V. — LES REACTIONS SEROLOGIQUES

La base de ces réactions réside dans les perturbations de l'équilibre des différentes fractions protidiques, et surtout des diverses globulines. On a cherché à mettre en évidence ces modifications « qualitatives » du sérum par des conditions favorisant la floculation ou la précipitation ou la coagulation.

Nous ne parlerons pas des réactions de Takata (floculation en présence d’un réactif à base de sublimé), de Weltmann (coagulation par la chaleur de dilutions de sérum en milieu chloruré calcique) ou de l'or colloïdal qui manquent absolument de spécificité et n’ont plus désormais qu’un intérêt historique.

Il n’en est plus de même avec certaines réactions du même type, telles la réaction de Gross et surtout la réaction de Hanger et la réaction de Mac Lagan, toutes deux mises au point ces dernières années par les Anglo-Saxons, et devenues depuis outre-mer des épreuves de routine,

j° La réaction de Gross. — Elle consiste à déterminer la quantité de liquide de Hayem qu’il faut ajouter à 1 em° de sérum sanguin pour obtenir un trouble suivi de floculation. La quantité normale est de 2 cm° et au-dessus. Les signes patho-

logiques sont au-dessous de 2. Sa technique est comme on le voit d’une extrême simplicité. Le principal reproche qu’on peut lui faire est d’être assez peu précise, car sx gamme n'est pas assez étendue. :

29° La réaction de Hanger. — Proposée en 1939 par Hanger ‘*, est basée sur le fait, observé par l’auteur, que des émulsions d’un antigène « céphalin-cholestérol », extrait du cerveau de brebis, sont douées d’un pouvoir floculant vis-à-vis du sérum de patients porteurs d’une inflammation active, ou d’une désintégration du parenchyme hépatique, alors qu’elles restent stables chez des sujets normaux. Cette réaction a été employée sur une très grande échelle pendant la guerre, au cours des grandes épidémies d’hépatites ictérigènes à virus. Sa valeur a été confirmée par de nombreux auteurs (Patek, Rosenberg, Hoagland et Shanck, Watson, Mateer, Baltz, Marion et Hollands, Dick, Makari). En France cette réaction n’est pas encore pratiquée sur une grande échelle par suite de la difficulté à se procurer de l’antigène céphalin-cholestérol. MM. André Varay et Lucien Costil ont pu cependant réaliser 150 déterminations et ont rapporté leur résultat à la séance du 16 avril dernier à la Société Médicale des Hôpitaux de Paris. Leur protocole confirme les travaux américains et montre que dans les ictères par hépatite, la réaction est fortement positive, dès la période préictérique et pendant toute la durée de la jaunisse se prolongeant plusieurs semaines ou davantage après sa disparition. Elle est également fortement positive dans les formes anictériques. Dans les ictères par obstruction, elle est négative. Dans les cirrhoses elle est fonction des poussées évolutives, qu’elle permet de mesurer

ainsi que de l’action du traitement. Dans les cancers du foie, elle est moyennement positive ou négative. Chez les hépatiques banaux, elle est variable.

La réaction se montre donc à la fois très sensible et pratiquement spécifique, et il ne fait aucun doute qu’elle représente l’un des meilleurs tests de dépistage de l'atteinte cellulaire du foie. Sa technique, bien que simple, nécessite cependant une grande rigueur : âge de l’antigène, préparation des solutions, état de la verrerie, récolte du sé:um par nombreux contrôles. Elle est enfin parfois positive partiellement dans l’endocardite infectieuse, le paludisme, les pneumonies, les lupus erythémateux, la mononucléose infectieuse et au stade terminal des néphrites. Il n’est d’ailleurs pas impossible que dans ces cas, elle témoigne de l’atteinte du parenchyme hépatique.

3° La réaction de Mac Lagan (Thymol-turbidity test). — Mise au point par Mac Lagan ” en 1944, perfectionnée par Shancke et Hoagland ”, elle paraît à l’heure actuelle le meilleur test d’insuffisance hépatique. Elle est basée sur une modification qualitative (et encore assez mystérieuse dans sa nature exacte) des globulines sanguines et qui seraient le stigmate spécifique de l'insuffisance fonctionnelle de la cellule hépatique. Sa technique est très simple, elle consiste à mesurer à l’électrophotomètre le trouble provoqué par le sérum pathologique, sur un réactif consistant en une solution saline de thymol tamponnée par des sels barbituriques. :

Cette réaction, très étudiée dans les milieux anglo-saxons, l’a été aussi à Paris par le Professeur Fauvert, et son interne Lucien Hartmann, en

liaison avec le Professeur Besançon et son chef de. laboratoire le Docteur Barbier. À Toulouse, le Professeur Darnaud et le Docteur Ferret ont pratiqué cette réaction sur de nombreux malades atteints de diverses affections hépatiques et extra-hépatiques, et ont commencé une série d'expériences sur l’animal. Jusqu'à présent leurs résultats corroborent entièrement ceux des auteurs américains, c’est-àdire que : k

1° Cette épreuve donne des chiffres normaux dans les ictères par rétention, même avancés.

