II. Kannenberg et Bouchard. — Cependant à

peu près à ce même temps, en 1880, apparaissent deux mémoires importants qui, appuyés tous deux sur de nombreuses observations cliniques, établissent la nature parasitaire, microbienne de la néphrite qui accompagne la plupart des maladies fébriles : les travaux de Kannenberg (1) et Bouchard (2) concluent à l'existence des néphrites infectieuses.

Kannenberg après avoir constaté que l'urine de certains sujets sains pouvait contenir des micro-organismes, affirme :

lo « Que dans toutes les maladies fébriles ces microorganismes augmentent de nombre » ;

2o (( Qu'ils se trouvent particulièrement nombreux

(1) Kannenberg. Uebor Nephritis bei acuten Infeclionskrankhcitcn. Ze/^sc^n/^ fur klin. Medicin. 1880. Bd. 1. p. 506.

(2) Bouchard. Bull. Société clinique. Paris, 1880. Transactions du congrès de Londres, 1881, p. 346. Revue de médecine, 1881, p. 671.

dans les maladies infectieuses qui se compliquent de néphrite. »

Il a pu faire des recherches sur la scarlatine, la rougeole, l'érysipèle, la pneumonie, la fièvre intermittente, la diphtérie, le typhus abdominal et exanthématique, la fièvre récurrentequ'il a étudiée plus particuhèrcment: (( à chaque accès, dit-il, les microbes passaient dans l'urine, et cela d'autant plus abondamment que la température s'élevait plus haut, et que les spirilles se trouvaient en plus grande quantité dans le sang. Aussitôt après la crise, leur nombre se réduisait à quelques individus isolés, pour augmenter à nouveau dès le début de l'accès suivant. »

D'une façon générale pour Kannenberg, « dans tous les cas où les maladies infectieuses s'accompagnaient de néphrite, les microbes se trouvaient plus nombreux dans l'urine, et l'évolution de la néphrite était directement subordonnée à leur présence en plus ou moins grand nombre dans le liquide^). Dans les cas de néphrites compliquant la fièvre récurrente, qu'il a observés, l'urine albumineuse renfermait de nombreux cylindres hyahns et épithéliaux, des globules rouges, des cellules lymphatiques, des mono et diplocoques ainsi que des streptocoques et des bactéries. Ces éléments figurés disparaissaient un ou deux jours après la terminaison de la crise. Dans l'intervalle qui séparait deux accès, l'urine, plus claire, plus abondante, ne contenait ni albumine, ni cylindres, ni microbes. Mais MM. Lecorché et Talamon (1) font remarquer avec raison, que ce qui diminue incontestablement la valeur des observations de Kan-

(1) Lecorchiî et T.^LAMO.N. Loco cilalo, p. 2-2G.

nenberg au point de vue de la pathogénie de la néphrite infectieuse telle qu'il l'entend, c'est que le microbe qu'il trouvait dans l'urine ne présentait pas la même morphologie, si spéciale d'ailleurs, que celui qui existait dans le sang. Tandis que dans le sang il pouvait constater à chaque accès l'existence de la spirille d'Ober meier, les microbes qu'il trouvait, dans l'urine, se présentaient le plus souvent sous la forme de microcoques ou de bâtonnets. Dans un seul cas, où la néphrite était d'ailleurs compliquée d'hématurie, Kan nenberg a retrouvé la spirille dans l'urine.

En outre, un des grands caractères qu'il assigne aux néphrites des maladies infectieuses, (c c'est de disparaître complètement à la chute de la température ». Par conséquent pour lui, l'élimination rénale, tout en étant la cause immédiate d'une néphrite le plus souvent légère, (( desquamative » comme il l'appelle, est une véritable crise salutaire, qui débarrasse l'organisme d'un certain nombre des germes qui ont produit l'infection.

