CHAPITRE II

Etude pathogénique

Nous devons maintenant rechercher quelle est la pathogénie du type morbide que la clinique nous a permis de nettement différencier. Or, comme nous l’avons vu, l’hémoglobinurie n’est pas le seul symptôme de l'accès, nous n’aurons donc pas à rechercher seulement la cause de ce symptôme, mais bien aussi comment se produisent les autres signes. Mais, comme la plupart des auteurs ont eu surtout en vue le symptôme hémoglobinurie, pour plus de clarté nous diviserons cette étude pathogénique en deux parties :

Dans la première, nous étudierons la physiologie pathologique de l'hémoglobinurie dans l’hémoglobinurie paroxystique.

Dans la deuxième partie, nous chercherons commen on peut expliquer le processus si particulier de l'attaque d'hémoglobinurie paroxystique.

1° Physiologie pathologique de l'hémoglobinurie dans l’'hémoglobinurie paroxystique à frigore.

L'hémoglobine que l’on trouve dans l'urine, vient des globules rouges du sang, le seul point de l’économie où on en trouve. Or, comment se fait le passage de lhémoglobine du globule circulant dans les vaisseaux, dans l'urine

Les globules passent-ils dans l'urine, entiers, et subissent-ils seulement à ce niveau une action particulière qui les dissolve, ne laissant intacte que l’hémoglobine libre dans l'urine ? Ou bien l’hémoglobine quitte-t-elle le globule dans le torrent circulatoire pour se mêler au sérum, et passe-t-elle ensuite directement du sérum dans l'urine ? Enfin, le passage le l’hémoglobine du globule, dans l'urine se fait-il directement au niveau du rein, grâce à une altération particulière de cet organe ?

Telles sont les trois théories que l’on a émises relativement à la production de l'hémoglobinurie, nous allons les passer successivement en revue.

1° Théorie de Van Rossem.— D’après cette théorie, l'hémoglobinurie ne serait qu'une hématurie rénale transformée : il y a congestion rénale avec rupture vasculaire, passage des globules rouges dans les tubuli rénaux, et dissolution des globules rouges dans l'urine, au niveau d’une partie quelconque des voies urinaires ; dans le rein, ou d'après Legg, dans la vessie. Cette dissolution est due à des propriétés spéciales de l'urine, qui serail augmentée

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de densité, et d'autre part contiendrait des oxalates en excès. Van Rossem, dans des expériences intéressantes, a montré que l’oxalate de soude est capable à petites doses de dissoudre les globules sanguins ; à doses plus fortes il amènerait même la transformation de l’hémoglobine en hématine. Cette théorie, admise d’abord par des médecins distingués, appuyée qu'elle était par des expériences de contrôle, a été bientôt battue en brêche,et l’inanité en a été démontrée. Mesnet déjà, parlant de cette théorie, pense que Van Rossem a observé des cas différents du sien, etil n’admet pas un seul instant qu'il y ait le moindre rapport entre cette fausse hématurie et l'hémoglobinurie. D'ailleurs, on devrait retrouver dans l’urine des débris de globules rouges, or on n'en rencontre jamais. Enfin, des expériences directes ont montré le manque de fondement de cette théorie. Si, en effet comme l'a fait Murri, à une urine rendue dans le cours d’un accès ou ajoute du sang en nature, les globules contenus dans celui-ci ne se dissolvent pas, et inversement, lorsqu'à une urine hématurique on ajoute une quantité d'oxalates équivalente à celle contenue dans l'urine des hémoglobinuriques, les globules rouges de l'urine hématurique ne se dissolvent qu’en petite quantité et très lentement. Ces résultats ont été confirmés par Cazeneuve pour l'urine de la malade de M. Clément (Lyon-Médical 1880) et, par Lépine (Revue de médecine 1880 p. 728). Aussi cette théorie est complètement oubliée à l'heure actuelle et n’a qu'un intérêt historique.

