I. —— Détermination du pouvoir toxique

On définit l'équivalent toxique d'un corps le nombre qui exprime la quantité de ce COTps qui est nécessaire pour tuer 1 kilogramme de matière vivante. Cette détermination est extrêmement délicate et on obtient des chiffres tout à fait différents suivant les conditions dans lesquelles on a opéré. M. Chabrié, dans une communication à la Société chimique a appelé l'attention sur la nécessilé de tenir compte, dans la détermination des toxicités des facteurs suivants :

P Poids de la substance introduite.

c Concentration de la solution injectée.

E Temps employé à faire l'injection.

P Poids de l'animal.

T Temps que l'animal met à mourir.

d Nature du dissolvant.

n Nature du poison.

t Température de l'injection.

z Méthode employée.

N Nature de l'animal.

S Sexe de l'animal.

0 Température centrale de l'animal.

(1) Séances du 28 avril 1893 et du 12 mai 1893.

US

pe M. Chabrié suppose, de plus, l'animal sain et d'âge moyen.

On ne saurait nier l'importance capitale des très nombreuses précautions expérimentales dont M. Chabrié

pense devoir s'entourer pour la détermination de l'équi-

‘ valent toxique d'une substance chimique. Il est permis

toutefois de faire remarquer qu'on ne peut pas demander à l'expérimentation physiologique une précision mathémalique qu'elle ne:peut pas donner. Cela est surtout vrai pour les expériences du genre de celles qui nous occupent. En effet, deux animaux de même espèce, pris dans des conditions aussi identiques que possible, ne réagissent pas toujours identiquement au point de vue physiologique. Tous les physiologistes ont d'ailleurs noté ces différences sans cependant pouvoir en déterminer les causes réelles. IL est vraisemblable qu'elles doivent être rappportées à des causes idiosyncrasiques tout à fait comparables à celles qu'on observe si fréquemment chez l'homme.

Un point important à considérer, cest celui qui est relatif à la nature de l'agent de dissolution du corps toxique. IT faut naturellement employer un hiquide aussi neutre que possible, non seulement au point de vue chimique, mais encore au point de vue physiologique. L'alcool, qu'on a peut-être trop souvent employé dans ces déterminations, ne me paraît pas réaliser la dernière condition dont je viens de parler. La glycérine serait sans doute préférable. C'est en effet un liquide moins étranger que l'alcool à l'organisme, mais la glycé-

rine commerciale est souvent un peu acide et plus ou

moins caustique. Enfin, pour ce qui ést de l'homocréosol, elle ne dissout pas suffisamment de ce corps pour pouvoir être employée.

Pour toutes mes expériences jé me suis adressé à l'huile d'amandes douces dans laquelle l'homocréosol se dissout en toutes proportions. En raison même de cette solubilité indéfinie de l’homocréosol dans les huiles grasses, Je devais tout d'abord porter mon attention sur le ütre auquel 41 conviendrait de s'arrêter pour les solutions à injecter.

Mes premières expériences m'ayant démontré la très faible toxicité de Fhomocréosol, je dus bientôt renoncer à l'emploi des sélutions trop diluées. Comme on le verra dans la suite, J'aurai dû dans ce cas injecter à mes animaux des doses relativement considérables d'huile. Or, ces injections doivent être poussées très lentement et les animaux les supportent mal. De plus, l'huile forme sous la peau des collections qui ne s'affaissent que difficilement et lorsque ces collections acquièrent un certain volume, la pression y devient suffisante pour refouler le liquide au dehors, par l'orifice de l'injection. Pour loutes ces raisons je me suis arrêté aux solutions faites à parties égales. Un facteur également important à considérer dans la recherche de l'équivalent toxique d’une substance, c’est la voie d'introduction de cette substance.

