ARR RES

Oxydation

R. Fe (OH)? + HO.OH +HOU— R. “e(OHÿ + H20 + OI forment o° ydantou oxydase

un composé protéique + peroxyde + eau = protéine ferrique+ cau+oxygêne acli ferreux hydroxyde hydroxyde Réduction RES SR OO = RES ER -SIE ECHO VILLE. H ferment réducteur ou réductase Un composé protéique + eau = protéine + mercaplan + peroryde + hydrogène disulfuré sullurée protéine actif

« L'oxydase dans le corps humain est le fer. Quelle « explication donner à la présence de fer dans les « cellules du corps humain, alors qu'il existe des « quantités d’autres métaux ? L'homme est le plus « haut verlèbre, Iles vertébrés se sont développés à « partir des invertébrés, et les invertébrés à partir- « des plantes.

« Le métal qui agit comme l’oxydase chez beau- « coup d'invértébrés est le cuivre, et, chez les plan- « tes, le manganèse. De même qu'à une période, il « n'y avait qu'une seule forme de vie ; de même «il est vraisemblable qu'à une période, il n’y avait « qu'un seul métal. Si les éléments ont également « subi l’évolution, quelques métaux: actuellement « inconnus doivent être en formation. Le cours de « l’évolution de la vie peut s'être déroulé parallè- « Jement à l’évolution de certains métaux, dans « lequel cas, le manganèse était peut-être le métal « qui régnait quand la vie de la plante se fit jour ; « le cuivre, quand se développèrent les invertébrés;

« et le fer, quand les vertébrés apparurent sur le « globe.

« Comine la vie s'est de plus en plus développée, « elle semble être devenue plus vulnérable aux para- « sites à la fois végétaux et animaux. Les invertébrés « sont moins vulnérables et les plantes ne sont pra- « liquement pas influencées du tout. Pensant que « celle différence pourrait être due en partie aux « différents métaux qui régissent l’action oxydante, « principale action de résistance de la substance, je « me suis mis à l'œuvre pour savoir d’abord quelle « influence aurait le cuivre puis le manganèse dans « les infections « coccogéniques » chez l'homme. « Comme la protéine, ou ce qui y correspond, est « plus simple chez les invertébrés et les plantes que « chez les vertébrés, je pensais qu'il serait plus « sage d'employer du cuivre colloïdal et du manga- « nèse colloïdal, au lieu de composés organiques « complexes contenant ces métaux.

« L'autre raison, qui me fitemployer le manganèse, « est qu'il est un des quelques mélaux capables « d'exister sous la forme de deux hydroxydes aisé- « ment réversibles, comme le montrent les formules

« suivantes :

R-Mn (OH + HO.OH +H.0H— R.Mn(OHS+ PO + OH

Divalent manganèse Trivalent manganèse hydroxyde (oxydase) + peroxyde + eau — hydroxyde + eau <hydroxyde actif R-Mn (Oil) + il = R. Mn (OH? + ILO Trivalant manganèse Divalent manganèse hydroxyde + hydrogène actif = hydroxyde (oxydase) + eau

« Les parasites pour préserver leur oxygène actif

font preuve sur leur surface d’une puissante action réductrice (HO-OH+ID. L’oxygène actif (ON) formé par l'oxydase des particules proltéiques, neutralise l'hydrogène actif (H) à la surface des parasites parce que leurs charges électriques sont opposées. Les parasites privés de leur hydrogène actif sont incapables de transformer leur hydroxyde métallique trivalent en forme bivalente, ce qui a pour résultat d'empêcher la formation d'oxygène actif, parce que seul, lhydroxyde métallique bivalent agit calalytiquement comme

l'oxydase.

& L'injection intra-musculaire d’intramine cst douloureuse maïs ne laisse aucune induration après elle. La douleur peut être atténuée par l’appli-: cation locale de chaleur et en faisant prendre de l'aspirine.

« L'intramine est également moins douloureuse si on l’a neutralisée au préalable avec de l’hydrate ae sodium ; en règle générale, une ampoule contenant 5 cc. exige quatre gouttes d’une solution d'hydrate de sodium à 4 %.

« L'intramine est encore moins douloureuse si l'émulsion colloïdale est préparée immédiatement avant l'emploi. Dans ce but, on peut maintenant l'obtenir en deux solutions séparées.

