CH° __ CH GH.COO.CH* | N.CH° GH.OGO.CSH* GH? CH GE

Cocaïne (méthyl-benzoyl-ecgonine).

D'autre part, l’ecgonine que l’on retire du mélange des alcaloïdes naturels est une base active, lévogyre, laquelle par benzoylation et méthylation permet de remonter à la cocaïne gauche, identique à la cocaïne extraite directement de la feuille de coca.

GHZ CH CH.COOH NCH3 CH.OH

CH? CH CH

Ecgonine.

La cocaïne est donc un éther de l’ecgonine, ainsi d’ailleurs que les autres bases qui l’accompagnent dans la feuille de coca, telles que la cinnamyl-cocaïne, les truxillines (isatropyl-cocaïine), qui contiennent également le noyau ecgonine et ne diffèrent que par la nature de leur radical acide.

Il existe une relation étroite entre les alcaloïdes de la coca et les alcaloïdes des Solanées (hyoscyamine, atropine, belladonine, apoatropine, etc...) ces derniers étant tous des éthers de la tropine ou tropanol, que l’on peut faire dériver de l’ecgonine par perte de CO?.

CH? CH CH

N.CH3 CHON Gé CH Ib

Tropine (tropanol).

Tous ces alcaloïdes se rattachent done à un même noyau fonda-

mental, le tropane, qui va nous servir de base pour l’étude des cas d’isomérie.

CH? CH CH

N.CGHS CH? . — . — plan de symétrie.

CHR CH CH

Tropane.

La formule du tropane indique la présence de deux atomes de carbone asymétriques ; mais ceux-ci, se trouvant de part et d’autre d’un plan de symétrie, n’engendrent pas de pouvoir rotatoire. Il n'y aura donc qu’un seul tropane, optiquement inactif.

La symétrie moléculaire du tropane est détruite si l’on introduit, par exemple, le groupe carboxyle COOH à la place qu’il occupe dans l’ecgonine. Cet acide tropane-carbonique pourra donc être doué du pouvoir rotatoire et se présenter, par suite, sous deux formes, inverses optiques l’une de l’autre, donnant par leur compensation un racémique inactif, soit déjà trois corps distincts. Mais l'examen des formules dans l’espace, lorsqu'on passe du tropane à l’ecgonine, permet encore de prévoir un autre genre d’isomérie, celle-ci d'ordre stéréochimique et dépendant des positions relatives des éléments des groupes fonctionnels, alcool et acide, par rapport au pont azoté de la molécule. Il peut ainsi se produire théoriquement une isomérie cis et trans pour chaque groupe fonctionnel introduit, d’où possibilité d'existence de quatre ecgonines différentes, du fait de cette isomérie.

Ces ecgonines, d’autre part, ainsi que nous l’avons vu, pouvant se présenter chacune sous forme d’inverses optiques, différant par le signe de leur pouvoir rotatoire, et une forme racémique, c’est au total douze corps distincts qui sont représentés par la formule plane de l’ecgonine et, par suite, l’existence de douze cocaïnes est théoriquement possible, bien que l’on ne connaisse, à l’heure actuelle, avec certitude, que 6 méthyl-benzoyl-ecgonines.

Il était à présumer que les isomères, qui ne diffèrent que par le sens de leur pouvoir rotatoire, devaient avoir qualitativement la même action physiologique, et c’est d’ailleurs ce qui à été constaté expérimentalement à peu de chose près. Il n’en est plus de même lorsque l’isomérie est d’ordre stéréochimique, et nous allons montrer le rôle important que joue la configuration moléculaire sur les propriétés pharmacologiques des alcaloïdes de cette série.

D’après ce que nous avons dit ci-dessus, l'introduction d’un

EN) ve

groupe CH alcoolique dans la molécule du tropane pour donner le tropanol crée un cas d’isomérie cis et trans que l’on peut essayer de représenter schématiquement de la façon suivante :

2 2 *ET2 ‘HI2 CEE U re CH CH [on N.CH° Ô— N.CH* C= | | OH | | H GEIÉ CH GH2 GE CH CH?

Tropine. Pseudotropine (L tropine).

Ces deux corps ont été isolés et sont connus depuis longtemps sous les noms de tropine et de pseudo-tropine (ou 4 tropine).

Si nous éthérifions leur fonction alcool par l’acide benzoïque, nous obtenons des alcaloïdes dont les propriétés sont bien différentes. En effet, l’éther benzoïque de la tropine (benzoyltropéine) est presque entièrement dépourvu de propriétés anesthésiques ou mydriatiques, alors que la benzoyl-pseudotropine, plus connue sous le nom de tropacocaine, est un anesthésique local assez employé, qui existe également dans les feuilles de coca.

Or, c’est cette même isomérie, due à l’arrangement dans l’espace de l’oxydryle alcoolique qui existe entre le groupe des cocaïnes, comprenant la cocaïne lévogyre (cocaine naturelle) et le groupe des pseudococaines, dont la forme dextrogyre est la base chlorhydrate de pseudococaïne droite. Il était done à prévoir que l’action anesthésique de la cocaïne naturelle pouvait être renforcée par sa transformation en pseudococaine et qu'en même temps les effets accessoires pouvaient se trouver modifiés dans un sens favorable. Une longue expérimentation a confirmé cette hypothèse, etla pseudococaïne droite s’est révélée comme étant l’isomère le plus intéressant, aussi bien par la rapidité et l'intensité de son action anesthésiante que par la disparition de l’action stupéfiante de la cocaïne.

La pseudococaïne droite est fabriquée, à l’étranger, par voie entièrement synthétique. Le mélange complexe de bases racémiques qui résulte de ces opérations doit être dédoublé avec soin si l’on veut obtenir un produit pur, et cette résolution n’est pas facile à réaliser industriellement (1).

(1) Les « Établissements Roques » ont réussi à transformer directement les alcaloïdes de la coca en méthyl-pseudo-ecgonine droite, laquelle, par simple benzoylation, fournit la pseudococaïne droite dans un état d’absolue pureté et rigoureusement exempte d’autres isomères. (Brevet Français n° 297729 et D. R. P. n° 541074.)

Il résulte de ces recherches que la pseudococaine droite doit être considérée comme une forme stable de l'édifice moléculaire de la cocaine. Il n’a pas été possible de la ramener à l’état de cocaïne gauche par une transformation inverse, le phénomène étant irréversible.

Étude pharmaco-dynamique du chlorhydrate de pseudococaïne droite.

Les propriétés caractéristiques du chlorhydrate de pseudococaïne droite sont les suivantes :

Point de fusion : 2080-2090; très soluble dans l’eau chaude, moins soluble à froid ;

À 159, une partie se dissout dans 15 parties d’eau, ce qui correspond à une solubilité de 6,6 p. 100 ;

Le pouvoir rotatoire, en tube de 2 décimètres, pour une solution aqueuse à 5 p. 100, est à D — + 4020 à 159 C., ce qui donne, comme pouvoir rotatoire spécifique : (x D) = + 430 18.

Des recherches pharmaco-dynamiques que nous avons poursuivies, nous nous sommes proposé de déterminer :

1° Le pouvoir anesthésique local du chlorhydrate de pseudococaïne droite, en prenant comme terme de comparaison le pouvoir anesthésique local de la cocaïne ordinaire ;

20 La toxicité du chlorhydrate de pseudococaïne droite et les variations de cette toxicité, suivant le mode d’administration utilisé.