La méthode de choix parait être l'injection intraveineuse. Elle présente en effet l'avantage de réparur inslantanément el uniformément la matière toxique dans

l'organisme. On peut donc savoir exactement quelle

quantité est présente à un moment donné, aucune partie “n'a pu échapper, à cause de la soudaineté avec laquelle la substance est introduite et distribuée, et aussi, à cause de la rapidité avec laquelle les symplômes apparaissent et se succèdent (M. Bouchard). Malheureusement, avec les COrps gras on ne peut pas songer à avoir recours aux in- jections intraveineuses. Il peut en effet se produire dans ces conditions des embolies graisseuses mortelles. Je ne parle que pour mémoire de l'introduction - la substance par la voie digestive. C’est bien de toutes la plus défectueuse. Si l'animal n'est pas à jeun, son estomac et son intestin sont remplis de matières alimentaires plus ou moins complètement digérées : la substance introduite s’incorpore alors avec ces malières el peut être éliminée par la voie rectale sans avoir à aucun moment exercé une action quelconque sur les parois du tube digestif. Si au contraire l'animal est à jeun depuis un certain temps, son tube digestif est vide : mais alors cet animal se trouve vraisemblablement dans des conditions de faiblesse physiologique qu'il est impossible d'apprécier et qui ôtent toute espèce de rigueur à l'expérimentalion.

J'ai donc eu recours aux injections sous-cutanées. Comme animal j'ai choisi le cobaye.

Dans les observations de toxicologie expérimentale Q il ne faut pas se contenter d'étudier l'effet immédiat produit par les médicaments, 11 faut s'assurer que des effets tardifs n’amèneront pas la mort longtemps après : les sels de mercure, l’arsenie, le phosphore, la nitroglycérine, se fixent dans les cellules et modifient profondément

leur nutrition. L'effet immédiat peut être nul, les effets

DR aus tardifs sont considérables et souvent mortels (M. Bouchard).

Je crois qu’en l’espèce, l’influence tardive de ces effets doit être beaucoup moins importante que lorsqu'il s’agit des substances dont parle M. Bouchard. L'élimination des composés phénoliques est en effet très rapide et le contact avec les éléments anatomiques ne persiste pas assez longtemps pour apporter dans ces éléments des modifications pouvant encore, longtemps après, retentir sur le fonctionnement de ces éléments.

Il m'a semblé en somme qu'avec le corps que J'étudiais et vraisemblablement aussi avec beaucoup d’autres, il y avait surtout lieu d'étudier les effets immédiats.

Mais encore, que faut-1l entendre par « effets immédiats » ? Doit-on considérer seulement comme tels les accidents mortels qui se manifestent au cours des premières minules ou des premières heures qui suivent l'injection ? Doit-on aussi considérer comme « effets immédiats » les accidents qui ne surviennent que 48 ou 72 heures après l'introduction du poison dans l'organisme ? Dans mes expériences Jai considéré comme effets immédiats les accidents mortels déterminés par l'injection sous-cutanée d’une dose suffisante pour que l’animal succombe dans un espace de temps compris entre 18 et 30 heures.

Je crois d'ulleurs que, surtout quand il s’agit de substances faiblement toxiques, il est bien difficile, sinon impossible, de fixer avec quelque précision les Hmites de temps entre lesquelles succombera un animal auquel on aura fait absorber une dose calculée d’un corps de toxicité

connue.

"he

Théoriquement la chose paraît simple, et si l’on désigne par { le temps au bout duquel un animal de poids P à succombé sous l'influence d'une dose p de toxique, 1l semble que le temps + au bout duquel le même animal aurait succombé sous l'influence d’une dose p' du même toxique

doive être donné par une équation très simple de la

L t are LA forme +

En réalité on ne peut pas. expérimentalement, résoudre celte équation. La niatière organique vivante ne saurait en ellet être assimilée à un tout parfaitement homogène et doué de propriétés physico-chimiques constantes.

IT en résulte que la rapidité des effets provoqués par une substance toxique n’est pas seulement subordonnée à la dose de cette substance toxique, mais qu’elle est aussi subordonnée à des propriétés vitales qui sont variables, non

seulement avec les espèces mais aussi avec les individus.

1e expérience. — Cobaye mâle de 830 grammes.

Injection de 1 centimètre cube de la solution d'homocréosol au demi.

Température de l'animal avant l'injection 39°,1 Æ. 1/2 heure après 38°,6 = 1 heure après 38°,5 2 2 heures après 38°,2 un 3 heures après 38°,6 == 4 heures après 38°,9 Pendant tout ce temps l'animal ne présente aucun signe morbide appréciable et, en somme, l'action du liquide injecté se manifeste seulement par un abaissement de température qui ne dépasse pas 1°.