« J'ai donné plus de 500 injections intra-musculaires de ce mélange, et, pas une seule fois le malade ne fut davantage incommodé qu'il Peut

été, comme c’est la règle, après une injection intra-musculaire de mercure.

« Les deux solutions sont étiquetées intramine I et intramine IH. Juste avant l'emploi, mélangez un volume de la solution N° I avec deux volumes de la solution N° IT et injectez 1-5 ce.

« L'action de l'intramine est moindre si l’on choisit la voie intraveineuse, mais elle a l’avantage d’être moins douloureuse. Parfois l’émulsion devant être neutralisée avant l'emploi, si on la rend trop alcaline,-elle produit une trombose veineuse. Comme règle, 100 cc. d'intramine exigent 5 ce. d'une solution d’'hydrate de sodium à 4 %. Si l'on choisit la voie intraveineuse il vaut mieux, un jour ou deux auparavant, faire une injection intraveineuse de 100 cc. d'iode colloïdal, afin d'empêcher le groupement mercaptan, qui résulte de la rupture de l’intramine, de se combiner avec l'oxygène.

(RO ASHRO=R SSSR AO

« Chaque fois que l’on emploie l'intramine, son action peut êlre accrue par liode, du fait que l'iode retransforme à nouveau le groupement mercaplan en « di-sulfine-protéine » qui est le ferment réducteur ou réductase. Celle aclion est représentée comme par un diagramme dans la seconde des deux équations précédentes.

rie . “ LE L] « L'iode colloïdal et le manganèse colloïdal sè:

trouvent sous les noms de collosol-iode et collosol-

« manganèse chez Crookes Collosols, 50, Elgin « Crescent, London, W. 11.

« On peut se procurer l’intramine aux British Drug « Houses, Graham street, City Road, London, N° 1.

(x) Me.

(2) Me.

(3) Mc.

lis (r9r6).

(4) Me.

(5) Me.

(6) Me.

(7) Mec.

REFERENCES Doxacrr. — Praclilioner, janvier 1918.

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— Practilioner, May 1918.

CHAPIPRE.T

Examen de la valeur des arguments pharmacodynamiques de M. Mac DONAGH

Les articles, que nous venons de ciler, nous sem- Llent assez complets pour donner une idée de la nalure des arguments de M. Mac Donagh et pour que l’on puisse se rendre compte de la dose de confiance, que lon doit leur accorder.

Ïl nous suffira de souligner ce qu'il y a d’exagéré dans les prétentions de ce chirurgien d'avoir élucidé la constitution chimique du tréponème pallide, qu'il appelle « phase mâle d'un protozcaire, le leucocytozoon syphilidis ».

Le choix, comme bases de raisonnement, de conslalations, dont le caractère général n'est pas démontré, de différence de grandeurs entre les molécules colloïdales de la lipoïde-globuline des sérums normaux et syphilitiques et de richesse en groupes carboxyles de ces molécules entre les cas

récents et anciens de syphilis, paraît peu légitime.

ÉrVere

Nous ne pouvons nous empêcher de considérer comme dépourvues de sens, l'affirmation du rôle calalytique de l’arsenic du salvarsan qui se réduirait à l'accélération d'une réaction spontanée, laquelle eut été plus lente sans elle, et celle autre que Île salvarsan agit seulement dans les maladies à protozoaires à cause de l'état physique des molécules de lipoïdeglobuline du sérum.

Nous ne pouvons pas davantage suivre M. Mac PDonagh dans sa théorie, que l’arsenic du salvarsan n'agit qu'après s'être converti en composés hydroxylés eL comme une peroxydase.

Certes, on sait que le salvarsan est un aminophénol arsénoïque dont les propriétés réductrices intenses ont été établies par maintes preuves et sont universellement reconnues, mais, prétendre que l'activité de ce médicament est la conséquence de propriélés peroxydasiques, qu'il -serait intéressant de renforcer, serait se mettre en opposition avec les expériences sur la toxicité de larsenic dans les molécules aromatiques, vis à vis des parasites dont font mention les articles que nous citerons plus loin.

Nous eslimons prudent d'allendre des confirmalions ulléricéures, avant d'admettre comme démontré le rôle de ce peroxyde, dont la reconstitulion serait pour M. Mac Donagh le but de la thérapeutique de la svphilis et d'autres maladies, et dont Ja mise en évidence de l'activité pharmacodynamique ne repose que sur les prétentions de ce

chirurgien d'avoir démontré que

CARE “à

TA Eee

Dans une svphilis ancienne l'oxydalion passe avant la réduction, tandis que ce serait le contraire dans une syphilis récente.

