HÉPATITE RHUMATISMALE ET TROUBLES DE LA COAGULATION

Ï. — FoïE ET COAGULATION. :

Le foie joue un rôle capital dans la coagulation du sang. Cette coagulation résulte de la transformation du fibrinogène (solution soluble) en fibrine (sel insoluble) sous l'influence d’un ferment qui est la thrombine. Cette thrombine existe normalement sous une forme inactive : la prothrombine.

Par l'intermédiaire d’un activateur quelconque (thromboplastine, facteur V, facteur plaquettaire), la prothrombine se transforme en thrombine, en présence de calcium lonisé.

En résumé, on a :

Prothrombine + Ca + Activateur ——-— Thrombine. Thrombine + Fibrinogène ————— - Fibrine.

Le foie intervient directement dans ce phénoméne.

En effet :

a) Il joue un rôle de premier plan dans la synthèse du fibrinogène, globuline aux molécules très allongées, se situant entre les & et globulines ;

b) Il édifie, fait capital, la prothrombine, euglobuline se rapprochant des + globulines, à condition que la cellule hépatique soit intacte et ce, à partir des naphtoquinones (vitamine K).

Cette vitamine K, base même de la synthèse de la prothrombine par le foie, possède une origine exogène alimentaire et une origine endogène constituée par les bactéries intestinales.

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Son stockage dans le foie ne dépend pas seulement de l’activité des cellules hépatiques, mais aussi et surtout : — des apports alimentaires, — des capacités de résorption intestinale par l'intermédiaire de la bile (car la vitamine K est liposoluble).

Ceci explique les troubles de la prothrombinémie dans les hépatites, véritables carences d’assimilation, et dans les intoxications dues à certaines médications telles que la dicoumarine, corps s’opposant à l’utilisation des naphtoquinones par le foie et agissant ainsi à la façon d'une antivitamine.

Ajoutons que, selon QUICK, la prothrombine serait le résultat d’une interrelation entre deux facteurs :

a) Un facteur À, labile, détruit à 56° :

b) Un facteur B, stable qui, selon les travaux de SERVANTIE et DUPLAN, serait seul diminué, dans les hypoprothrombinémies dues à l'insuffisance hépatique, quelle qu'en soit la cause.

Ainsi, en conclusion de ce bref rappel, retenons surtout que le foie joue un rôle princeps dans la genèse de la prothrombine, laquelle semble avoir, d'après les travaux les plus récents, la vitamine K pour substance-mère.

II. — FRÉQUENCE DES HÉMORRAGIES AU COURS DE LA MALADIE RHUMATISMALE. SES DIFFÉRENTS ASPECTS.

Des hémorragies peuvent apparaître au cours de la maladie rhumatismale ; c’est un fait connu depuis longtemps déjà, mais que les travaux de ces dernières années ont particulièrement mis en relief.

Ces hémorragies, variées dans leurs manifestations, peuvent apparaître dans des conditions bien différentes, selon que l’on a affaire à un rhumatisme traité ou non.

1° Hémorragies chez les rhumatisants non traités. — Elles sont, en réalité, de plus en plus rares : peut-être est-ce dû

au fait qu'actuellement les malades présentant des signes de

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rhumatisme sont très précocement traités par le salicylate,

ce qui réduit considérablement le champ de cette catégorie d'observations.

Néanmoins, la mamifestation la plus fréquente semble être l'épistaxis, apparaissant au début de la maladie et pouvant revêtir tous les caractères allant de la simple bénignité aux écoulements abondants et répétés, justiciables de toute la gamme des coagulants et même de la transfusion.

De même les autres manifestations cliniques pourront se réduire à de simples perturbations humorales décelables par les épreuves biologiques telles que : allongement du temps de saignement et du temps de coagulation ou chute du taux de prothrombine.

Au contraire, les tableaux présentés peuvent être dramatiques. On a signalé des néphrites aiguës hémorragiques rhumatismales (FIESSINGER, LUTEMBACHER), des hémorragies méningées et cérébrales (SAUBESTY), des hémorragies intraoculaires (FASHENA et WALKER), des hémorragies intrapéricardiques ou intestinales et même des métrorragies (LUTEMBACHER).

Le purpura lui-même serait fréquent, s’accompagnant souvent d'un syndrome hémogénique.

