, les parasites isolés, cultivés et réinoculés en culture pure dans le péritoine d’autres rats, les tuaient habituellement de septicémie, sans réaction locale et sans productions néoplasiques. C’est que ces produits néoplasiques nous paraissent en effet un mode de réaction propre à l’animal en expérience et correspondant à l’agression de parasites peu virulents ou peu nombreux, comme il arrive quand ils sont disséminés dans un tissu. Ce qui nous intéresse en ces cas, et ce pourquoi nous les avons rapportés avec quelque détail, c’est la facilité des erreurs que de semblables apparences peuvent suggérer, d’autant qu’à l’examen histologique ces masses néoplasiques présentent une structure en apparence identique à celle du sarcome fasciculé ou du fibro sarcome et que nous-même nous nous y serions laissé tromper si, dans le premier fait que nous en avons observé, le cancer inoculé n’avait été un épithéliome.

Comparativement aux faits négatifs, les résultats positifs dans la transmission du cancer de l’homme aux animaux sont au contraire en bien petit nombre, et tous nous paraissent plus ou moins contestables. On peut évidemment laisser de côté les faits anciens de Langenbeck, Lebert et Follin, Goujon, Quinquaud, dont le contrôle est impossible, et qui furent observés à une époque où l’on ne pouvait se garer des nombreuses causes d’erreur tenant à la survenance d’accidents et de lésions d’ordre septique et parasitaire.

Comme faits plus récents, nous trouvons ceux de Francotte et de

P. MIÎNliTRIER. — LE CANCER.

RechLer (1) qui ont produit cliez des souris des lésions bien probablement inflammatoires; de Firket (2), qui aurait obtenu chez le rat la grell'e de sarcomes à évolution rapide, tuant les animaux en cinq semaines. Preiirer(3) rapporte, d’ailleurs sans détails, une inoculation de cancer primitif (?) du membre inférieur chez une jeune fille, inoculé à la souris; l’inoculation fut faite sous la queue, et il se forma au cou un cancer mélanique. Boinet (4) aurait également réussi à transmettre le cancer de l’homme au rat. Nous ne saurions discuter ici ces faits en détail; tous nous paraissent insuffisamment appuyés et la critique de plusieurs d’entre eux a été fort bien faite par Cazin dans sa thèse, aux conclusions de laquelle nous nous associons pleinement.

Deux observations de Dagonet (5) publiées en 1904 concernent également la transmission du cancer de l’homme au rat. Dans la première il s’agit d’un cancer du pénis dont les fragments recueillis aseptiquement furent inoculés dans le péritoine d’un rat; l’animal, mort cachectique quinze mois après, présentait des tumeurs de l’épiploon, de la rate et du foie, qui histologiquement étaient constituées par une forme d’épithéliome identique au cancer inoculé.

Dans le second cas, un cancer du rectum à cellules cylindriques, inoculé de même dans le péritoine du rat, y produisit de volumineuses tumeurs à cellules fusiformes ou polyédriques et que l’auteur qualifie de sarco-carcinome. Si pour le premier cas il est difficile de se faire une opinion précise surla réussitede la greffe, les dessins publiés avec l’observation étant vraiment peu démonstratifs, dans le second il nous paraît bien nettement s’agir de ces néoplasies infectieuses d’apparence pseudo-sarcomateuse dont nous avons précédemment parlé.

Une observation de Roger et Girard-Mangin (6), dans laquelle l’inoculation au rat d’une tumeur épithéliale de provenance humaine aurait produit chez l’animal une néoplasie sarcomateuse, nous paraît également passible des mêmes critiques.

Vischer (7), qui a tenté chez divers animaux l’inoculation de fragments de mélano-sarcome malin, a bien obtenu dans la cavité péritonéale de plusieurs lapins et cobayes des noyaux noirâtres et de petites tumeurs atteignant jusqu’à la grosseur d’une noisette , mais il a reconnu que ces tumeurs étaient purement inflammatoires, le pigment persistant seul aprèsla résorption des éléments néoplasiques .

il) Fh.vnootte et r>F, RnciiTEn, Acad, de méd. de Belgique., 1892.

(2) Firket, Semaine médicale, 1893.

(3i Pfeiffer, Die ProLozoen als Kranklieitserreger. léiia, 1891.

(i) Roinet, Marseille médical, 1891.

(fl) Daiionet, Transniissibililë du cancer (Arch. de méd. expér., 1901). — DAuoNETet Mauci-aire, Essais de Iraiisiiiissibilili) de l'épithélionia liuniain eu série chez le rat (Arch. de méd. expér., 1901).

(61 Roger, Le cancer (Bresse médicale, 1906).

\,1) A. Vischer, Ueber SarkomiiberLragungsversuche (Beilrage z. hlin. Chir.. 1901).

LA CLLLULE CANCÉKEUSE.

ia-81

Les causes d’erreur sont eu elïel exlrômemenl nombreuses dans ce genre d’expérimenlalion et aggravées encore par la tendance cpi’onl les expérimentateurs, partisans de l’origine infectieuse des cancers, à admettre comme positifs tous les résultats où une néoformation quelconque est obtenue, sans tenir compte de l’identification histologicjue nécessaire de la tumeur produite arec la tumeur initiale.

Aussi croyons-nous pouvoir conclure encore aujourd’hui comme nous le faisions en 1899, qu’il n’existe pas de faits prouvant irréfutablement la transmission des tumeurs malignes de l’homme aux animaux. Et nous en trouvons la confirmation dans ce fait que les expériences maintenant très nombreuses de greffes de tumeurs des animaux, avec résultats positifs, montrent la limitation étroite des possibilités de la greife dans une môme espèce animale, voire dans une même variété, tout comme nous avons vu, dans la greffe des tissus normaux, la réussite survenir seulement dans les greffes portant sur des animaux de même espèce et le plus souvent de même variété.

Car, et en opposition avec les faits précédemment exposés, la grefj'e cancéreuse réussit parfaitement chez les animaux de même espèce^ et, s’il y a encore à faire la part des résultats douteux et des observations positives, ces dernières sont aujourd’hui en tel nombre que la question de la transmissibilité du cancer par le mécanisme de la greffe peut être considérée comme définitivement résolue.

Entre tous, le cancer des souris est plus particulièrement intéressant et a donné lieu au plus grand nombre de travaux.

C’est Morau (1) qui le premier a rencontré chez la souris une tumeur épithéliale, qu’il put inoculer à d’autres animaux de même espèce.

Des fragments de tumeur broyée étaient injectés sous la peau d’autres souris, et au bout de trois à quatre mois apparaissaient chez celles-ci de nouvelles tumeurs; par inoculations successives il put ainsi en cinq ans reproduire ces tumeurs dans 17 générations de souris.

Les tumeurs prenaient parfois un volume énorme, et dans un certain nombre de cas se généralisèrent, se comportant ainsi comme un cancer : le type anatomique était un épithéliome cylindrique.

Morau admit en outre la possibilité de la transmission par les voies digestives, et même par contagion . Il observait en etïet , dans son élevage de souris, l’apparition de tumeurs chez des animaux qui u'avaient pas été inoculés, et il pensa que les agents de la transmission devaient être les insectes parasites des souris.

(1) H. Mohau, Inoculation en série d'une tumeur épithéliale de la souris blanche (Soc. de biol., 1891). — Quelques expériences sur l’inoculabililé des épithéliomes de la souris {Cnmples rendus de VAcnd. des sciences, 3 juillet 1893). — Recherches expérimentales sur la transmissibilité de certains néoplasmes (Arch. de méd. expér.el d’anal, pnlh., 189i).

Thaité de médecine.