ESSAI D'INTERPRÉTATION ET PATHOGÉNIE

Ayant maintenant exposé les caractères principaux de l’'hyperplasie adénomateuse diffuse, nous allons, dans ce chapitre, justifier d’abord brièvement les fermes employés dans notre description, puis montrer en quoi cette lésion diffère des affections analogues décrites par d’autres auteurs.

Ensuite, nous traiterons rapidement des «moteurs» neuroendocriniens, qui provoquent les perpétuels remaniements de la glande mammaire, et dont le fonctionnement pathologique pourrait, au moins en partie, expliquer la genèse de l’hyperplasie adénomateuse diffuse.

1) Terminologie

H yperplasie adénomateuse diffuse : tel est le terme que nous avons employé, en décrivant nos coupes. Essayons de le justifier.

H yperplasie, d'abord. Nos coupes nous révèlent, sans contestation, une «superproduction cellulaire», une «augmentation du nombre global des cellules». Cellules de deux types : les premières, épithéliales, provoquent par leur multiplication excessive la ramification, l'allongement et la légère dilatation des canaux glandulaires de ces mamelles : l'épaississement irrégulier, également, de leur revêtement interne. Les secondes, conjonctives, se multiplient surtout à la périphérie des canaux galactophores, en les «enchâssant» dans un manchon de tissu jeune ; entre ces manchons, le tissu conjonctif présente une structure très dense, qui a remplacé le tissu de soutien normal, riche en graisse.

Hyperplasie adénomateuse : quel sens attribuer à ce qualificatif ? Celui-là même que Prym (56) indique par le terme «adenomähnlich», ressemblant à un adénome. Nous l'avons vu plus haut: plusieurs auteurs ont considéré cette lésion comme une «tumeur», Deux caractères surtout peuvent prêter

à confusion : tout d’abord l'aspect «spécial» du conjonctif péricanaliculaire, métachromatique, comme dans l’adénofibrome tubuleux ; ensuite, la constitution tissulaire «déséquilibrée» par la multiplication désordonnée des éléments excréteurs de la glande. Précisons que le terme adénomateux est pris, ici, dans un sens très largte ; nous pourrions dire, pour être plus précis, «adénofibromateux péricanal'culaire». Enfin, cet adjectif indique que nous rangeons cette affection au nombre des «tumeurs hyperplasiques», comme nous le verrons plus loin.

Diffuse, enfin. Il nous semble inutile d’insister sur ce caractère, primordial, de l'affection.

Voilà précisé le sens que nous donnons à cette nouvelle appellation ; cherchons maintenant à justifier son emploi, pour désigner une lésion confondue soit avec les hyperplasies mammaires physiologiques, soit avec celles de la mastite chronique sclérokystique, soit enfin avec certains néoplasmes bénins de la glande mammaire . |

2) Diagnostic différentiel

a) {l ne s'agit pas d’une «simple» hyperplasie, d'un «eigantisme localisé», d’un «tissu normal dont seule la quantité est augmentée». Notre description, qui néglige toute considération de volume macroscopique, montre assez que l'aspect microscopique seul de la lésion suffit à la reconnaître ; les divers constituants tissulaires de la glande sont fransformés, chacun d’une manière spécifique ; leurs rapports réciproques diffèrent de ceux de la glande normale. Sa constitution est «déséquilibrée », comme l’a remarqué Lecène (8).

b\ Zl ne S'agil pas non plus d’une hyperplasie phys'ologique, comme le prétendent certains auteurs, en particulier Cheatle et Cutler. Ceux-ci confondent, en effet, sous le nom de « mazoplasie » notre hyperplasie adénomateuse avec les hyperplasies mammaires éramsito'res des nouveaux-nés, et des adolescents des deux sexes. Le caractère éminemment progressif de l'hypertrophie essentielle de la jeune fille, et de la œynécomastie, ne nous permet pas de les considérer comme de simples manifestations physiologiques.