2° Hémorragies chez les rhumatisants traités. — C'est dans ces cas que l’on relève les manifestations les plus fréquentes et les plus nettes des troubles de la coagulation. Elles semblent d’ailleurs augmenter avec l’abus qu'ont fait certains de la médication salicylée.

Leur connaissance est ancienne et déjà MM. Lan et FACQUET notaient chez un de leurs malades traités une baisse de l’acuité visuelle due à un œdème de la pupille, accompagné d’hémorragies rétiniennes.

Car, là aussi, nous retrouvons la gamme des manifestations cliniques de l’hémorragie, depuis les perturbations humorales simples, prenant l'allure du syndrome hémogénique, jusqu'aux accidents plus graves, tels que : hémorragies cérébrales, hématémèses ou purpura.

C'est ainsi que BINZ a établi que chez plusieurs personnes, le salicylate produisait des hémorragies des muqueuses et

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chez quelques femmes des menstruations fréquentes ou excessives. De même, un purpura suivant de près la thérapeutique salicylée fut rapportée par RAMON.

Ces hémorragies, variables dans leurs manifestations, le sont aussi dans leur abondance. Tous les degrés sont observés, revêtant parfois une acuité extraordinaire et un tableau clinique dramatique.

L'étude qui va suivre explique ainsi certaines observations connues depuis longtemps déjà, qui n’avaient retenu que fort peu l'attention, relatives au hasard d'une hémorragie, résultant de larges doses de salicylate.

On a observé fréquemment la coexistence d’un syndrome hémorragique et d’une acidocétose importante, ce qui, pour beaucoup, éclaire la pathogénie du problème. La thèse de JUIN est à ce sujet très instructive, qui montre l'interrelation de ces deux mécanismes dans douze observations.

III. — THÉORIES RELATIVES A L'ÉTUDE DES HÉMORRAGIES DU POINT DE VUE CLINIQUE.

Comme le faisait prévoir le chapitre précédent, les avis sont partagés et les auteurs, s'appuyant sur des faits cliniques incontestables, se partagent en deux grands courants d'idées, selon que les phénomènes observés se sont produits avant ou après traitement salicylé.

Signalons tout de suite que les drUsiaues sont encore insuffisantes et que les cas présentés, si démonstratifs qu ils soient, ne peuvent s'imposer d’une fer indiscutable.

LE Hémorragies dues au salicylate. — Ce sont certainement les plus fréquentes et la cure salicylée paraît déclencher le syndrome hémorragique au moment où elle agit sur les

manifestations cliniques du rhumatisme.

Citons dans cette catégorie l'observation de M. SÉDAILLAN :

Jeune fille, atteinte de maladie rhumatismale indiscutable, avec arthropathies, température, mauvais état général, tous signes qui eétrocèdent par le salicylate à hautes doses (12 gr. au début). Mais ce qui est intéressant, c'est l'apparition d’hémorragies graves au cours

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des quatre premiers jours de traitement, hémorragies sans conjonctivales d'abord, puis épistaxis très graves, hémorragies gingivales, ne cédant qu'aux tamponnements. La moindre piqûre sous-cutanée provoque un hématome important, sans signes de purpura spontané.

Un traitement antihémorragique intensif allant jusqu'aux transfusions et surtout l'arrêt du traitement salicylé, font cesser les hémorragies.

Donc, les hémorragies ne semble pas pouvoir être attribuées au rhumatisme lui-même, mais bien plutôt à la médication salicylée importante ; car, apparues avec le sahcylate, elles ont disparu avec lui.

Simultanément, on notait des petits signes d'intoxication salicylée à type de vertiges et délire.

De même, les cas cités dans la thèse de JUIN semblent appuyer cette théorie.

2° Hémorragies dues au rhumatisme proprement dit. — Ici, les auteurs sont catégoriques : le virus rhumatismal atteint le foie et perturbe son fonctionnement; sans que la salicylothérapie intervienne, si ce n'est dans un sens inattendu : son emploi freine les accidents hémorragiques.

À l'appui de cette théorie, citons l'observation publiée par PLAZY et Marcou à la Société Médicale des Hôpitaux de Paris et rapportée par SAUBESTY dans sa thèse. Elle relate une hémorragie méningée spontanée au cours d'une maladie rhumatismale.