La néphrite infectieuse, ébauchée par Kannenberg, fut définitivement établie par la communication du Professeur Bouchard au congrès de Londres en 1880. Cette communication, appuyée sur plus de 70 observations, tendait à prouver que les néphrites des maladies infectieuses sont dues non seulement à l'arrêt et à la multiplication des microbes dans le rein, à la suite de la généralisation des agents infectieux par la lymphe et le sang, mais également à leur élimination par l'urine. Partant, les lésions qu'ils déterminent ne sont pas toujours uniquement liées à l'ischémie, et à' la congestion collatérale qui accompagnent l'oblitération des vaisseaux par

des embolies infectieuses : souvent aussi, pour le Professeur Bouchard, le traumatisme cellulaire qui accompagne l'elTraction des microbes des vaisseaux sanguins et lymphatiques dans les voies urinaires, entre pour une large part dans la production de ces néphrites. Dans ces conditions, la constatation de ces microbes pathogènes dans l'urine, en même temps que l'albuminurie et les cylindres, devenait un des bons signes de la néphrite infectieuse. Cette recherche, M. le Professeur Bouchard l'a poursuivie dans un grand nombre de maladies infectieuses et plus particuUèrement dans la fièvre typhoïde. Bien avant qu'Eberth et G a fîky aient déterminé les caractères morphologiques et biologiques du bacille typhique, M. Bouchard semble l'avoir retrouvé dans l'urine des typhiques qui contenait de l'albumine et des cylindres. Souvent aussi, mais d'une façon moins constante, le sang contenait des micro-organismes identiques à ceux qui existaient dans l'urine. Enfin sur 9 cas de néphrites dothiénentériques suivis d'autopsie, il a réussi 9 fois également à les mettre en évidence sur les coupes du rein, et à surprendre leur passage à travers les giomérules et les cellules des tubes contournés. Cette triple constatation du même bacille à ses trois étapes successives dans le sang, dans le rein et dans l'urine établissait, d'une façon évidente pour M. Bouchard, la relation étroite de cause à effet qui existait entre l'élimination microbienne et la lésion rénale.

III. E::x:périiiioiitnti<>ii.— Les recherches chniques de Kannenberg et Bouchard n'ont pas tardé d'ailleurs à être vérifiées, avec plus ou moins de rigueur, il est vrai, par plusieurs expérimentateurs.

Déjà Colin 11 ei m (1), en injectant des schyzomicètes et leurs spores dans le sang, les avait vus apparaître dans les urines.

En 1879, Marix (2) étudiant plus spécialement après Popoff (3) les effets consécutifs à l'injection intra-veineuse de levûre de bière, arrive à conclure que l'élimination des spores delevCire se fait surtout par Finteslin, et provoque l'explosion d'une fièvre septique adynamique grave, qui n'est pas sans une certaine analogie avec le typhus abdominal : accessoirement le passage de spores dans l'urine peut déterminer l'albuminurie.

En 1881, Grawitz(4) à la suite d'injections de différentes espèces de moisissures dans la jugulaire de chiens et de lapins, trouve à l'autopsie des foyers emboliques de parasites dans tous les organes indistinctement, mais cependant toujours plus étendus et en plus grand nombre dans les reins.

Capitan (5) en 1883, provoque également une albuminurie chez le chien et le lapin par l'injection intraveineuse despores de levure de bière : il constate que l'apparition de l'albumine et des spores dans l'urine se fait simultanément ; que la quantité d'albumine est toujours dans un rapport constant avec le nombre de spores qu'on trouve dans les préparations, isolées et associées aux cylindres ; qu'aussi longtemps que le sang et l'urine contiennent des spores, l'albuminurie persiste

(1) CoiiMiKiM. Allyemeiiie l'alhologk-, 1877.

(-2) Marix. Thrsc de Paris 1879,

(:-i) PoPOFi-. Zeils. k/in. Med. 187-2-43

(-i) Grawitz. Ucl)Pr dio Scliimniel Vegolalionon in Itiiorischom organismus etc. Virchow's Archir. lid. 81.

(5) Capitan. Recherches exp. et cliniques sur les a/f/umiiiuries transitoires. Thèse de Pans 1883.

(dans un cas elle a duré un mois chez un chien); enfin qu'en dernier lieu, l'albuminurie disparaît progressivement et cesse complètement dès qu'on ne trouve plus les spores ni dans le sang, ni dans l'urine. Les expériences de Capitan, si intéressantes qu'elles soient, manquent cependant d'un élément do démonstration important. Les examens microscopiques ne suffisent qu'à la condition d'être contrôlés par les cultures.