On peut y rattacher une théorie émise par Lépine

{Revue de médecine, 1880, p. 728), à propos du brightique Blanc 4

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dont nous avons parlé et qui avait des poussées périodiques d’hémoglobinurie revenant touies les nuits. D'après cette théorie, les globules rouges pénètrent dans les voies urinaires par diapédèse ou par rupture de la membrane glomérulaire, et tombent dans la cavité de Bowmann. Là ils se trouvent en présence non pas de l'urine normale mais d’un liquide beaucoup moins concentré que l'urine. Or, il résulte des recherches de Lépine, qu'il suffit en général d’additionner une urine peu concentrée de 1 à 2 fois son volume d’eau et une urine concentrée de quatre à ciuq fois son volume d’eau, pour que le mélange à la température de 30° c. détruise en peu de temps les globules rouges, si l’on a soin bien entendu de n'ajouter au mélange d'urine et d'eau qu’une quantité relativement faible de sang. Si donc, des globules rouges pénètrent à l’origine des voies urinaires par diapédèse ou par rupture, leur dissolution plus ou moins complète est inévitable.

Un certain nombre de globules peuvent échapper à la destruction ; il suffit pour cela que du plasma sanguin transsude en quantité suffisante pour constituer un liquide conservateur. Et on a constaté dans bon nombre de cas d'hémoglobinurie, l'existence d’un certain nombre de globules rouges dont la présence est difficile à expliquer, si l’on admet la théorie de l'hémoglobinhémie. Mais depuis cette époque M. Lépiue s'est rattaché à la théorie de l'hémoglobinhémie, sans abandonner complètement la précédente qu'il trouve néanmoins ne pas correspondre à la généralité des cas.

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Les deux autres théories appuyées l'une et l'autre sur des faits certains se disputent actuellement l'attention des savants.

2 Théorie de l’Hémoglobinhémie. — L'hémoglobine quitte les globules dans le torrent circulatoire. se dissout d’abord dans le sérum sanguin et passe ensuite au niveau du rein, du sérum dans lurine.

Disons d’abord que toute une classe d’'hémoglobinuries reconnait cette cause sans conteste, ce sont les hémoglobinuries toxiques et expérimentales. On sait en effet que certaines substances toxiques peuvent donner lieu à la production d'hémoglobinurie; c'est ainsi qu'elle a été observée chez l’homme dans diverses intoxications, telles que l’empoisonnement par l'hydrogène arsénié (Vogel, Wachter, Eitner), par l'acide chlorhydrique (Naunyn), Vacide sulfurique (Bamberger), l'acide pyrogallique (Neisser), par l'acide phénique (Nieden), par le toluylene diamine (Affanassiew), par le phosphore et l'hydrogène sulfuré, etc. ; enfin par certains champignons (Bostroem, Ponfick). fl

Expérimentalement, on à pu reproduire l’hémoglobinurie en produisant une altération du sang, par exemple par la transfusion du sang d’un animal à un autre d’espèce différente, par les injections intra-veineuses, ou par les injections sous-cutanées d'éther, de glycérine, de sel, d'acides biliaires et d'eau distillée (Ponfick, Bridges, Adams), ces substances agissent en détruisant les globules rouges, eb avec la plupart d’ailleurs on peut reproduire cette destruction in vitro.Ponfiek les a appelées cythémolithiques ou agents deslructeurs des globules rouges.

Elles agissent, les unes par action physique en désa-grégeant les globules, comme le chlorate de potasse, le naphtol, l’iode, la glycérine, l’éther, ete..., les autres chimiquement en séparant seulement la matière colorante, comme l’aniline.

Une fois l’hémoglobinhémie produite, il faut encore certaines conditions pour que l'hémoglobinurie apparaisse. C’est ainsi que si la quantité d’hémoglobine dissoute est trop faible, cette hémoglobine est détruite par le foie et n'apparait pas dans l'urine. Pour que l’hémoglobinurie apparaisse, 1l faut que les globules rouges dissous correspondent au moins au 6° de la masse totale des hématies (Ponfick).

