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L’'HEXAMÉTHYLÈNE TÉTRAMINE.

Ce produit est resté jusqu’à nos jours, dans le traitement des méningites à streptocoques, le médicament qui a été le plus employé, qui est le plus connu et qui a donné le plus de satisfaction.

Il a été découvert en France sous le nom de Formine par MM. Bonper et TRiILLAT; il est plus connu sous le terme d’urotropine.

C’est CROWE qui, le premier, montra son activité dans le traitement des méningites. Il expérimenta ce médicament sur des chiens et des lapins.

En ensemençant sur les méninges de ces animaux une culture de streptocoques, il constate que s’il pratique à partir de la 12° heure des injections d’urotropine intraveineuses répétées toutes les quatre heures, aucune réaction méningée ne se déclare, alors que les animaux témoins meurent après la 24° heure.

D’autre part, cet auteur prouva aussi que l’urotropine, injectée par voie veineuse pouvait être retrouvée dans le liquide céphalo-rachidien alors même qu’il n’y avait pas d’altération inflammatoire des méninges.

Néanmoins, les travaux ultérieurs de TETENS HaLp ont montré que la quantité d’urotropine qui passait au travers des méninges était infime. D’après cet auteur, en effet, un adulte qui aurait pris 1 gr. d’urotropine présenterait, dans son liquide céphalo-rachidien, que 1/20.000° à 1/50.000° de la dose ingérée.

D’autres auteurs se sont succédé dans l’étude expérimentale de l’action thérapeutique de l’urotropine;

ils ont publié des statistiques qui semblent toutes prouver l’action efficace de ce médicament.

Néanmoins, Rosrock, qui affirme que l’action de l’urotropine est très grande dans les infections de légère ou moyenne intensité, déclare, ainsi que Youna& d’ailleurs, que cette action est presque nulle lorsque les animaux ont été infectés par des cultures virulentes de streptocoques.

YouxG, d’autre part, a prouvé, toujours sur des lapins infectés par une culture de streptocoques, que l’urotropine avait une action préventive nette contre l'infection streptococcique.

Mais jusqu'ici tous les résultats sont des données de laboratoire. Ces résultats, au point de vue clinique, semblent être plus discutés. HINSBERG, en 1926, publia une statistique portant sur les années de 1903 à 1995, où il montre qu’à sa clinique de Breslau, le pourcentage des méningites otogènes guéries a doublé depuis le jour où il emploie systématiquement l’urotropine.

C’est aussi HINSBERG qui a publié cette observation frappante. Il s’agit d’un adulte qui a été opéré de la région ethmoïdale. Après l’opération le malade présente un syndrome méningé net. Il n’y a pas eu de ponction lombaire pratiquée. On ne peut, par conséquent, pas savoir quel est le germe en cause. On donne à ce malade 1 gr. d’urotropine toutes les deux heures du jour, par la bouche, jusqu’au quatrième jour où, une hématurie survenant, on supprime le traitement. Le syndrome méningé qui avait disparu réapparait. Une fois l’hématurie finie, on reprend le traitement

à la dose de 0 gr. 50 d’urotropine toutes les deux heures du jour, soit 4 gr. par jour. Les signes d’irritation méningée disparaissent jusqu’au neuvième jour où, le malade présentant une nouvelle hématurie, on arrête le traitement. L’infection méningée se manifeste à nouveau, et emporte le malade.

NEUMANN, à Vienne, emploie lui aussi l’urotropine, mais par injections intraveineuses.

Beaucoup d’auteurs sont moins affirmatifs sur l’efficacité de l’urotropine et certains lui reprochent sa toxicité. Il est vraisemblable que l’efficacité varie suivant le mode d'emploi du produit. L’urotropine donnée par la bouche, tout en perdant de son action antiseptique, peut provoquer des troubles intestinaux et rénaux. Les solutions d’urotropine injectées par voie intrarachidienne ne peuvent point avoir une efficacité très grande car cette voie ne peut donner à ce médicament qu’une diffusion insuffisante.

D'autre part, ces résultats obtenus par ce médicament, ne peuvent être que très variables suivant les auteurs car les doses données au malade diffèrent beaucoup dans leur quantité. Certains auteurs ont donné des doses quotidiennes pouvant aller jusqu’à 12 grammes. Il semble bien que de telles quantités aient provoqué des accidents graves, par exemple des néphrites.