Jeune homme ayant présenté un rhumatisme articulaire, avec atteinte endocarditique et tombant brutalement dans le coma, huit jours après le début de sa maladie. La température est élevée, le coma s'aggrave et la ponction lombaire montre un liquide hémorragique. Cet état dure une semaine, puis tout s'améliore, le liquide céphalo-rachidien redevient normal et le malade guérit.

L'intérêt de cette observation réside dans la nature nettement rhumatismale de cette hémorragie qui semble avoir été jugulée par le salicylate.

Nous verrons plus loin ce qu'il faut retenir de ces différentes hypothèses, mais dès maintenant, notons que les hémorragies apparaissent toujours au cours des rhumatismes fébriles évolutifs.

IV. — THÉORIES RELATIVES A L'ÉTUDE DES HÉMORRAGIES DU POINT DE VUE PATHOGÉNIQUE.

Après avoir rapporté les opinions des auteurs suscitées par les observations cliniques, considérons maintenant le fond du problème et le mécanisme intime du syndrome hémorragique de la maladie de Bouillaud. Nous verrons ce qu'il faut en retenir à la lumière d'un cas clinique particulièrement net.

D'une façon générale, tous les auteurs s'accordent à penser que le trouble princeps, base même de ces manifestations, est l'hypoprothrombinémie. La prothrombine varie en effet de façon plus ou moins nette, parfois même avec une latence totale, mais elle est toujours troublée ; c'est elle qui amène les troubles de la coagulation.

Un seul auteur, LUTEMBACHER, estime que le phénomène initial ne réside pas dans l'hypoprothrombinémie, mais bien dans hypovitaminose K. Nous reviendrons plus loin sur cette conception.

Le principe de la chute du taux de prothrombine dans le sang de certains rhumatisants sujets aux hémorragies étant admis, quel en'est le facteur déterminant ?

Là encore, comme dans tous les problèmes posés par l'hépatite rhumatismale, la même question se pose : est-ce dû à une localisation directe de l'agent rhumatismal sur le parenchyme hépatique, ou bien au contraire le salicylate de soude est-il le responsable de ces perturbations humorales de soude est-il le responsable de ces perturbations humorales ?

Deux grands courants d'idées en découlent, s'appuyant l'un et l’autre sur des faits indiscutables.

9 L'hypoprothrombinémie est le résultat de la médication salicylée. — Depuis plusieurs années déjà, les cliniciens s'étaient attachés au problème encore mystérieux de l’ hypoprothrombinémie salicylée, mais ce sont les travaux américains récents qui ont contribué à l'édification de cette théorie.

Des études poussées de LINK et ses collaborateurs jusqu'en 1941, après avoir montré que le poison hémophilique Peaide dans une altération par les moisissures du principe du trèfle doux appelé coumarine, identifient ce poison comme étant le « 3-3°-méthylène-bis - 4 - hydroxy coumarine », vitamine du groupe K. Wrrts le range dans le groupe LS. antivitamines, théorie infirmée par Quick, et montre que cette dicoumarine déplace la vitamine K des complexes qu’elle forme dans le foie avec les enzymes qui sont normalement les générateurs de prothrombine, à partir de cette même vitamine K. Donc, celle-ci étant déplacée, les enzymes restent inactives et la genèse de la prothrombine se trouve perturbée.

C'est alors que LINK émet l'hypothèse suivante : la dégradation de la dicoumarine conduit à l'acide salicyliqué, qui est ainsi le véritable facteur anticoagulant. En résumé, le salicylate pourrait être assimilé, dans ses effets, à la dicoumarine, amènerait comme cette dernière une hypoprothrombinémie et serait lui-même une antivitamine K.

Donc les hémorragies rhumatismales seraient dues au salicylate.

Des expériences appuient ces. découvertes. En 1943, Link, OUERMANN, SULLIVAN, HUOBNER et SCHELL montrent que l'administration répétée d'acide salicylique et de salicylate de soude à des rats soumis à un régime pauvre en vitamine K, produit une hypoprothrombinémie, que l administration se fasse per os ou par vole intraveineuse.

Par contre, la moindre administration de vitamine K à ces rats (sous forme de ménadione en particulier) n'amenait aucun trouble de la prothrombinémie et arrêtait même les hémorragies.