Dans une dermatite arsenicale, larsenic détruit tout d'abord le peroxyde dont le puissant créateur serait l'intramine.

Les mélaux agissent comme des agents d’oxydalion et les non mélaux comme des agents de réduction.

DR Te

GELAB DRE]

EXPOSÉ et CRITIQUE des théories pharmacodynamiques, le plus généralement admises jusqu'ici sur la chémothérapie de la syphilis.

Nous croyons intéressant d'exposer à côté des théories de Mac Donagh, celles d'Ehrlich d’une part, et celles de M. Fourneau d'autre part, qui s'opposent à elles par la précision des termes el par la citation des expériences.

Extrait de la conférence faite le 8 août 1913 au Congrès internalional de Médecine de Londres Par Enrricn paru dans les Annales de Dermatologie et Syphiligraphie, octobre 1913

« La chimiothérapie existe depuis le début de la « médecine, car les médicaments employés ont été

de lout temps, des produits chimiques, mais Ce n'est que ces derniers lemps qu'a pris naissance la chimiothérapie expérimentale.

« Tout ce domaine est dominé par un principe très simple : si la chimie est basée sur le principe : « Corpora non agunt nisi liquida », en chimiothérapie le principe directeur est : « Corpora non agunt nisi fixala ». Cela veut dire que les substances n'agissent sur les parasites que grâce à des affinités spéciales pour ceux-ci. J'ai appelé ces substances parasitotropes.

« De plusieurs côtés, cependant, on à admis qu'une partie des nouveaux médicaments ne peusent pas être considérés, à proprement parler, comme parasilolropes, puisque, ainsi que le salvarsan et le mercure, ils ne paraissent pas agir directement sur le parasite mais indirectement par Îles anticorps spécifiques qu'ils créent dans l'organisme malade. Celté opinion se base surtout sur le fait que certaines substances, telles que le néosalvarsan par exemple, mises in vitro en contact avec des spirochèlés, même si ce contacl se prolonge pendant des heures, ne parait pas

influencer la mobilité de ces derniers. On ävait

conclu de ce fait, remarqué en premier lieu par Hata, que le salvarsan, dé même que le néosalvarsan ne pouvaient pas agir directement sur le spirochète,

« I est facile de démontrer que celte conclusion n'est pas justifiée,

« Si l’on place dans deux tubes à essais, comme

gs lé fait Castellani, des spirochèles de la fièvre récurrénte dans du sérum quine nuit pas à leur vilalilé, ét que l’on ajoute dans l’un des tubes une pelite quantité de Salvarsan ou de néosalvarsan, puisqu'on centrifuge ; qu'on lave au séruntr cl qu'on recentrifuge ces Spirochèles, on obliendra un culot renfermant des spirochètles qui, sous fe microscope, ne présenteront aucune différence avec lés spirochèles recueillis dans le tube lémoin, ils auront conservé Ha même mobilité. Mais, si l'on injecte ces spirochèles à des souris, on remarquera Île fail surprenant que les spirochèles ayant subi le contact du salvarsan ne sont plus capables d'infecter Jes souris, tandis que les spirochèles du tube lémoin reproduisent la maladie éaracltristique. Cela est la démonstralion expérimentale que le salvarsan et Je néosalvarsan sont fixés par les spirochèles et que même les plus pelites quanlilés de salvarsan mises en leur présénce, les modifient de telle sorte qu'ils ne sont plus capables de se reproduire.

« Cet essai si simple démontre lexactilude du principe de la fixation du médicament sur l'agent pathogène: et détruit la théorie d'anticorps spécifiques intermédiaires, créés par l’action du médicament sur le milieu dans lequel le parasite

évolue.

‘« I était indispensable de pénétrer le mystère de celle fixation et nos recherclies ont permis d'y

voir clair. Par un grand détour, je suis arrivé à me rendre compte par quel mécanisme celte

fixalion pouvait s’opérer ; ee n’est qu'en étudiant les races chimio-résistantes du trypanosome que je suis parvenu à m'expliquer ce phénomène.