Pour MOULONGUET, on pourra sans inconvénients, à la condition de surveiller les urines, donner une dose de 7 à 8 gr. par jour d’une solution à 40 %. Pour la plupart des auteurs, la voie idéale pour donner ce mé-

dicament est la voie intraveineuse puisque les méninges, même saines, sont perméables à l’urotropine.

En France, l’urotropine se trouve employée sous forme d’uroformine et d’urométine qui sont des produits spécialisés contenant une solution d’hexaméthylène tétramine pure à 25 % et, d’après MOULONGUET, on pourra sans inconvénients faire toutes les six heures une injection intraveineuse de 6 à 7 centimètres cubes de ces produits pour donner au malade une dose efficace et non toxique.

On fabrique aussi en France un autre produit qui est un composé iodobenzométhylé de l’hexaméthylène tétramine qui paraît jouir des mêmes qualités antiseptiques (Septicémine).

En résumé, de cette énumération de produits, seule l’hexaméthylène tétramine semble avoir une action antistreptococcique certaine; c’est le seul qui ait une diffusibilité suffisante pour passer rapidement dans le liquide céphalo-rachidien en l’administrant par voie intraveineuse; c’est le seul, avec la trypaflavine, pour lequel une méninge même saine se trouve être perméable mais il a sur la trypaflavine cette supériorité d’une toxicité moins dangereuse.

Néanmoins si son action antistreptococcique est très nette au laboratoire, il semble bien n’avoir en clinique qu’un pouvoir bactéricide très faible et ne donner de résultats que tout à fait irréguliers et peu nets.

CHIMIOTHERAPIE NON SPECIFIQUE

Devant la carence de la chimiothérapie non spécifique, devant l'insuffisance aussi de la sérothérapie qui tout en étant spécifique se heurte à des difficultés énormes, dues principalement à la multiplicité des races de streptocoques, on a essayé de trouver un produit chimique qui serait antistreptococcique.

ERLICH, à la suite de ses nombreux travaux, avait bien trouvé l’action spécifique de l’arsenic et du bismuth dans les affections à protozoaires, D’autres auteurs ont continué dans cette voie et c’est GÉRARD Do- MAG, à la suite des recherches qu’il fit avec les chimistes MIETzcx et KLARER, qui découvrit, en 1932, le pouvoir spécialement antistreptococcique de la sulfamidochrysoïdine.

La Chrysoïdine, matière colorante déjà connue :

-N=N ne Q NE2 ne possédait qu’un pouvoir curatif faible, l’introduc-

tion d’un groupement sulfamido (S02—NH2) en position para, par rapport au groupe azoïque en augmente

NP x at

considérablement l’activité thérapeutique. DomAG a

obtenu ainsi le corps suivant :

NH? 50 ?2NH?

C’est le sulfamidochrysoïdine, ce corps est appelé par les Allemands prontosil.

Domack expérimente ce produit sur des souris infectées par les cultures de streptocoques. Il obtient 60 pour 100 de guérisons des souris infectées dont les témoins meurent en 24 et 48 heures. Il fit alors connaitre son produit dans la presse allemande, où il publie les résultats des applications cliniques faites avec KLEE et RoMER dans les angines à streptocoques et SCHRENS dans l’érysipèle.

Dès ce moment LEVADITI et VEISMAN, en France, reprennent les travaux de DoMaGk, étudient et expérimentent le prontosil, sulfamidochrysoïdine d’origine allemande, et le rubiazol, composé français identique. Les deux auteurs confirment les résultats obtenus par DomaGk sur les souris infectées par une culture de streptocoques. Ces deux auteurs montrent ensuite que la sulfamidochrysoïdine n’a pas d’action « in vitro ». D’après eux le produit sensibiliserait le streptocoque aux moyens défensifs que possède l’organisme. D’autre part la sulfamidochrysoïdine neutraliserait les leucocydines, toxines sécrétées par le streptocoque, qui s’opposent à l’action bactéricide des phagocytes.

M. et Mme TRÉFOUEL, avec NirTi et BovET, dans les

0e. CII

laboratoires de l’Institut Pasteur de Paris, sous la direction de FOURNEAU, étudiant eux aussi les caractères de la sulfamidochrysoïdine, montrent que la qualité de substance colorante ne joue aucun rôle dans le pouvoir antistreptococcique de ce corps. Ils isolent un corps incolore, le paramino-phényl-sulfamide :

NH

SO2NH1

Ils montrent que ce corps est doué d’une action antistreptococcique et que la sulfamidochrysoïdine n’agit que par l'intermédiaire du paramido-phényl-sulfamide auquel il donne naissance en se réduisant dans l’organisme.