Nous ne contestons pas, cependant, l’aralogie lüstologique de ces deux sortes d'affection ; de plus, toutes deux semblent être déclenchées par un déséquilibre des incrétions hor-

ME VIOBIÉRES

monales, sexuelles surtout. On pourrait donc se poser les questions suivantes : l’hyperplasie adénomateuse est-elle toujours précédée par unie hyperplasie «physiologique » ? L'évolution différente de ces deux sortes d’hyperplasie n'est-elle due qu'au facteur «terrain» ? — dont nous montrerons l'importance pathcgénique, à la fin de ce chapitre. Seuls les progrès de la physiopathologie mammaire nous permettront peut-être de résoudre ces problèmes.

c) Ce n’est pas non plus une hyperplasie d’origine inflammatoire. Le seul défenseur moderne de cette théorie, Andrews, n’appuie son opinion sur aucune preuve précise.

Ajoutons que, parmi nos coupes, nous avons découvert 5 cas où quelques canaux contenaient des amas leucocytaires discrets. Phénomène surajouté, à notre avis : sa rareté, sa localisation intracanaliculaire, son manque d’extension le prouvent de façon évidente.

d) Sous le nom de «mastopathiey», de «mastose», de «cyclomastopathie», de nombreux auteurs modernes comprennent «cette vaste classe de troubles qui vont de la simple congestion iusqu'à la grosse glande irrégulière... dont l’aboutissemient est la Maladie de Reclus» [Varangot (30). Pouvors-nous ranger l’hyperplasie adénomateuse diffuse dans ce large cadre ?

Au point de vue clinirue, cela nous permettrait d’englober, sous un terme commode, éoutes les affections mammaires provoquées par un déséquilibre hormonal. Mais, parmi ces multiples affections, l’hyperplasie adénomateuse diffuse constitue une entité nouvelle.

Nous ne saurions la confondre avec certaines formes de la mastite chronique sclérokystique, en particulier avec la «fibromaéosis simplex macrocysticay», décrite par Semb (114). Stade précoce de la maladie de Reclus, cette affection diffère de l’hyperplasie adénomateuse par sa disposit'on lobulaire, par ses kystes microscopiques, et, surtout, par son aspect polymorphe. Semb lui-même souligne ces différences, et décrit la «structure très analogue, maïs beaucoup plus uniforme, moins irrégulière », de l’hypertrophie essentielle de la jeune fille.

Nous avons déjà signalé, d'autre part, la coexistence possible, dans une même mamelle, de la mastite chronique sclérokystique et de l’hypertrophie adénomateuse parcellaire. Ces deux lésions. histologiquement parfaitement distinctes, ontelles une origine commune ? Seule une étude systématique des conditions et de la fréquence de leur apparition simultanée pourra nous permettre de résoudre ce problème.

ro.

e) Pourquoi, enfin, ne s'agit-il pas d’un néoplasme bénin de la mamelle ? L'aspect «spécial» du tissu conjonctif ne saurait suffir à faire ranger l'affection parmi les «fibromes diffus». L'opinion de Labbé, pour qui le tissu conjonctif néoplasique pénétrerait entre les canaux en suivant un mouvement céntripète, se heurte à une objection indiscutable : jamais nous n'avons trouvé de tissu conjonctif, jeune, ésolé au milieu du conjonctif de soutien ; pour nous, comme pour Semb (114), la crGissance conjJonctive part de la limite épithéliale externe des canaux, et progresse dans toutes les directions, en un mouvement centrifuge. Quant aux arguments (p. 14) de Gangitano (77), Lecène (8), Speese (116), autres défenseurs de la théorie néoplasique, ils ne sauraient nous convaincre.

À notre avis. la lésion est érop diffuse, trop irrégulièrement limitée, pour constituer un véritable adénofibrome; après Prym (56), nous constatons son aspect plus polymorphe, moins unitaire que celui de l’adénome vrai ; les îlots adipeux n’en ont pas complètement disparu ; la lésion semble véritablement /a're partie de la glande, tant par ses relations canaliculaires que par son tissu conjonctif.

g) Pour terminer, expliquons brièvement pourquoi nous rangeons l'hyperplasie adénomateuse diffuse parmi les fumeurs hyperplasiques de la glande mammaire. Il nous suffira, pour le faire, de reprendre, terme à terme, la définition de P. Masson.