2° Les chiffres sont au contraire très augmentés dans les ictères par hépatites, du type ictère infectieux bénin, simple ou prolongé. Ces chiffres élevés subsistent même sur les sujets ayant présenté un ictère de ce type plusieurs mois auparavant, et qui gardent comme séquelles de légers troubles dyspeptiques.

3° Les chiffres sont également très élevés au cours de cirrhoses.

4° L’insuffisance hépatique légère, notion jusqu’à présent si vague, se traduit par des chiffres légèrement au-dessus de la normale (de l’ordre de 80 à 100 à l’électrophotomètre de Meurier) intermédiaires entre les chiffres normaux et les élévations massives (de l’ordre de 200) des insuffisances hépatiques graves.

En somme, cette épreuve paraît être une des techniques des plus simples, des plus spécifiques et des plus sensibles d'investigation fonctionnelle du foie. Comme causes d'erreur les Américains signalent : la lymphogranulomatose, les « pneumonies atypiques », les « anémies », les « infections chroniques », au cours desquelles le thymol-turdibity test

serait positif en dehors de toute insuffisance fonctionnelle du foie. Cette carence n’a pas été observée à Toulouse, où les auteurs ont par contre rencontré des néphroses lipoïdiques avec des thymol-tests très élevés, sans qu’il semble exister une insuffisance hépatique, ils ont mis ce fait sur le compte du trouble important des protides sanguins dans cette affection. Ces modifications de l’équilibre protidique du sérum expliqueraient peut-être la positivité faible de certaines réactions sérologiques syphillitiques au cours des ictères. Il est très vraisemblable que ces fausses réactions douteuses relèvent d’une cause analogue, quoique plus rarement en jeu, à celle qui fait floculer le sérum vis-à-vis de l’antigène céphalin cholestérol et provoque le trouble sur la solution de thymol. Remarquons enfin que l'extraction des lipides du sérum de sujets atteints d’hépatite n'’affecte pas la floculation à l’antigène céphalin cholestérol, ainsi qu’elle le fait pour la réaction de thymol turdibity (Varay et Costil). La comparaison entre les deux réactions suggère donc une perturbation complète des constituants protidiques du sérum et de leurs liaisons lipidiques.

II nous est facile maintenant d'apprécier l'ampleur du secours que le laboratoire peut nous apporter dans le diagnostic d’hépatite épidémi-. que.

Dans la période préictérique, et dans les cas d'hépatites infectieuses sans ictère, la démonstration de bilirubine et de taux anormaux d’urobiline dans l'urine, une floculation de céphaline positive,

et le test de thymol-turbidity, seront des résultats particulièrement significatifs.

Dans la période ictérique de l'hépatite infectieuse, l’intensité de l’ictère peut être mesurée par de plus précises déterminations de la bilirubine sérique. Le Hanger et le Mac Lagan sont fortement positifs.

Pour suivre l’évolution de la maladie, l’acide hippurique, le galactose, le cholestérol, plus particulièrement la détermination du rapport E/T ou la réaction sulfophosphovanillique, seront très utiles. Les tests de Hanger ou de Mac Lagan seront au contraire d’une faible utilité dans ces cas puisqu'ils restent très positifs même longtemps après la guérison. Cette lenteur du retour à la normale de ces réactions au cours de la maladie épidémique, justifie d’ailleurs largement les préceptes de prudence formulés par les cliniciens pour la convalescence de cette catégorie d’ictériques.

De toutes façons, le vieux principe de Fiessin- ‘ger reste debout. Les épreuves doivent être multiples et pratiquées simultanément car les diverses fonctions hépatiques ne sont pas perturbées parallèlement. Si on ne pratiquait qu’une seule épreuve même très sensible, même très spécifique, on s’exposerait à passer à côté du diagnostic, dañs de nombreux cas. Il est nécessaire aussi, comme Watson l’'exprime, « de se faire une idée des différentes fonctions du foie, en vue de déterminer sa capacité au travail, en temps qu’unité synergique ».

