II. — APPLICATIONS THERAPEUTIQUES DE LA THEORIE HISTAMINIQUE

Une telle série de constatations permettait de penser que, si elle n’est peut-être pas le seul facteur responsable, l’histamine joue au moins dans la pathogénie du shock anaphylactique et des maladies allergiques, un rôle prépondérant.

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Dès lors, acceptant une telle conception, une thérapeutique antihistaminique s’imposait dans la lutte contre les maladies allergiques.

Certains cherchèrent tout d’abord à désensibiliser l’organisme à l’histamine, soit par injections sous-cutanées ou intradermiques à doses progressives, soit par scarifications; mais, ces méthodes appliquées au traitement de l’asthme par RAM:I- REZ, de l’urticaire par FIESSINGER, SMITH, de la migraine par HORTON, de l’ulcère de l'estomac par GIRAULT et LAMBLING, ne donnèrent que des résultats inconstants et d'assez fréquents échecs. C'est pour cette raison que cette méthode est aujourd’hui presque complètement abandonnée.

D’autres, parmi lesquels BEST et Mc HENRY, montrèrent en 1930 l'existence d’un mécanisme physiologique capable de détruire le corps toxique constitué par l’histamine, et mirent en évidence une histaminase dont le rôle est précisément d’inactiver l’histamine. Rapidement, cette histaminase fut utilisée dans les traitements de la maladie sérique par VOLKERS et FosHAY, du rhume des foins par ERTL, ROTH et RYNEARSON, de l’urticaire et des dermatoses allergiques. Mais, après dix années d'expériences thérapeutiques décevantes, BEST et Mc - HENRY reccnnaissent que cet enzyme est « dépourvue de toute vertu thérapeutique ». |

Il fallait donc orienter les recherches vers la découverte de produits nouveaux doués de propriétés pharmacologiques antagonistes de l’histamine.

En 1937, EDLBACHER, JUCKER et BAUER, de Bâle, montrèrent que certaines amines naturelles, en particulier l’histidine, l’arginine, la cystéine et certains dérivés de la guanidine inhibaient à 1 à 2 %, la contraction histaminique de l’anse intestinale et de l’utérus isolés du cobaye. Le docteur WALTER, dans ses travaux sur les vomissements de la grossesse, a utilisé avec succès les préparations pharmaceutiques à base d’histidine avec de bons résultats, entr’ouvrant ainsi des horizons nouveaux qu’il devait reprendre dix ans plus tard avec VELLAY. La plupart des résultats obtenus in vitro ne furent pratiquement pas applicables in vivo, car la dose d’arginine nécessaire

à la neutralisation d’une action histaminique est de 250.000 fois plus élevée que celle d’histamine M eu de déclencher cette LL

action.

On a tenté aussi d’entraver la libération de l’histamine au moyen de substances telles que l’acide ascorbique, les anesthé-

siques, les extraits corticosurrénaux totaux, l’hormone cortico-

trope du lobe antérieur de l’hypophyse, comme on a essayé

d’épuiser les stocks d’histamine libérable au niveau des tissus effecteurs au moyen de choc préalable : autohémothérapie, peptonothérapie, skeptophylaxie, hyperthermie, pyrétothérapie,

mais toutes ces « méthodes de modification de l’organisme »

(PASTEUR-VALLERY-RADOT) avec lesquels on obtient encore de

bons résultats, ne donnent pas en général, si elles sont prati-

quées isolément, d’effets durables.

Beaucoup plus importants furent les travaux des chimistes

français qui orientèrent les PRE dans des voies naturelles.

Dès 1937, D. BOvET, UNGAR et PARROT mirent en évidence l’action antihistaminique de quelques substances sympathicomimétiques et sympatholytiques dérivés du benzodioxane : le 933 F. Puis, D. BoveT et Mile STAUB montrèrent qu'aucune corrélation n'était nécessaire entre les variations de l’activité sympatholytique et l’effet antagoniste de l’histamine. Poursuivant leurs recherches à l’Institut Pasteur de Paris, sur divers

éthers phénoliques préparés dès 1910 par FOURNEAU, ils reconnurent, en 1937, au 929 F (thymoxyéthyldiéthylamine) une . action antagoniste vis-à-vis de l’histamine, in vitro et in vivo.

L'activité augmente avec des diamines dérivés de l’aniline : le 1571 F à la fois antihistaminique et antianaphylactique. Mais l’homme ne tolère ces nouveaux produits qu’à la dose

maxima de 4 mgr. par jour, quantité insuffisante pour déve-

lopper une action antihistaminique efficace.

Il ne pouvait donc, en raison de cette grande toxicité, être question d'utiliser ces médicaments en thérapeutique.

Il fallut alors attendre 1942 pour connaître le résultat des recherches d'HALPERN, qui étudia vingt-quatre corps de la série des phénylpolyméthylènediamines préparés par MOSNIER. Parmi

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ceux-ci, le 2395 R. P. et le 2339 R.P. étaient doués de propriétés antihistaminiques nettement supérieures à célles des produits | antérieurement étudiés; en outre, le 2339 R.P. présentait une riarge de sécurité permettant de l'utiliser en thérapeutique humaine, puisque la dose minima mortelle est de cent soixante- __ quinze fois supérieure à la dose thérapeutique. \ | __ Poursuivant les recherches, D. Bover et Mile WALTHERT mirent en évidence, en 1944, l'existence de dérivés hétérocy- cliques dont l’action antihistaminique est nettement plus puis- É sante que le 2339 R.P., parmi ceux- -Ci le 2786 R.P. ou néoantergan.