La démonstration expérimentale de la néphrite infectieuse a été mieux établie par Charrin (1]. Cet expérimentateur a démontré, avec pièces à l'appui, à la Société de Biologie (2), qu'un même microbe, le bacille pyocyanique, agissant toujours sur le môme animal, le lapin, pouvait déterminer dans le môme organe le rein, les lésions les plus disparates : lésions épithéliales, lésions interstitielles, lésions diffuses, lésions localisées autour d'infarctus, lésions inflammatoires, voire môme des lésions de dégénérescence amyloïde. Pour Charrin, la diversité de ces désordres anatomo-pathologiques au cours de l'infection expérimentale, peut servir à expliquer les nombreuses divergences des auteurs dans leurs descriptions des néphrites survenant au cours des maladies infectieuses chez l'homme, et en particulier dans la scarlatine. Par l'injection intra-veineuse d'une culture virulente de bacilles du pus bleu, Charrin a provoqué l'albuminurie au bout de 24 heures : à ce moment, fexamen du sang et celui de furine lui ont permis de reconnaître le microbe pathogène ; les cultures ensemencées avec quelques gouttes de ces deux liquides n'ont

(1) Charrin. La maladie pyocyanique. Slciiihoil.

(2) Charrin. Variétés des lésions rénales dans une même maladie. Société biologique, séance du 2 juin 1888.

pas tardé à présenter la teinte bleue caractéristique de la pyocyanine. Ensuite, sacrifiant l'animal, il a également obtenu des cultures colorées en ensemençant des parcelles du parenchyme rénal. Les lésions épithéliales diffuses qu'il a trouvées à l'examen microscopique, et l'albuminurie par laquelle elles se manifestaient, étaient bien sous la dépendance de la généralisation et de l'élimination des agents infectieux. En outre, la néphrite déterminée par l'inoculation était directement proportionnelle à la quantité de culture injectée : l'animal injecté avec 1 ce. présentait une albuminurie légère et de courte durée ; chez celui qui avait reçu 4 ce. l'albuminurie était beaucoup plus considérable ; elle était énorme chez le lapin injecté avec 8 ce. Poussant plus loin l'analyse, Charrin a cherché à déterminer si le microbe agit directement par lui-môme ou indirectement par le produit solublc qu'il sécrète. A cet effet, il administre pendant trois semaines, à intervalles de deux à trois jours, des doses de 15 à 20 ce. de culture stérilisée au filtre de porcelaine : dans ces conditions seulement, il arrive à provoquer l'apparition de l'albumine dans les urines. Ainsi il faut des doses excessives de culture privée de parasites, et injectées à différentes reprises, pour produire sur le rein les mêmes lésions que l'injection de quelques centimètres cubes de culture virulente. Aussi Gharrin conclut-il que la néphrite, dans l'infection pyocyanique, est engendrée directement par le microbe lui-même, et non pas par son produit de sécrétion. Pour Gharrin comme pour son maître le professeur Bouchard, le microbe agit sur les cellules épithéliales par son passage des voies sanguines et lymphatiques dans l'intérieur des voies urinaires. L'élimination des

microbes par l'urine détermine dans les épithélinms des lubuli des traumatismes cellulaires multiples qui suffisent à expliquer, pour une grande part au moins, la pathogénie de la néphrite. Mais à côté des lésions causées par le passage des bactéries, Gharrin ne méconnait nullement les lésions mécaniques d'un autre ordre qui peuvent se produire à la suite de l'oblitération des vaisseaux par des amas de microbes. Les infarctus du rein, dit-il, sont chose relativement fréquente dans la maladie pyocyanique.

CependantMM. Lecorchéet Talamcn (1) formulent une réserve à la démonstration expérimentale de la néphrite infectieuse, telle que Gharrin l'a présentée. « La démonstration de Gharrin ne nous laisse indécis (( que sur un point : comment se produisent les lésions (( épithéliales? Est-ce l'élimination microbienne, le passage des bactéries à travers les épithéliums qui altère la constitution de la cellule à la manière des substances toxiques excrétées par le rein?Oubien est-ce indirectement en s'accumulant dans les capillaires et les vaisseaux glomérulaires,en lesthrombosantque les microbes amènent la dégénérescence secondaire ou la nécrose des cellules rénales? » —

La détermination du point où se fait le passage des microbes des vaisseaux dans les canaux urinaires est en effet un point qu'il serait important de fixer. Les microbes filtrent-ils avec la partie liquide de l'urine au niveau du glomérule, ou bien sont-ils éliminés par Fépithélium d'Heidenhain au même titre que les pai'ties solides de l'urine? C'est une question

(I) Lki:oi!(.iik kt Talamcn. Loc i l ilato. l^U.

qu'on ne saurait résoudre à jjriori, et qui demande une vérification expérimentale.