D'autre part, si la quantité d'hémoglobine dissoute est en trop forte proportion, les canaux urinifères sont obstrués par des détritus globulaires, et cette oblitération des tubuli peut être si étendue que l’anurie en est la conséquence, et la mort est le résultat de la rétention de l’hémoglobine et de ses dérivés, jointe à celle dés produits d'excrétion urinaire. Enfin,il est une autre condition nécessaire dans ces cas à la production de l'hémoglobinurie,c'est que la destruction des globules rouges soit non seulement abondante mais rapide ; une destruction de 1 à 2 millions de globules rouges, équivalant au cinquième ou même au tiers de la masse totale des hématies, n’est pas suivie d'hémoglobinurie, quand elle s’accomplit dans l'espace de quelques jours. L'hémoglobinurie est toujours un phénomène de courte durée, elle atteint son maximum en quelques heures ou même quelques instants, elle dure

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rarement plus de vingt-quatre heures à moins de rechutes. |

Telles sont les conditions dans lesquelles se produit lhémoglobinurie dans les intoxications et dans les expérimentations.

Dans les états infectieux, le processus est identique. Le poison palustre agit sur les globules rouges,les détruit; et si cette destruction est abondante et rapide l’hémoglobinurie apparaît. Dans ce cas et aussi dans certaines intoxications,l'ictère apparait souvent.Pour Affanassiew, cet ictère est dû à l'élaboration excessive de l'hémoglobine par le foie. Mais si cette cause agit en partie,elle est loin d’être la seule,car le poison agit d'abord sur le foie avant d’agir sur les globules, et l'ictère est dû surtout à l'irritation produite par le poison sur la sécrétion biliaire. Dans les autres maladies infectieuses, l'hémoglobinurie parait relever des mêmes causes,et c'est là on le voit une pathogénie bien établie.

in est-il de même dans l'hémoglobinurie paroxystique? Y a-t-il là aussi hémoglobinhémie comme phénomène intermédiaire indispensable à la production de l'hémoglobinurie? Popper avait déjà émis l’idée que le spasme des vaisseaux empêchait la transformation de l’hémoglobine en bilirubine, et avait ainsi pour conséquence l’élimination par les reins de l’hémoglobine. Beale de son côté,émit l'hypothèse que les globules rouges se détruisaient dans les vaisseaux dufoie.Mais ces théories n'étant appuyées sur aucun fait certain, ne réunirent pas de partisans. Lichtheim le premier fit ressortir l'analogie de cette hémoglobinurie,et de celle qui suit la transfusion ou qui

est provoquée expérimentalement par l'injection d'eau ou de diverses substances dans les veines, el pour luiil va hémoglobinhémie. « Gette interprétation, dit-il, n'est pas < une simple hypothèse, elle repose sur plusieurs observa- « tions qui démontrent que tous les agents capables de « détruire les corpuscules du sang hors de l'organisme, « produisent l’hémoglobinhémie lorsqu'ils entrent dans la « circulation ». Enfin pour cet auteur,les différents SYMmptômes de l’accès d’hémoglobinurie paroxystique sont semblables à ceux observés après la transfusion du sang d'agneau chez l'homme, et dans ce cas la dissolution intra-vasculaire des hématies est hors de doute.

Mais cette théorie de Lichtheim n'était fondée que sur des raisous d’analogie, raisons insuffisantes pour établir ui fait aussi insolite. C'est ce que vit très bien le professeur Murri de Bologne, qui arriva pourtant aussi à cette conclusion,que la dissolution des globules ne peut se faire autre part que dans le sarg. En effet, l'urine ne peut détruire les globules ; de plus, l’ictère que l’on voit survenir assez fréquemment, est manifestement d’origine sanguine, attendu qu'on n'obtient jamais dans lPurine la réaction de Gmelin. Enfin l'examen histologique du sang

d’un de ces malades a fourni un troisième argument. Dans ces cas en effet les globules présentaient des altérations de forme extraordinaires et telles que de semblables altérations n’auraient été d’après l'auteur constatées que deux fois, d'abord par Friedreich dans un eas de leucémie, puis par Laschkewitsch chez un individu atteint de maladie bronzée. La destruction des globules à donc lieu dans les

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vaisseaux sanguins et celte dissolution ne peut s'expliquer que par une faiblesse extraordinaire de ces globules. La véritable cause de la maladie se trouve donc dans les organes producteurs des globules rouges : ceux-ci ont une résistance moindre aux agents dissolvants et c’est l'action de l'acide carbonique et de la basse température qui effectuent cette dissolution. L’acide carbonique s’accumule en quantité insolite par suite du ralentissement de la circulation ; le froid agit d'autant mieux sur les tissus superficiels gräce à ce ralentissement.