Ricaaup. A

= bo —

5 expérience. — Cobaye femelle de 879 grammes. Injection de 2 centimètres cubes de la même solution. Température de l'animal avant l'injection 38°,9 — 1/2 heure après 37°,3 — r heure après 37,1 — 1 heure 1/2 après 36°,9 — 2 heures après 37°,2 — 3 heures après 37°,7 — L heures après 389,2 — 5 heures après 38°,6

3° expérience. — Cobaye mâle de 360 grammes.

Injection de 1 centimètre cube de la même solution.

Température avant l'expérience 39°,2.

On observe comme dans les cas précédents un abaissement de température dans les premières heures qui suivent l'injection, mais animal ne succombe pas non plus.

En somme, si on envisage les quantités d'homocréosol injectées à ces animaux relativement à leur poids, on trouve les rap-

ports suivants :

Res 0,90 I NAN NAME EE 830 1660 e ! ] 2° animal.

: 0,50 I FC aNMalE EC 360 720 On en peut conclure que cette dose de n'est pas suffisante pour empoisonner un cobaye.

4° expérience. — Je laisse reposer pendant 48 heures l'animal

de la 3° expérience.

Au bout de ce temps je lui fais une injection de 2 centimètres cubes de solution à 1/2.

Température avant l'injection 39°.

Dix minutes environ après l'injection, l'animal parait atteint de paralysie du train postérieur, il se traîne péniblement. Température 1/2 heure après 37°,9

— 1 heure après 36°,1 — 1 heure 1/2 après 359,3 — 2 heures après 35°.

— 3 heures après 3/4°,5

Pendant les heures suivantes et jusqu'au soir, la température reste à peu près stationnaire et oscille entre 33,8 et 34°,6. L'animal paraît d'ailleurs de plus en plus faible.

Je quitte le laboratoire à 5.heures.

Le lendemain, à 9 heures du matin, l'animal est agonissant, sa température rectale est de 250,2.

Il succombe à 10 heures ; le termomètre placé depuis un instant à demeure, marque 24°,6. L'animal a donc succombé en 18

heures sous l'influence d'une dose égale à de son poids. Tou-

tefois, étant donné que ce cobaye avait déjà reçu, 48 heures auparavant 0ë",50 d'homocréosol, que ce n'était pas en somme un animal neuf, cette expérience ne permettait pas de tirer une conclusion définitive.

5° expérience. — Cobaye mâle de 385 grammes.

Injection de 2 centimètres cubes de la même solution.

L'animal présente au début les mêmes phénomènes de paralysie du train postérieur déjà signalés chez le précédent ; la température suit une marche décroissante à peu près identique, et la mort arrive au bout de 22 heures.

Comme on le voit, cette 5° expérience précisait les indications de la 4°.

Néanmoins, j'ai voulu la répéter sur des animaux de plus forte taille, afin de savoir si je retrouverai chez eux, comme dose

J : er TR du poids de l'animal.

mortelle, le même chiffre de — 9390 400

6° expérience. — Cobaye femelle de 600 grammes. Injection de 4 centimètres cubes de la même solution. Mêmes symptômes que précédemment, même marche de la

température ; mort au bout de 28 heures.

Il est intéressant de noter que les phénomènes généraux qui accompagnent l’intoxication. par l'homocréosol sont très analogues à ceux qui ont été observés par MM. Gilbert et Maurat dans l’intoxivation par le gaïacol ou le créosol.

Après une courte période d’agitation, les animaux s’affaiblissent, se traînent difficilement puis tombent sur le côté, en proie à des trépidations, souvent très violentes, des pattes. Leur sensibilité s’émousse, leurs pupilles se contractent. Leur cœur batsavec plus de lenteur et leur température s’abaisse progressivement. Leur respiration devient plus rare, plus ample, l'inspiration est brusque et l'expiration prolongée.

On constate en outre chez ces animaux une augmenlation des principales sécrétions, notamment de la lacrymale, de l’urinaire et parfois de l’intestinale.

Enfin la mort survient dans un coma profond accompagnée d’une hypothermie considérable.

J'ai répété ces mêmes expériences sur d’autres animaux de poids différents. Elles m'ont toutes conduit à cette conclusion que, pour les limites de temps que J'ai indiquées, la dose mortelle d'homocréosol est d'environ 1/350 à 1//400 du poids de l’animal.

Si maintenant, afin de fixer l'équivalent toxique tel

qu'on le définit, on rapporte ces résultats au kilogramme