De son côté, Ko c h (1), en 1878, dans les deux maladies expérimentales qu'il a créées sur la souris et sur le lapin, par l'injection de quelques gouttes de sang putréfié, était arrivé à des résultats entièrement opposés à ceux de Gharrin sur la maladie pyocyanique. Dans aucune de ses expériences il ne parvint à découvrir les microbes spécifiques de ces deux septicémies dans le tissu conjonctif du rein ni dans les tubes urinifères. Le rein, comme tous les organes des animaux ayant succombé à ces deux maladies, était farci de micro-organismes, mais ils étaient toujours contenus dans l'intérieur des vaisseaux, et ne paraissaient avoir aucune tendance à s'éliminer par le rein. Dans un cas de septicémie expérimentale du lapin, observé par Koch, « les vaisseaux des glomérules étaient tout particulièrement le siège des bactéries : elles tapissaient la surface interne des capillaires glomérulaires, et les remplissaient presque complètement par places :1e tissu conjonctif qui entoure le glomérule était normal; à aucun endroit les bactéries n'avaient pénétré dans les tubuli rénaux ». Toujours est-il quel'affirmationdeKochperdde son autorité parce qu'il ne dit pas avoir recherché les bacilles dans l'urine: les bactéries au fur et à mesure de leur entrée dans les canaux urinifères ont pu être entraînées par le courant du liquide sécrété.

D'ailleurs ces faits négatifs de Koch ne peuvent fournir la moindre conclusion contre la pathogénie des

(I) Koch, Untprx. uher die Éiiohgip dn- WitndinfpctlnnskrankheHen. Leipzig 1878,

néphrites infectieuses. Les septicémies expérimentales de la souris et du lapin sont des infections suraiguës, à évolution fatale à brève échéance, par le développement excessif des micro-organismes pathogènes dans le sang, avant qu'ils aient eu le temps de provoquer des lésions cellulaires appréciables par nos méthodes d'investigation. Et à ce propos, on peut rappeler que le même microbe, déterminant une maladie spécifique bien caractérisée comme la bacléridie charbonneuse, peut produire, suivant l'animal inoculé, ou suivant la vii ulence de la culture, tantôt une infection suraiguë à la suite de laquelle on trouve les vaisseaux du rein, au même Litre que ceux de autres organes, farcis de bactéries sans que les cellules sécrétantes présentent la moindre altération ; et tantôt, au contraire, une infection de plus longue durée, qui ne tarde pas à s'accompagner de lésions rénales évidentes se traduisant par de l'albuminurie et de l'hématurie. Dans les deux cas d'ailleurs, l'urine contient les microbes pathogènes dont on ne peut toujours constater la présence par de simples examens microscopiques. Par contre, par l'ensemencement de quelques gouttes d'urine de cobayes inoculés de charbon, MM. Straus et Ghamberland (1) ont pu démontrer l'élimination microbienne, alors que l'examen histologique des reins ne leur a pas fait découvrir la moindre altération des cellules sécrétantes.

M. le professeur Gornil (2) a étudié avec Berlioz l'empoisonnement provoqué par l'inoculation de quelques gouttes de macération de jéquirity sur le lapin et

(1) Straus cl Chamukklam). Ar</i. d a Physiologie, 188:3. (2 Con.ML rl I'.ki.i.k.z |<;\p. sur rompoisomiemoiil par los bacillos .lii jéquirity, arch. de Physiologie, 1883, ptiH.