Murri essaya d'appuyer sa théorie d’une expérience ; il fit agir le froid sur une partie limitée du corps, l'oreille ou la main, le reste du corps étant maintenu au chaud. Dans ce cas, l'accès ne se développa pas. Mais si on examine au microscope le sang extrait à la région exposée au froid, on trouve que les formes anormales des hématies augmentent considérablement en nombre et en gravité après l’action du froid ; certains globules sont fondus et on n'en distingue plus les limités, d’autres ont l'aspect de granulations très fines. Ces phénomènes se produisent hors de l'accès;on peut en conclure qu'il ont lieu de même pendant l'accès, que la destruction globulaire a son siège dans les vaisseaux et non dans le rein, et que c’est l’application du froid,qui en eatrainant la cyanose et l’abaissement de température, en est l'unique facteur.

Mais la th6orie de l’hémoglobinhémie devait trouver bientôt des arguments plus positifs à son appui. En effet on crut constater directement l'existence de l’hémoglobinhémie. Kaussner retirant du sang pendant l’accès,put parfois constater que le sérum était coloré en rouge. De

même Du Cazal (Société Méd. des Hôpitaux, 9 déc. 1881) trouva le sérum sanguin coloré pendant la crise. De même Hayem chez le malade de Mesnet.

Erlich par une ingénieuse expérience, est venu donner un fort appoint à cette théorie. On lie un doigt à sa base, et on le plonge daus l'eau glacée ; au bout de quelques instants on a produit une hémoglobinhémie locale. Pour le prouver on n'a qu'à faire une légère incision et la goutte de sang ainsi obtenue est reçue dans un tube capillaire ou examinée directement au microscope. Dans le premier €as, on voit que dans le tube le sérum apparaît fortement coloré. Dans le deuxième, on voit au microscope les hématies presque décolorées, réduites à l'état d'ombres, nageant dans un sérum fortement jaune. D'autre part, si le doigt est simplement lié à la base et n'est pas immergé dans l’eau froide, le phénomène ne se produit pas. Il y a donc bien hémoglobinhémie,et la dissolution globulaire se fait dans le réseau superficiel et non dans les organes profonds (foie, rate). Cette expérience a été reproduite avec succès par M. Lépine qui eu à fait un argument sérieux en faveur de la théorie de l’hémoglobinhémie.Pour cet auteur, lexpérience d’Erlich est probante parce que les globules sont détruits dans les vaisseaux. M. Rodet a montré que les globules rouges d'un hémoglobinurique retirés par piqûre, ne se dissolvaient pas même à 22 ç.; mais le résultat s'explique facilement, dit M. Lépine, si l'on réfléchit que les globules sont passés à l'état de cadavres, et que leur résistance au froid a pu augmenter alors qu'ils perdaient leur vitalité. Enfin Salle a aussi

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retrouvé cet aspect rouge cerise, laqué, du sérum, et pour lui l'hémoglobinhémie existe aussi bien dans l'intervalle des accès,que pendant leur durée.

Mais on a fait à cette théorie de l’hémoglobinhémie de nombreuses objections, dont les principales ont été fournies par M. Hayem. Cet auteur s'était d'abord rangé à la théorie de lhémoglobinhémie, mais bientôt chez un autre malade il constata que le sérum était coloré dans l'intervalle des accès, de même que pendant leur cours. Ce résultat a aussi été obtenu par Salle et par Lichtheim. contrairement à Kuessner et à Du Cazal qui avaient trouvé le sérum normal dans l'intervalle des crises et rouge pendant l'accès: Enfin il y a des cas où le sérum était plus coloré dans l'intervalle des accès que pendant la crise. Evidemment si les globules rouges se dissolvaient continuellement dans le plasma, il y aurait une anémie à marche progressive, tandis qu’elle est simplement proportionnelle aux décharges d'hémoglobine par les urines, décharges qui équivalent à une certaine perte de sang. De plus, M. Hayem fait remarquer qu'il est très difficile de recueillir un sérum absolument sans globules rouges et sans hémoglobine,et pour lui la destruction globulaire se fait in vitro. En effet, si on abandonne à lui-même du sang pris pendant un accès,et qu'on le laisse quelques heures dans une éprouvette,on s'aperçoit que le sérum présente une coloration d’autant plus claire qu'on examine une couche plus éloignée ducaillot. La coloration rouge cerise du sérum s’'observe tout au contact du caillot ; mais plus loin vers,les parois du tube, la teinte se rapproche sensi-