Dans une deuxième série d'expériences, les auteurs notent que chez des chiens et des lapins soumis au régime salicylé, le taux de prothrombinémie tombe également, mais à condition de créer des lésions du foie par le chloroforme.

Un rapport d'Ovin O'MEYER et de BERYL HoWaRD relate les mêmes phénomènes, après expérimentation sur l’homme et montre le parallélisme de l’hypoprothrombinémie et de

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l’hypercoagulabilité sanguine (augmentation constante du temps de coagulation) chez les sujets traités par le salicylate et l'acide acétyl-salicylique.

Pour tous ces auteurs, le salicylate agit comme la dicoumarine et se comporte comme un agent hypoprothrombinémisant.

FASHENA d’une part, et MANCHESTER, d'autre part, établissent deux statistiques de cas traités par le salicylate, chez lesquels les troubles observés (tant de la prothrombine que de la coagulation) après avoir été très marqués les premiers Jours, se sont amendés progressivement pour revenir à la normale, malgré la poursuite du traitement salicylé.

BUTT et LESKE font les mêmes remarques ; deux tiers de leurs malades firent des chutes de prothrombinémie, mais insuffisantes pour produire des hémorragies. On estime qu'un taux de 20 % et au-dessous est nécessaire pour voir apparaître les manifestations cliniques.

Citons également les expérimentations de FIELD qui montre GS chez des rats, l'acide salicylique et la dicoumarine ingérés par la mère peuvent déterminer l'hypoprothrombinémie chez les petits qu ‘elle allaite.

Enfin, GLAZEBROOK et CooksoN vont plus loin : constatant eux aussi l'hypoprothrombinémie des rhumatisants traités, ils estiment que c’est par l'intermédiaire de cette rupture d'équilibre humoral que se manifeste l’action du salicylate. Cette modification de la prothrombine diminuerait les funestes effets des réactions cellulaires entre antigènes et anticorps variés, permettant ainsi l'action du salicylate qui serait sinon beaucoup moins efficace.

La conséquence logique de cette hypothèse : salicylate — antivitamine K serait d’administrer systématiquement de la vitamine K aux rhumatismes en traitement. C'est ce qui fait le fond de l'étude de SHAPIRO, lequel a montré que l'absorption de | mg. de vitamine K pour | g. d'acide acétyl-salicylique, mettait à l’abri de toute modification tant clinique que biologique du mécanisme de la coagulation sanguine.

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Avant de terminer cette première partie de l'étude pathogénique des manifestations hémorragiques de la maladie de Bouillaud, il convient de noter que le salicylate n’est pas le seul à produire de tels accidents.

On a signalé des troubles dus à l’ utilisation du salicylate de méthyle par exemple, mais c'est imcontestablement l’aspirine qui semble avoir, après le salicylate, une importante action hémorragipare. HEURST a signalé une hématémèse, HONIGSBERGER des épistaxis, TRALL et MENTERE des troubles hémorragiques mortels, après injections d’aspirine. CRISMER a publié, en 1948, deux cas d’hémorragies gastriques après ingestion d'acide acétyl-salicylique, hémorragies qu 1l attribue d'une part à une irritation locale de la muqueuse gastrique, véritable gastrite chimiquee t, d'autre part, à une hypoprothrombinémie.

SHAPIRO a également publié des cas qui relevaient de F acide acétyl-salicylique. Enfin, M. le Professeur AUBERTIN a suivi une Jeune femme qui présentait hématémèses et mœléna, pour lesquels on fit une laparotomie (les radios n ‘ayant pas permis de poser un diagnostic), laparotomie qui ne révéla rien d’anormal, jusqu’ au jour où la malade déclara qu “elle prenait depuis fort longtemps plusieurs comprimés d' aspirine par Jour, pour une migraine persistante. L'arrêt du médicament fit cesser tous les troubles.

Pour certains, enfin, antipyrine et pyramidon auraient les mêmes effets que le salicylate ou l’aspirine.

Telle est, en résumé, cette théorie du salicylate, facteur d'hypoprothrombinémie réelle, souvent passagère et sensible à l'administration de vitamine K. D'ailleurs, la coexistence fréquente d’acidocétose et de troubles hémorragiques, au cours de traitement salicylé, est pour beaucoup une preuve de premier ordre, à l'appui de ces suppositions.