Sans difficulté, on parvient, en effet, en faisant agir des substances, par exemple de la fuchsine, sur des souris expérimentales, à obtenir des races de trypanosomes qui sont devenues insensibles à ces substances, qui sont médicamentorésistantes (arzneifest), dans le cas présent « fuch sino-résistantes ». Dans cet ordre d'idées, trois groupes de substances se sont comportés d'une façon analogue

« 1° Les arsenicaux : l'acide arsénieux, l'acide arsénilique (atoxyD, l'arseno-phénylelycine, le salvarsan et le néosalvarsan ;

« 2° Les couleurs azoïques : le trypanrouge de Weinberg essayé par Shiga et moi, et le trypanbleu de Mesnil ;

« 3° Certaines couleurs basiques de la série triphényIméthane : la fuchsine, le violet de méthyle el autres.

« Si on à rendu une race fuchsino-résistante, celle race est devenue résistante vis à vis de toutes les substances de la même classe : violet de méthyle et autres, mais elle conserve la même sensibilité vis à vis des substances des deux autres groupes. Une race arseno-résistante, n'est pas résistante vis à vis des deux autres groupes de produits.

« On peut se convaincre ainsi que l'action des substances de chaque classe est pour ainsi dire spécifique. Cette spécificité permet de conclure qu'il s'agit de vraie réaction chimique entre la substance chimique et le parasite.

« Des essais dans un tout autre domaine ont jelé quelques lueurs sur le genre de réaction qui s'opère dans ce cas.

« Il a été démontré que les toxines nuisibles exerçaient leur action fâcheuse sur les cellules, en ce sens que les parties spécifiques — chaînes latérales — des cellules auxquelles j'ai donné le nom de « cepteurs » absorbent les toxines. J'hésitais à adopter le même mécanisme pour la réaction entre cepteurs et produits chimiques, mais les remarquables travaux de Langley sur l’action des alcaloïdes ont les mêmes scrupules et m'ont persuadé qu'il devait exister des chimio-cepteurs.

« En partant de ce point de vue, on s'explique les

observations faites avec les races chimio-résis-

tantes : sous l’influence de la médicamento-résistance des chimio-cepteurs, Faffinilé purement chimique des cepteurs pour des groupes chimiques spéciaux des substances se trouve diminuée. Cette diminution dans l’affinité permet d'expliquer pourquoi, par exemple, les races de trypanosomes arseno-résistantes exigent des doses d’arsenicaux bien plus considérables pour être anéanties, car l'acidité moindre ne peut être vaincue que par un excès des arsenicaux.

« Nous arrivons donc à cette conclusion que les

parasites possèdent des cepteurs spécifiques différents, par exemple, des arseno-cepteurs qui fixent le reste arsenical, des acetico-cepteurs qui fixent le reste de l'acide acétique, des orthoamino-phénol-cepteurs qui fixent le reste orthoamino-phénol du salvarsan et d’autres encore.

« L'étude des cepteurs spécifiques des différents ne est ce que j'appelle la physiologie théra : peutique de la cellule des parasites, et je la considère comme la base de toute étude chimiothérapique.

« Les recherches ont permis de constater déjà que certains chimio-cepteurs peuvent appartenir à des espèces de parasites très différentes et ne sont pas l'apanage d’une seule espèce. La connaissance de ce fait a une grande portée pratique, parce que certains médicaments créés pour saturer les cepteurs d’une espèce, exercent leur action toxique sur l'élément pathogène d’autres maladies. Plus on trouvera de différents chimio-cepteurs, plus la chimiothérapie spécifique sera réalisable et aisée. Si nous créons des médicaments spécifiques, la première condition est qu'ils possèdent un groupe spécial qui possède de l’affinité pour un des chimio-cepteurs des parasites. C'est une condilion, sine qua non, de l’action toxique, mais pas suffisante, en général, pour le rendre actif. Un parasite peut fixer chimiquement une centaine de produits et quelques uns seulement sont capables d’amener sa destruction.

« Dans la substance thérapeutiquement active, il

M ia

ne suffit pas qu'il y ait un groupe fixateur, uñ haptophore, il faut qu'elle contienne, en outre, un groupe toxique, un toxophore.