sur la grenouille. L'injection de 2 à 3cc de cette macération dans la veine de l'oreille d'un lapin amène la mort de l'animal au bout de 5 à 6 heures, sans qu'à l'autopsie on puisse retrouver les micro-organismes ni dans le sang ni dans le organes. Mais des examens successifs, faits immédiatement après l'injection, des selles et des urines ont prouvé que l'élimination par les intestins et par les reins commence déjà au bout de la première heure. Une heure et demie après, l'examen de l'urine fait découvrir une grande quantité de bacilles , de 40 à 50 dans le champ du microscope. L'élimination des microbes par l'urine arrive au maximum trois heures environ après l'injection, puis décroît graduellement pour cesser à peu près complètement au moment de la mort, c'est-à-dire 5 à 6 heures après l'injection : à ce moment là, on trouve très difficilement des bacilles dans le sang du cœur et dans le sang du rein. Or Vexamen des reins fait par M. le professeur Cornil day\s ces différentes expériences lui a montré que les capillaires de la substance corticale et ceux du glomérule pouvaient contenir de grandes quantités de bacilles sans qu'il ait pu constater ni coagulation fibrineuse ni arrêt de la circulation. Il a toujours trouvé les cellules des tubes contournés et des tubes droits dans un parfait état d'intégrité ; la lumière des tubes droits n'était jamais obstruée par des cylindres, mais par contre sou.vent « on peut s'assurer, dit-il, que les bacilles siègent dans la lumière : il faut, pour faire sûrement cette constatation, observer une section transversale d'un tube qui soit bien nette et complète, car on pourrait, si on n'y faisait pas une grande attention, prendre le contenu d'un vaisseau pour celui d'un tube urinifère. »

En Italie, Maffuci et Trambusti (1), recherchant expérimentalement l'élimination des bacilles du charbon et de la fièvre typhoïde par l'urine, l'intestin et la bile, arrivent à conclure que les bacilles pathogènes peuvent s'éliminer par les glandes sécrétantes, sans que les épithéliums et les capillaires présentent nécessairement des lésions.

Mais en 1886, dans un mémoire sur le sort des micro-organismes injectés dans le sang des animaux à sang chaud, Wissokowitsch (2) arrive à une conclusion tout opposée : dans la plupart de ses expériences, qui ont porté sur un grand nombre d'espèces microbiennes, la culture de l'urine restait stérile quels que fussent les microbes injectés, alors que celle du sang était encore féconde. Par exception, l'urine des animaux charbonneux contenait des bacilles : mais dans ce cas il y avait des lésions hémorrhagiques. Il en était de même pour les animaux auxquels il avait injecté le streptocoque pyogène et le staphylocoque doré : quand ces organismes se retrouvaient exceptionnellement dans l'urine, les reins montraient des infarctus et des foyers nécrosiques. D'où cette conclusion qu'une élimination physiologique des microbes par les reins ne s'observe pas, et que la présence des microbes pathogènes dans l'urine est toujours liée à des localisations morbides sur l'appareil uropoïétique. A coup sûr la conclusion de Wissokowitsch est par trop absolue : elle est en contradiction formelle avec les résultats acquis de différents côtés par de nombreux expérimentateurs.

(1) Mai-klci cl Trambusti. lievisla Inlernazionale, anao 1886.

(2) WISSOKOWITSCU. — Koch'^ iind P/ïuf/er's Zcilschrift /ar Ilyg. 188(3, Bel I, p. 4o.

MM. les professeurs Corn il et Straus ont démontré, comme nous l'avons rappelé, que les bacilles du jéquirity et ceux du charbon pouvaient passer de la circulation générale dans les tubes urinifères et s'éliminer avec l'urine, sans que cette élimination s'accompagnât fatalement de lésions évidentes du parenchyme rénal. Finkler et Prier ont fait une constatation semblable avec les microbes du choléra nostras et du choléra asiatique; Krause et Passet avec le staphylococcus pyogenes albus; Fraenkel et Simmunds avec le bacille typhique. Le plus souvent, il est vrai, la présence des microbes dans le rein détermine des lésions soit mécaniques, soit inflammatoires; mais en dépit des expériences de Wisso kowitsch, il n'en reste pas moins établi que certains microbes pathogènes peuvent filtrer dans le rein d'une façon pour ainsi dire physiologique, et nous voulons dire par là, sans produire la moindre lésion. D'ailleurs Wissoko witsch, généralisant sa conclusion, n'admet en aucune façon le passage des bactéries à travers les membranes vivantes intactes. Pour que le micro-organisme puisse les traverser, il faut, selon lui, de toute nécessité, que l'épithélium ou les tissus offrent une solution de continuité, une lésion qui précède l'effraction du microbe. Cependant, des recherches répétées ont prouvé que le passage des microbes à travers le placenta, les glandes salivai res, mammaires, lacrymales et sudoripares, ainsi qu'à travers les membranes intestinales, pouvait ne s'accompagner d'aucune altération des éléments anatomiques. Tout récemment encore Lubarsch (1) a repris l'étude si