29 L'hypoprothrombinémie est le résultat de l'hépatite rhumatismale. — Les auteurs qui défendent cette théorie, en particulier LUTEMBACHER et GALLIMARD, estiment que contrairement à l'opinion des Anglo-Américains, les faits précités montrent simplement l'importance des lésions

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hépatiques, mais ne signifient pas que les troubles observés soient dus à l’intoxication salicylée.

Pour eux, le salicylate ne ‘peut être assimilé à une antivitamine K, car alors il faudrait aussi considérer sous cet angle antipyrine et pyramidon et il est bien démontré actuellement que leur formule est loin d'être celle d’une antivitamine.

Par contre, l'insuffisance hépatique est tout, et si l’on veut accorder quelque crédit à l’action salicylée, 1l faut la concevoir comme agissant indirectement sur un foie déjà fragilisé.

Il est démontré que le taux de prothrombine est abaissé dans tous les cas d'insuffisance hépatique, puisque, actuellement, il fait partie, nous l'avons vu, des quelques tests indiscutables de fonctionnement du foie. Que ce dernier soit lésé à la suite d’une infection ou d'une intoxication et la synthèse de la prothrombine en sera perturbée.

SHAPIRO l’a montré chez les cirrhotiques plus sensibles que les autres aux modifications prothrombinémiques. De même, JANBON, BERTRAND et IZARN (de Montpellier) ont:trouvé récemment chez deux de leurs malades atteints d'hémorragies, des antécédents hépatiques : paludisme chez l’un et ictère infectieux chez l’autre. Enfin, au point de vue expérimental, on a vu que dans les expériences de LINK, sur les chiens et les lapins, une intoxication du foie par le chloroforme avait été nécessaire pour obtenir de l’hypoprothrombinémie.

En août 1945, BuTT et ses collaborateurs publient d’importants travaux, où 1ls rejettent l'hypothèse d'une participation salicylée dans les hémorragie, n'en ayant pas observé chez des malades traités à hautes doses, et où ils affirment que le salicylate n° n à, par lui-même, aucune action sur le parenchyme hépatique. Ils citent les expériences de HANZLIK et WETZEL qui montrent que l'acide salicylique n'est pas transformé par le foie, son élimination se faisant d'une façon constante, quel que soit l'état de la cellule hépatique.

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Enfin, reprenant la théorie de LiNK sur la dégradation de la dicoumarine en acide salicylique, ils constatent qu’on n'a jamais retrouvé cet acide dans le sang des sujets intoxiqués par la dicoumarine.

Mais les travaux les plus importants sont sans aucun doute ceux de LUTEMBACHER et de GALLIMARD, publiés en 1946.

Ils admettent que l'étude de tels cas est difficile, car chez un rhumatisant en traitement il y a deux facteurs qui s'intriquent : la maladie elle-même et l’agent thérapeutique.

Cependant, pour eux, galactopexie et prothrombinémie vont de pair et une mauvaise galactopexie signe à coup sûr une hépatite, même latente.

D'où trois catégories de malades chez lesquels on pourra avoir à la fois une recrudescence de la maladie et une action toxique du médicament sur un foie fragilisé, comme facteurs étiologiques d’avitaminose K :

a) Malades chez lesquels galactopexie et prothrombinémie sont normales pendant tout le traitement. Il n'y aura donc aucun trouble de la vitamine K :

b) Malades présentant une hypo-vitaminose K et une mauvaise galactopexie initiales, lesquelles s’améliorent par le traitement salicylé ;

c) Malades dont la galactopexie et la prothrombinémie, normales au début, s'aggravent secondairement. Il existait une fragilité latente du foie jusque-là masquée, mais qu'un traitement un peu fort révèle rapidement.

Enfin, les auteurs insistent sur la fréquence des hypoprothrombinémies au cours de rhumatismes non traités, s’accompagnant de fortes températures et de signes cliniques évidents.

Ainsi se pose le problème des rapports de l'hépatite rhumatismale avec les troubles de la coagulation. Après avoir brièvement rappelé ces faits, nous allons essayer de les interpréter. Nous le ferons en nous appuyant sur une observation d’un cas typique, suivi dans le Service de