«Constituée de cellules typiques », l’'hyperplasie adénomateuse diffuse semble effectivement issue de la «transformation d’une région », plus ou moins étendue, de la glande mammaire. C’est une hyperplasie devenue assez considérable pour constituer une déformation locale, méritant d’être appelée «tumeur ».

Mais Masson attribue ‘une propriété particulière à ces tumeurs hyperplasiques : celle de favoriser l'éclosion de ré60plasmes malins. L'hyperplasie adénomateuse diffuse se distingue-t-elle, sur ce point, des autres tumeurs hyperplasiques ?

Nous serions disposé à l’admettre, de par notre expérience personnelle. Aucune «dégénérescence » de cette nature, en effet, sur nos 132 coupes histologiques ; aucun effondrement de la basale, aucune «atypie » dans les amas de cellules intracanaliculaires : aucun décès pour cancer mammaire parmi nos

patients.

Mais le nombre de ces derniers nous semble trop restreint pou: que nous puissions conclure à la bénignité absolue de la lésion. Plusieurs auteurs attribuent à la gynécomastie un rôle prédisposant dans la genèse du cancer mammaire (Gilbert 8), Villeon, Gusnar). Ces assertions nous engagent à la prudence.

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Rien ne justifie, toutefois, le qualificatif de « précancéreux», tant que la preuve d’une véritable «dégénérescence » nous fera défaut sous le microscope. L'apparition d’un épithélioma au milieu d’une hyperplasie adénomateuse diffuse peut s'expliquer par des /acteurs étiologiques communs : facteurs hormonaux, d'abord, dont nous entrevoyons aujourd’hui l'importance dans la pathogénie du cancer mammaire ; facteur «Lerrain» ensuite, indéniable dans les deux affections, malgré toute l’imprécision de ce terme.

Ces facteurs étiologiques, il nous reste à les préciser. Nous y consacrerons la seconde partie de ce chapitre, en exposant d’abord brièvement la physiologie normale de la croissance mammaire, pour aborder, ensuite, les problèmes que pose la pathogénie de l'hyperplasie adénomateuse diffuse.

8) Facteurs régulateurs du développement mammaire

Nous ne donngerons ici qu'un bref aperçu des théories modernes les plus communément admises sur ce sujet, complexe entre tous. Nous insistons, de prime abord, sur leur valeur provisoire *.

Régulation nerveuse ? Non point : une mamelle transplantée se développe sans manifester aucun trouble fonctionnel. Sa croissance dépend exclusivement de facteurs endocriniens, que nous allons passer successivement en revue.

a) Ovaires

Les divers stades de croissance décrits plus haut démontrent l'influence primordiale de l'ovaire sur la glande mammaire. Expérimentalement, nous constatons ce qui suit :

La castration provoque, chez la femelle, l'aplasie mammaire, qu'une implantation d'ovaire fait, en revanche, disparaître. Est-ce par l'action de la progestérone ? Injectée, à dose modérée, aux femelles castrées, cette hormone se montre sans action sur la glande mammaire. Au contraire, la folliculine, seule, provoque dans les mêmes conditions une forte prolifération du svstème canaliculaire de la mamelle. Mais C’est j'in-

* On trouvera dans l’article de Folley (16) une bibliographie récente de ces travaux.

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jection combinée de folliculine et de progestérone qui amène la glande mammaire à parfaite maturation. Dans cette assoclation, la progestérone provoquerait le bourgeonnement, la dilatation et la disposition lobulaire des alvéoles.

On a précisé les conditions de cette synergie : proportion quantitative optimale des deux hormones ; dosage restreint de la folliculine [Gardner (18)], qui, en trop grande quantité, inhiberait la croissance mammaire, probablement par l’intermédiaire de l’hypophyse [Raynaud (27)]; limite dans Le temps, enfin, à la stimulation par les œstrogènes [Mac Donald (23)].