(1) Lubarsch. Virchoufs Archiv. vol. CXXIV, p. A'.

controversée du passage des bactéries pathogènes à travers le placenta, (Straus et Gharnberland, Wolf Malvoz. Birsch-Hirschfeld, G. Simon Rosenbach, Baumgarten). Par l'examen du sang, par des cultures, et surtout par de nombreuses coupes en série, jusqu'à 1000 sur le même embryon, il arrive à conclure que le placenta n'est pas plus un obstacle infranchissable pour la bactéridie charbonneuse, que ne l'est, par exemple, le poumon, pour lequel lesexpériences de B u c hner ont démontré que les bactéridies avaient la faculté de pénétrer dans les capillaires à travers l'épithélium. Lubarsch a pu également constater, deux fois sur trois expériences, le passage de pneumocoques. D'ailleurs, la migration des globules blancs et des globules rouges à travers la membrane des capillaires étant à l'heure actuelle, après les travaux deCohn heim(l), Str iker (2) etRanvier (o), une des données physiologiques les moins discutées, comment refuser la même propriété aux microbes, c'est-à-dire, à des cellules vivantes également, tout comme les globules sanguins et de bien moindre dimension en général ? Au surplus, les leucocytes eux-mêmes englobant les microbes pathogènes ainsi que Fa démontré Metch nikoff , se chargent, dans certains cas, de leur faire traverser les membranes et leurs couches épithéliales sans porter atteinte à leur intégrité. Il est vrai que dans ces circonstances, la vitalité des microbes est le plus souvent diminuée, que parfois même elle disparait complètement. Cependant Met-

(1) CoHNiiEiM.UcbcrEnlzundungu.Kiterung. Arch. de Vhxhow.lW. 1867, p. 1.

(2) Strirkr. Sludien ueb. dcn Bau und das Lcbcn dcr Capill. BUitgelussc,. Comptes rendus de VAcad. des Scien. de Vienne, T. 1. — Cenlralblatt S6 p. 339. *

(3) Ranvieu. Technique d'histologir, ]). iQ(\

chnikofî a fourni la preuve directe sous le microscope que les bacilles qui ont pénétré dans les phagocytes peuvent continuer à se développer après que les cellules ont cessé de vivre. (1)

En 1887, Schweitzer (2), étudiant le passage des bactéries à travers les reins par l'inoculation du bacille vert du pus d'ozène à des lapins et à des chats, est amené à conclure que les micro-organismes traversent les reins intacts, mais qu'ils passent en plus grande quantité dans l'urine dès qu'un certain nombre de glomérules se sont altérés.

Les résultats si différents des expérimentateurs n'ont pas déterminé d'une façon précise la part qui revient aux microbes dans la pathogénie des néphrites des maladies infectieuses. La thèse d'agrégation de Gaucher (1886) résume excellemment l'état de la question. Tout en apportant plusieurs faits personnels, il y rappelle surtout les expériences et les recherches cliniques de son maître, le professeur Boucha*rd. Dès cette époque, Gaucher ne met pas en doute la nature infectieuse du tétanos et de la néphrite qui l'accompagne. Il y établit également que les abcès qui viennent se greffer sur la néphrite dothiénentérique, sont dus à des infections secondaires, et nullement au microbe pathogène lui-même. Cherchant à expliquer le mécanisme des lésions rénales causées par les microbes, il fait la part

(1) La communication de M. Galippe à la Société de Biologie (nov. 91), confirme cette manière de voir; cl telle est égalcmcnl l'opinion de 31. Duclaux qui tout dernièrement analysant le Iravail de Bruimcr, sur l'éliminalion des microbes par la sueur: (Annales de l'iustilul Pasteur, déc. 91, page 798) écrit textuellement « En somme le passage possible de certains microbes à travers certains tissus sains n'est pas contestable. »

(2) Schweitzer. Archiv. fur paUwl. Anal, and Pliys, Band CX. Hefl. 2.

des conditions mécaniques, traumatisme cellulaire, embolies, thromboses, et de l'action toxique de leurs produits de sécrétion qui agiraient sur le rein comme la cantharidine.