D’autre part des auteurs montrent que dans cette réduction la sulfamidochrysoïdine doit libérer dans l’organisme à côté de la sulfamide, un autre corps, le triaminobenzène.

NH2

NH2 Nh?2

Ce nouveau corps a la faculté de sensibiliser les animaux d'expérience, et si l’on donne à nouveau de la sulfamidochrysoïdine à des animaux ainsi sensibilisés, ils présentent des réactions d’intolérance violente.

LOpTUEE

MM. GoissepET, DEsPoip, GALLIAT et MEYER, reprenant à leur tour ces travaux, ont apporté le résultat de leurs expériences sur le noyau de paramino-phénylsulfamide découvert par TRÉFOUEL. Prenant ce corps, ils le copulent avec de l’aldéhyde benzilique et obtien-

nent le corps suivant :

SO2NH?

NH2 CH2 CH?

C’est le benzyl amino-benzène-para-sulfamide encore appelé 46 RP. Ce corps n’est donc plus un azoique, il n’est pas un colorant. Son expérimentation dans les laboratoires a montré qu’il avait une action antistreptococcique très nette. C’est un corps qui est beaucoup plus facile à manier, dans la thérapeutique; il ne provoque pas de coloration des muqueuses et de la peau, il ne donne pas de troubles digestifs et urinaires, il ne donne pas de réactions comme pouvait en donner la sulfamido-chrysoïdine.

Ce corps, spécialisé en France sous le nom de septazine, a donné en clinique des résultats fort appréciables comme nous pourrons le préciser dans la suite de cette étude.

GLEY et GIRARD étudient à leur tour les caractères de la sulfamido-chrysoïdine; ils pensent aussi que celle-ci ne peut agir qu’en se dédoublant en paraminophényl-sulfamine, et en triamino-benzène. Mais ils pensent que si c’est le premier moyen qui est nette-

US

ment antistreptococcique, le second noyau est susceptible de changer notablement l’action de la paraminophényl-sulfamide. Ils étudient ensuite 14 corps dérivés de la sulfamidochrysoïdine ou de la paramino-phényl-sulfamide et, d’après eux, aucun de ces corps n’a d'action antistreptococcique supérieure à la sulfamidochrysoïdine, sauf le dérivé carboxylé de cette dernière, Pacide #-Sulfamido-Phenyl-Azo-2-4-6-benzoïque.

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NH? SO2NH2

GLEY et GIRARD, comparant l’action de ce nouveau dérivé à l’action de la sulfamidochrysoïdine, trouvent que sa puissance antistreptococcique est le double.

Le protocole de nouvelles expériences, donnait au troisième jour de l'infection streptococcique provoquée chez la souris une mortalité de 100 pour 100 chez les souris témoins, une mortalité de 62 pour 100 chez les souris traitées par la sulfamido-chrysoïdine, une mortalité de 34 pour 100 chez les souris traitées par le nouveau dérivé, qu’ils appellent dérivé azoique 4. Ce nouveau corps est le rubiazol B ou Prontosil S.

D’autres auteurs ont essayé de préciser les conditions dans lesquelles se faisait la réduction de la sulfamidochrysoïdine, et l’on a pu montrer (KELLNER) que la sulfamidochrysoïdine, administrée par voie parentérale, chez les animaux, ne subissait qu’une réduc-

Fes 7. T. 12

tion tout à fait incomplète; que d’autre par la sufamidochrysoïdine, quand elle était donnée à l’animal par la bouche, pouvait subir dans les voies digestives de ce dernier une réduction complète; enfin chez l’homme, il semble bien que c’est lorsqu'on administre la sulfamidochrysoïdine, par la bouche, que celle-ci se réduit le plus complètement en paramino-phényl-sulfamide et en triamino-benzène. Cette réduction se ferait sous l’action des fermentations intestinales.

Ainsi donc, à travers cette étude qui nous permet de connaître l’histoire et aussi la nature de la sulfamidochrysoïdine (prontosil ou rubiazol) nous pouvons voir que, malgré quelques petites divergences, tous les auteurs se trouvent d’accord sur le fait que le noyau actif de la sulfamidochrysoïdine ou de ses dérivés se trouve être le paramino-phényl-sulfamide.