« Cette conception correspond exactement à celle que nous avons depuis longtemps sur les toxines, chez lesquelles nous admettons la présence d’un groupe haptophore qui amène la fixation sur la cellule, et un groupe toxophore qui produit l’action nocive sur la cellule. Dans les médicaments synthétiques à composition chimique si complexe, on peut admettre que les groupes haptophores et toxophores ne sont pas liés entre eux, mais fixés en chaînes latérales sur un noyau chimique commun et nous arrivons ainsi à comparer le médicament chimiothérapeutique complexe à une flèche dont la pointe représente le groupe haptophore qui se fixe sur le chimio-cepteur du parasite, dont la tige est le noyau chimique et le venin du groupe toxophore.

« D’après ce schéma, dans le salvarsan, le noyau chimique serait le groupe benzénique (la tige de la flèche), le reste ortho-amino-phénol, le groupe haptophore (la pointe) et l’arsenic trivalent, le oroupe toxophore (le venin).

« Si nous empoisonnons un spirochète par le sal-:

varsan, il y a fixation d'au moins deux groupes

chimiques, en premier lieu le reste ortho-aminophénol qui opère la première fixation du noyau sur le parasite, puis, secondairement, le reste arsénoïque qui a trouvé ainsi l’occasion de s’approcher des arseno-cepteurs, de s’y fixer à son tour

EVE «et de produire ainsi l'effet toxique. L'acidité des « arseno-cepteurs paraît être si faible qu'elle ne « s'opère que lorsque des conditions exception- « nellement favorables lui permettent de se mani- « fester. Les exemples de ce genre se retrouvent éga- « Jement dans la chimie pure, dans la chimie des « condensalions en position ortho. Ainsi donc, c'est « le groupe haplophore, qui, en se fixant sur les « chimio-cepteurs spécifiques de la cellule, entraine « avec lui l’arsenic trivalent qui, secondairement, « parvient ainsi à exercer son action.

Les théories d'Ehrlich, en ce qui concerne l’accrochage des médicaments sur les cellules, pour si intéressantes qu'elles soient, ne sont pas admises sans discussion par tous les pharmacologistes, et M. le Professeur Morel en particulier, qui leur reproche d'être une translation à la pharmacodynamie des théories de la fixation des colorants sur les textiles,

proposé une autre interprétation de l'action des médicaments anlisyphilitiques que nous empruntons à la thèse d’un de ses élèves André Duteil (1)

« À cette théorie, purement chimique, où les cel- « lules n'ont valeur que de simples réactifs, M. le « professeur Morel — qui convient du reste qu'une « autre interprétation, basée sur les phénomènes, qu'on tend de plus en plus à réduire à des r+»

() André Duræir. — Contribution à l'étude de l'acide paradiazo-phénylarsinique. Thèse de Doctorat en dre de l’Université de Lyon, 11 février 1921.

prochements physiques, d'absorption au cours de la teinture, est également possible — oppose une théorie qui s'appuie, au contraire, sur le caractère fondamental de chacun des actes de Ia vie élémentaire, et sur la constatation qu'après administration des arsenicaux aromatiques, on ne trouve dans l'urine que les débris de ces molécules complexes. Les cellules vivent par l'effet d’un ensemble de réactions chimiques, soit ! Mais ces réactions diffèrent profondément de celles que les chimistes ont coutume de réaliser dans les laboratoires, tandis que celles-ci ne s’amorcent et ne se poursuivent le plus souvent qu'à renfort d’énergie, chimique ou calorifique, exigent des températures où des pressions souvent fort élevées, ne donnent, par conséquent, qu'un rendement insuffisant, les réactions biologiques se font à la température de la vie ordinaire des cellules, sans nécessiter non plus d'apport d'énergie étrangère, avec un rendement extraordinairement favorable. La vie des cellules se résoud en une série d'actions diastasiques

« Digestion, assimilation, désassimilation, les trois actes essentiels de la vie, toute une suite d’'hydrolyses, de condensations, d'oxydations qui ne recourent qu'à ce seul moyen, magnifique exemple d'unité dans la diversité. Pourquoi faire appel, dès lors, à une notion nouvelle, originale autant qu'hypothétique, s’écartant de toutes les notions admises et prouvées en cette matière pour expliquer l’action sur le parasite des médicament

rues

chimiques ? Un tel médicament, d'aborä par sa nature, ne se sépare en rien des composés en présence desquels, normalement se trouve la cellule ; les substances organiques, qui sont ses aliments, que normalement elle digère et transforme, ne sont pas autre chose que des composés chimiques aux fonctions les plus diverses : vis à vis des uns, elle ne doit pas se conduire autrement que vis à vis des autres.