Il faut faire ces épreuves aussitôt que possible et les répéter assez souvent pour pouvoir suivre l’évolution de la maladie.

Il ne faut pas enfin être trop systématique, et

juger exclusivement sur des chiffres. La médecine ici comme ailleurs n’est pas réductible à quelques opérations mathématiques. Tout résultat doit être interprété en corrélation avec les faits cliniques et apprécié avec bon sens.

Ainsi l'usage correct et l'interprétation des tests de laboratoire en relation avec un historique soigneux et un examen physique complet, entraînera un diagnostic correct dans la presque totalité des cas.

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Anatomie Dathologique

Il est évident que les perturbations de la fonction hépatique qui caractérise cliniquement l’hépatite épidémique trouvent leurs origines dans des modifications histologiques du foie. Mais l'anatomie pathologique de cette maladie est restée relativement obscure jusqu'aux épidémies de la deuxième guerre mondiale.

Rokitansky :, dès 1842, isola l'ictère dû à une nécrose massive de la glande hépatique et découvrit pour la première fois l’atrophie jaune aiguë du foie. 23 ans plus tard, Virchow ‘*#* émit l’hypothèse d’une inflammation catarrhâle obstruant par « un bouchon muqueux » l’orifice vatérien pour expliquer «la forme bénigne, transitoire de la jaunisse habituellement observée chez les jeunes. Il proposa pour désigner cette affection le terme d’ « ictère catarrhal » qui fut aussitôt universellement adopté et doraina les idées médicales pendant trois générations. Cependant quelques auteurs — Flindt *? dès 1890, Cockayne * en 1912, Linstedt *, Ehrstrôm * et Wallgren # —— envisageaient une parenté possible entre les deux maladies et établissaient simultanément le parallélisme entre le nombre d’hépatites et celui des morts par atrophie jaune aiguë du foie. Malgré tout, l’opinion générale des médecins ne fut guère influencée et encore en 1930 Bergstrand ° rapportait de Stockolm une épidémie « d’atrophie

jaune aiguë du foie », sans se soucier de l'épidémie d'hépatites qui sévissait au même moment dans le sud de la Suède,

Pourtant on s’apercevait de plus en plus que les malades mourant d'hépatites présentaient régulièrement une nécrose massive du foie, mais on croyait à une complication surajoutée simplement terminale. La première démonstration de la dégénérescence hépato-cellulaire fut décrite par Eppinger %#, Au cours de la première guerre mondiale, il observa 4 cas d'hépatites chez des soldats blessés qui moururent de tétanos plutôt que d’insuffisance hépatique. Les voies biliaires ne présentaient aucun obstacle ni aucune inflammation alors que les cellules hépatiques étaient victimes d'un processus dénératif tellement étendu qu'il le compara à une atrophie jaune aiguë en miniature. Mais la preuve de l'atteinte hépatique à toutes les phases de la maladie ne potivait être obtenue que par des biopsies systématiques. Certaines avaient été rapportées, mais elles ne concernaient que des cas individuels et cliniquement atypiques chez lesquels un diagnostic hésitant avait provoqué une exploration chirurgicale du malade (Kilemperer, Killian et Heyd “, Schrumpf '#). C'est la mise au point en 1939 par Roholhm et Iversen * d'une technique de biopsie. du foie par aspiration qui permit pour Ia première fois des études systématiques portant sur des groupes de malades. Cette méthode fut aussitôt adoptée dans les autres pays et Dible, Me Michael et Sherlock ® en Angleterre, et Axenfeld et Brass en Allemagne l'utilisèrent avec des succès identiques. Mais les plus vastes recherches concernant l'anatomie pathologique de lhépatite épidémique furent réalisées sans aucun doute par les auteurs

américains au cours de l'épidémie survenue dans l’armée américaine pendant la récente guerre. Du printemps 1942 au mois d'avril 1945 Lucké et Mallory * ont étudié 296 rapports d’autopsies ; pendant l'automne 1944, l'hiver et le printemps 1945, 169 biopsies du foie provenant de 137 volontaires à différentes phases de la maladie ont été recueillies par Horan, Jolliffe et Mallory "2. C’est dire que la plupart des données histopathologiques que nous rapportons. sont des données américaines qui n’ont peut-être pas reçu confirmation en France, mais qui, devant l’abondance d’un tel matériel biopsique peuvent cependant être tenues pour réelles.

Nous étudierons séparément les formes à issues fatales et les formes bénignes.