Maïs tous ces corps provoquent souvent diverses actions secondaires du type brûlures gastriques, nausées, étourdissements, tendances à la somnolence ou même actions allergiques; -__ s'il ne s’agit pas, en général, de toxicité grave, bien qu’un cas de décès par agranulocytose ait été signalé, c'était là un inconvénient sérieux à la thérapeutique antihistaminique, puisque susceptible d'interdire l’emploi de la posologie optima du médi- __ cament et de compromettre ainsi le succès d’une thérapeutique dont les résultats, sur la maladie elle-même, se révélaient, par ailleurs, excellents.

C’est pourquoi les recherches se poursuivirent afin de trouver un antihistaminique à la fois efficace et dépourvu d'action secondaire, d’où les nouveaux produits : 3277 R.P. (phénergan),

antihistaminiques américains et la PRADA OneNAYE imidazoline ou antistine.

En fait, le 3277 R.P., bien étudié par HALPERN au Laboratoire de pathologie expérimentale de l’hôpital Broussais, n’est pas dépourvu d'effets secondaires. Citons PASTEUR-VALLERY-

RADoT : « On n’observe avec ce corps aucune action apparente

sur la formule sanguine. Sera-t-on à l’abri de ces cas d’agranulocytose que l’on a signalés exceptionnellement avec les autres antihistaminiques ? On ne peut encore le savoir. »

« Les seuls incidents que nous avons constatés avec HAM- BURGER et HALPERN sont d'ordre nerveux : chez de nombreux malades, le médicament détermine un état de somnolence s’accompagnant parfois d’une sensation d'ébriété, d'instabilité

tops

dans la station debout. Quelquefois, existe un peu d’obnubilation intellectuelle. Ces manifestations, qu’il est impossible de prévoir et qui peuvent survenir avec des doses faibles, constituent l'inconvénient le plus ÉRPOrÉARE dans l’emploi du Phénergan. »

Les antihistaminiques américains donnent aussi assez fréquemment des réactions secondaires d’intolérance.

La phénylbenzylaminométhylimidazoline ou Antistine, par contre, est particulièrement intéressante, car à la fois efficace et pourvue d’une remarquable tolérance. EC

III — DONNEES PHARMACOLOGIQUES

SUR LA PHENYLBENZYLAMINOMETHYLIMIDAZOLINE

La phénylbenzylaminométhylimidazoline fut étudiée pharmacologiquement par MEIER et BUCHER.

Son action antihistaminique a été démontrée dans une série |

d'expériences sur l'animal : se — Si l’on immerge l'intestin isolé de cobaye dans une solution d’histamine, il se produit une contracture de l’organe, qui se relâche rapidement et complètement sous l'influence de l’Antistine.

— De même, ce produit fait disparaître chez le lapin la crampe vasculaire de l'extrémité postérieure isolée et perfusée à l’histamine.

— Si on fait inhaler à un cobaye de l'air neue des

traces d’histamine, apparaît chez l’animal un spasme bron-

Chique, et la mort survient en deux minutes et demie environ avec une concentration du toxique de 10 gammas par litre d'air respiré. Si l’on donne de l’Antistine une demi-heure avant de lui faire inhaler cette quantité d’histamine normalement mortelle, il survit.

Des résultats tout aussi favorables sont obtenus en ce qui concerne son action antianaphylactique :

— Ajoutée au sérum de Ringer dans lequel est maintenu en survie un fragment de l'intestin isolé du cobaye, préalablement sensibilisé au sérum de mouton ou à l’albumine de

nt

eur elle rend cet intestin insensible à l’action déchaînante de l’antigène local (expérience de SCHULTZ- DALE).

— Injectée préventivement une demi-heure avant l'injection déchaînante, elle protège efficacement le cobaye sensibilisé con-

tre le choc anaphylactique.

— Chez le Chien, elle évite l’hémoconcentration et la chute de la tension artérielle.

— Chez l’homme, les expériences suivantes ont pu être réalisées : après une injection intraveineuse lente de 0,2 mg. d’adrénaline, on voit apparaître une élévation passagère du taux de l’histamine dans le plasma. Si l’on donne de l’Antistine

avant l'injection d’adrénaline, on freine ou réduit l'élévation du taux de l’histamine après l'injection d’adrénaline.

— Elle atténue la triade réactionnelle de Lewis due à l’injection intradermique d’une petite quantité d’histamine. £

— Elle possède une action efficace contre les effets secondaires qui peuvent résulter d’une injection d’histamine.

En outre, elle est dotée d’une considérable marge de sécurité et bien tolérée; des expériences sur l’animal : instillations répétées dans le cul-de-sac conjonctival du lapin, injec-

tions sous-cutanées suivies chez la souris, admiñistration par

voie buccale au chat, et les résultats d’études cliniques nombreuses ont apporté la preuve que cet antihistaminique n’a aucune action irritative locale, n’est pas toxique, et n’a qu’un très faible pouvoir d’accumulation.

Georges BICKEL constatait, dès 1947, qu’elle a donné « un peu moins d'actions secondaires que le 2786 R.P. », ajoutant d’ailleurs qu’il s’agit « là cependant d’impressions strictement personnelles » et « ce n’est qu’au fur et à mesure de la généralisation de leur emploi que la valeur et les inconvénients

respectifs des antihistaminiques, actuellement à la disposition des médecins, pourront être définitivement appréciés ».

Après plusieurs années d’antihistaminothérapie en médecine . générale, la phénylbenzylaminométhylimidazoline nous est apparue comme un antihistaminique puissant bien toléré par l'organisme et ne provoquant aucune réaction tissulaire.

-$ C’est donc l’Antistine que nous avons choisie pour nos recherches concernant l’antihistaminothérapie en obstétrique.

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