« Quand un composé chimique arrive au contact d’une cellule, il est soumis à l’action des diatases qu’elle élabore ; si, parmi celles-ci, il en est une capable de l’attaquer, sa molécule est disloquée, scindée en divers tronçons qui sont les produits de cette digestion ; que parmi ces produits il se trouve un élément capable d'exercer une action nocive sur cette cellule, le composé primitif aura une action qui, selon les cas, en fera un médicament ou un poison.

« Il est bien évident que dans cette attaque des diatases, toute la molécule ne se comporte pas de la même façon dans son entier : certaines fonctions. certains groupes de fonctions constituent des points faibles, des endroits de moindre résistance, par où la molécule sera plus facilement entamée, première fissure qui entraînera la rupture de l'édifice : ils correspondent à ce qu'Ehrlich appelait les groupes haptophores du médicament. Au précepte qu'il formulait : « Corpora non agunt nisi fixata », doit être ainsi substitué le principe suivant : « Corpora non agunt nisi digesta »,

« La condition de l’action étant réalisée, il faut évidemment, pour que cette action se produise, que parmi les produits de la digestion se trouve un élément capable d'atteindre le but poursuivi ; dans l’espèce exercer sur la cellule étrangère une action nocive : les groupes susceptibles, dans la molécule primitive, de leur donner naissance correspondront aux groupes toxophores de la théorie d'Ehrlich.

« Le médicament parfait, idéal, d’une maladie parasitaire devra ainsi être constitué de telle sorte qu'il contienne dans sa molécule, d’une part, la matière première d'un élément de désintégration nocif pour Îles cellules qu'il atteindra, d'autre part, des groupements sensibilisateurs spécifiques la rendant attaquable par les diatases élaborées par le parasite et par celles-là seulement.

Relation entre l'action curative des produits

chimiques et leur constitution

par E. FOURNEAU

Membre de l'Académie de Médecine (1)

« Laveran et Mesnil, Lingard, Bruce, avaient déjà reconnu l’heureuse influence de l'arsenice sur la marche des maladies à trypanosomes, mais c’est un Anglais, M. Thomas, qui paraît avoir employé le premier l’arsenic sous la forme atoxyl, en collaboration' avec Breuil. Les résultats obtenus par Thomas furent si encourageants que, de tous côtés, on se mit à essayer le nouveau produit. Dans quelques cas même, les recherches furent entreprises indépendemment de Thomas, c’est-à-dire sans qu'on eût connaissance de ses travaux, Tel fut le

a ts

Gi) Bullelin des Sciences Pharmacologiques. Tome XXVII, année, N° 11, novembre 1920.

Indication bibliographique.

cas, par exemple, pour MM. Mesnil et Nicolle qui appliquèrent l’atoxyl au traitement des infections dues au trypanosome de Surra, au mal de Caderas, etc... et qui considèrent l’atoxyl comme étant supérieur aux autres arsenicaux connus.

« L’atoxyl a, en fait, réalisé un progrès sérieux sur l'acide arsénieux ; non seulement il agit sur les trvpanosomiases expérimentales, mais, avec l’arseno-phényi-glycine et l’oarsan, il est le remède le plus efficace contre la maladie du sommeil, chose bizarre qui à frappé plusieurs expérimentateurs, l’atoxyl n'’agit. presque pas in vitro. Levaditi a émis l'hypothèse que lPaloxvI formait une combinaison avec les éléments du foie el que c'était cette combinaison, le trypanotoxyle, qui était active. Pour Ehrlich l’atoxyl est réduit dans l’organisme et ce sont les produits de réduction qui sont actifs. Pour Breuil et Nierenstein, au contraire, c’est plutôt après oxydation de la molécule qu'agiraient les arsenicaux. Uhlenuth est du même avis ; ïl a montré qu'après injection d'atoxyl on trouvait dans l’urine un dérivé de l’acide amino-phénolarsinique.

« Quoi qu'il en soit de ces hypothèses, celle d'Ehrlich s’est montrée très productive: Ehrlich a eu, en effet, l’idée de faire préparer dans son laboratoire un certain nombre de produits de réduction des dérivés arsenicaux et de les comparer, in vitro, aux dérivés non réduits : les résultats ont été surprenants. Par exemple, l'acide paraoxyphénylarsinique tue les trypanosomes (Férox) à la dilu-

tion de 5 %, tandis que le produit de réduction,

l'oxyde de phényloxyarsine, les détruit en cinq

minutes à la dilution de 1/1.000.000. Il en est de même de l’atoxyl et de son dérivé de réduction.