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blement de la normale. De sorte que le Sérum au moment juste où il se sépare du caillot a sa coloration normale. Mais il jouit d’une propriété spéciale qui est de dissoudre les globules.

Cette propriété existe, mais à un degré déjà beaucoup moindre en dehors des accès, ce qui explique que l'aspect laqué du sérum puisse aussi se rencontrer à ce moment. Mais il est surtout marqué au moment des accès, et c'est là seulement qu'on observe le phénomène si curieux de la redissolution du caillot.

Si, en effet, on agite le tube quatre heures après y avoir verse le sang, on voit le caillot central se redissoudre entotalité,ce quine s’observe, dit Hayem,dansaucune autre maladie, et le mélange prend une teinte uniforme. Ce phénomène montre bien que le sang est alltéré,et que les modifications se font surtout sentir sur les matières albuminoïdes qui concourent à la formation de la fibrine. Il avait déjà été signalé par M. Salle. Mais c’est le professeur Hayem qui l’a bien mis en lumière. M. Hayem explique les divergences d'opinion entre les auteurs, et les résultats contradictoires que lui-même a obtenus, par cette remarque : en été, les premières gouttes de sérum exsudé ont une coloration normale et l'hémoglobine se dissout un peu plus tard ; en hiver, au contraire, le sérum est coloré dès le début de sa séparation. D'ailleurs, il suffit que l'absence d’hémoglobinhémie ait été démontrée dans un cas d'hémoglobinurie paroxystique ; ce cas à beaucoup plus de valeur que ceux où le sérum a été trouvé coloré, et comme la maladie est toujours une en clinique, il doit en être de même pour la pathogénie.

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Donc il ne faut pas conclure de l'aspect laqué du sérum dans le tube, à l'existence de l’'hémoglobinhémie. Cet aspect n'est que secondaire, il se produit hors du corps et lhémoglobinhémie n'existe vraisemblablement pas dans l'hémoglobinurie paroxystique.

3° Théorie rénale. — La théorie rénale a été défendue par un grand nombre d'auteurs qui, du reste, ont interprété de façon différente les divers phénomènes qui se passeraient au.niveau du rein.

Ici encore, comme pour ce qui concerne l'hémoglobinhémie, nous trouvons toute une classe d'hémoglobinurlies symptomatiques dans lesquelles il v a, sans nul doute, un processus réual. Ainsi, dans un cas de Hayem (Société méd. des hôpit., 10 fév. 1888), il s'agit d’une hémoglobinurie survenant dans le couts d’un rhumatisme articulaire aigu. Il y avait, dans ce cas, néphrite congestive rhumatismale, s’accompagnant d’autres manifestations du rhumatisme articulaire aigu, et caractérisée par la persistance de l’albumine, l'émission de cylindres rénaux et l'excrétion de globules blancs assez nombreux. Un autre cas de Robin (Société méd. des hôp., 25 mai 1888), a trait à une hémoglobinurie survenue chez une vieille femme urémique et morte de pneumonie. Dans ce cas, il n'y avait pas d'hémoglobinhémie, et l’autopsie, la première autopsie d'hémoglobinurique, permit de constater les lésions suivantes : néphrite intersticielle ancienne, sur laquelle était venue se greffer une congestion rénale énorme. Le rein, examiné histologiquement par Renaut, permit de reconnaitre des lésions de néphrite intersticielle d’artério-sclérose et des 1lots d'œdème aigu congestif. Dans