Ces résultats, très simples en apparence, ont été compliqués par la découverte d'innombrables hormones synthétiques, d'action analogue. On a même démontré que la £estostérone, parmi d’autres hormones testiculaires, possédait une action semblable x celle des œstrogènes [Wenner (31), Chamorro (14) 1944].

En clinique humaine, nous nous bornerons à signaler les bons résultats du traitement de l’aplasie mammaire par l'implantation d’œstrogènes [Varangot (12), Simonnet (28)], ainsi que la croissance mammaire provoquée par l'application percutanée de ces mêmes hormones [Mac Bryde (22)].

b) Lobe antérieur de l’hypophyse

Dans la grande majorité des cas, l’extirpation, de l'hypophyse supprime l'effet des injections d'hormones sexuelles sur la glande mammaire. Pour expliquer ce phénomène surprenant, Turner (29; et ses collaborateurs [Lewis (21), Mixner (24)] ont élaboré la théorie suivante :

L'œstrogène secrété par les follicules de de Graf possède piusieurs fonctions : il stimule l’hypophyse, en provoquant la sécrétion d’un facteur «{ubulo-mammogène» agissant directement sur la croissance des galactophores ; il augmente, d’autre part, la vascularisation et la perméabilité des capillaires du tissu interstitiel de la mamelle, permettant ainsi une meilleure «fixation» des hormones sur ce tissu. Dans la seconde partie du cvcle, la progestérone du corps jaune semble, elle, stimuler la sécrétion, par l’antéhypophyse, d'un facteur mammogène «/obuio-alvéolaire», dont l’action directe sur la mamelle serait favorisée par l’œstrogène toujours présent.

Turner dénie donc à l'ovaire toute action direc!e génératrice sur la glande mammaire. Théorie qui a trouvé autant de partisans que de détracteurs. Parmi ces derniers, citons Nelson (26), Mussio (25) et Frederikson (17), qui ont constaté, dans certains cas, une légère croissance mammaire, malgré l'hypo-

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physectomié. Chamorro (13), lui, admet que l’ablation de l'hypophyse rendrait le métabolisme «incapable de transformer les substances æstrogènes pour les rendre aptes à être utilisées par les récepteurs mammaires» (1944, p. 859). Seuls les progrès de la chimie physiologique, par l'analyse des sécrétions hypophysaires, pourront résoudre ces problèmes.

c) Diencéphale

Par la simple section du pédoncule de l’hypophyse, Herold (19) supprime, comme par l’extirpation de cette glande, toute action de l'ovaire sur la mamelle. Ce fait nous force à admettre un nouvel intermédiaire dans la chaîne d'action : ovaire hypophyse - glande mammaire. Pour Herold, ce sont «les centres nerveux du diencéphale qui incitent l'hypophyse à sécréter une hormone spéciale», mammogène. Il existerait une «unité hypophyso-diencéphalique» nécessaire à la régulation mammaire : Roussy et Mosinger (11) vont même jusqu'à décrire ces centres spéciaux, situés dans l’hypothalamus.

d) Surrénales

Ici également, l'étude expérimentale de l’action de la corticosurrénale sur la glande mammaire donne des résultats fort discordants. Son extirpation semble sans effet notable sur la mamelle. Cependant la désoxycorticostérone, ainsi que la progestérone également sécrétée par la surrénale, témoignent d'une légère activité mammogène, supprimée par l'hypophysectomie [Chamorro (14) 1945 et 46].

e) Thyroïde

Chez les souris, son extirpation semble accélérer l'atrophie mammaire des castrats [Chamorro (14) 1946]. Chez les rates, au contraire, la thyroïdectomie favoriserait la croissance alvéolaire, tout en inhibant la croissance tubulaire [Léonard (20)]. Enfin, l'injection de fhyroxin?, par son action générale sur le métabolisme des protéines, stimulerait la croissance mammaire.

Ce bref aperçu permet de se convaincre de l’extrime complexité de la régulation neuro-endocrinienne, physiologique, à laquelle la glande mammaire est soumise.