« Un grand pas paraissait donc avoir été fait dans la voie de la chimiothérapie expérimentale. Dans un beau travail fait sous la direction d'Ehrlich, Hata, a étudié un certain nombre de dérivés arsenicaux : c'est ce travail que nous allons résumer ici, car il peut être considéré comme un modèle du genre. Le travail d'Hata et d’Ehrlich, suivi par ceux de plusieurs expérimentateurs, a fixé un certain nombre de points qui établissent, dans quelque mesure, les relations qu'il y a entre la constitution chimique des dérivés arsenicaux et leur action sur les micro-organismes. Les recherches d'Hata ont porté sur la spirillose des poules, la fièvre récurrente et la Syphilis. On peut noter immédiatement qu'on ne peut conclure de l’action sur les spirilloses à l’action sur les trypanosomiases, et que certains produits très actifs sur les premières n’ont aucune action sur les secondes. Voici, reste, le résultat très résumé de ses travaux :

« Voyons d’abord les résultats sur la fièvre récur-

rente. L’atoxyl a une action très faible et le rapport

TT ne dépasse pas 1/2. L'acétylatoxyl n’est pas plus

actif, mais, comme il est moins toxique le rapport ’élève à 1/3.

« acide dichlorophénolarsinique a une action

ho beaucoup plus nette. La dose toxique étant de 1 cim° d’un solution à 1/75, il suffit de 1 cm* d’une solution à 1 % pour amener la guérison définitive. « L’acide amino-phénol-arsinique agit à peu près de même, Passons maintenant aux dérivés arsé-

noïques

« L’arseno-phénylglycine est à peine plus active : C que l’arsacétine. Pour le 606 le rapport T n’est pas plus élevé qu'avec l'acide amino-oxyphényl-arsinique dont il dérive. L’iodo-arseno-amino-phénol est inférieur à l’atoxyl. lui-même.

« Nous voyons done déjà que la théorie d’'Ehrlich est en défaut. Les arsénoïques ‘dans le cas particulier de la fièvre récurrente, ne sont pas plus : actifs que certains acides arsiniques.

« Le véritable motif qui a fait préférer les arsénoïques, c’est, non seulement, qu'ils agissent incontestablement mieux sur la syphilis que l’atoxvl, mais qu’ils ne semblent pas provoquer d'accidents nerveux, tandis que tous les acides arsiniques mis en expérience ont donné lieu, chez les souris, à des trouYies plus ou moins graves, dont le plus curieux est certainement leur transformation en souris danseuses.

« Dans la fièvre récurrente par conséquent, nous le répétons, la théorie d'Ehrlich ne s’applique pas. Il ne paraît pas en être de même dans la spirillose des poules et la syphilis. Nous disons qu’il ne paraît pas en être de même, mais en réalité on n’a

RSR Ve pas systématiquement essayé les acides arséniques dans ces maladies. Quoi qu’il en soit, dans la spirillose des poules, l’arsenobenzol (606) est nettement supérieur à l’atoxyl et à l’arsacétine, tandis

C ; que pour ces derniers le rapport ne dépasse pas

1/3, il atteint 1/58 pour le 606. La toxicité du 606 est de dix centigrammes par kilo d'animal et la dose curative est inférieure à 0 &. 030.

« Voyons maintenant, pour terminer, les essais sur la syphilis des lapins. On peut facilement créer des chancres syphilitiques chez le lapin ; ces chancres sont bourrés de spirochètes et ont une évolution lente. Les effets des produits injectés sur la cicatrisation des chancres et la disparition des spirochètes permet d'apprécier leur valeur.

« Voici les résultats pour les trois produits essayés par Hata

« Pour le 606 le rapport = est de 1/7; la dose

tolérée étant de 10 centigrammes par kilo ; il suffit de 14 milligr. pour amener en quelques jours la disparition totale des spirochètes et la cicatrisation des chancres syphilitiques. Quand on a eu l’occasion de voir sur l'animal les effets remarquables obtenus avec de si faibles doses, on ne peut être surpris de lenthousiasme d’'Ehrlich. L'arsénophényl-glycine est beaucoup moins active que le 606.