SO?2 (Jen

encore appelé 1.162 F, a prouvé son pouvoir protec-

Ce produit :

teur dans les infections aiguës à streptocoques provoquées chez des souris blanches et des lapins.

On a étudié sa toxicité. Les auteurs ont trouvé que la dose supportée était de 0 p. 10 pour une souris de 20 gr. et que chez les lapins, elle était de 2 gr. par kilog de lapin. La dose curative du produit est de 20 à 50 fois inférieure à sa dose toxique mais on doit noter

que, dans certains dérivés incolores du sulfamide, la toxicité est moins élevée, telle la parabenzolaminobenzine-sulfamide de Goissedet (septazine).

L’élimination de ce corps se fait très rapidement. Son passage dans l’économie est de courte durée, son action est donc aussi brève. MARSHALL, KENDALL, EMER- SON, CUTTING ont administré du sulfamide par voie buccale; ils ont montré que ce produit se retrouve dans le sang et que sa concentration maximum y est atteinte de la troisième à la quatrième heure après l’ingestion; enfin que 24 heures après l’ingestion la totalité du produit est éliminée par les urines et qu’il n’en reste plus dans le sang.

De ces constatations, on doit tirer, au point de vue clinique, que ce médicament devra être employé par doses fractionnées, et souvent répétées, par exemple, toutes les trois au quatre heures.

D’autre part, le fait que ce produit ne s’accumule pas est intéressant car les animaux qui, ayant été précédemment infectés au streptocoque et guéris par le sulfamide, peuvent être réinfectés et pourront être soignés par le sulfamide aussi énergiquement et avec autant de succès que la première fois.

MARSHALL a montré d’autre part que les méninges, même saines, étaient perméables au sulfamide et que le corps, administré par la bouche pouvait être retrouvé non seulement dans le sang, mais aussi dans le liquide céphalo-rachidien à une concentration presque égale,

2080 ee

BUTTLE, faisant les mêmes expériences, chez un lapin recevant 3 gr. de sulfamide par la bouche, trouve 23 mmgr. par cc. du même produit dans le sang.

En France, M. HALPERN trouve dans le liquide céphalo-rachidien d’un malade qui reçoit 4 comprimés par jour de sulfamide, 1 mmgr. pour cent du produit.

D'autre part, des malades traités par la sulfamidochrysoïdine par des auteurs français, n’ont-ils pas, eux aussi montré une coloration ocre de leur liquide céphalo-rachidien ?

Le mode d’action de la paramino-benzène sulfamide n’a pas encore été bien précisé, néanmoins, COLE- BROCH, BUTILE et O’MEARA (Lancet, 1936) ont montré que, au laboratoire, dans certaines conditions expérimentales, et en présence de germes assez peu nombreux, le sulfamide est nettement antistreptococcique «in vitro » et «in vivo »; nous avons vu que la sulfamidochrysoïdine ne l’était pas « in vitro >» mais « in vivo ». D’autre part les mêmes auteurs ont montré que le sang des animaux et des malades traités était lui aussi nettement antistreptococcique « in vitro ».

En résumé, cette étude nous a mis en présence d’un corps dont l’activité paraît bien être antistreptococcique. Le pouvoir protecteur de la sulfamidochrysoïdine chez l’animal est très élevé mais il est inférieur à celui de la sulfamide. D’autre part la toxicité du sulfamide (BUTTLE) paraît être bien inférieure à celle du prontosil et du rubiazol (deux fois moins). Nous ne devons

PR à RE

pas oublier en effet que ces deux corps peuvent donner des réactions d’intolérance, quelques réactions ont, en effet, été observées: une des plus récentes, est celle publiée par SEZARY et FRIEDMANN. Or nous savons que les réactions d’intolérance ne sont pas dues au noyau spécifiquement antistreptococcique du produit, mais à la mise en liberté d’une amine (triaminobenzène) au moment de la réduction de la sulfamidochrysoïdine dans l’organisme.

Pour MM. Nrrri et SIMON, « il est illogique d’employer un composant coloré qui n’agit qu’en libérant dans l’organisme un corps, seul actif, et incolore et surtout bien toléré. »

Il semble bien en effet que l’on doive aujourd’hui employer un corps qui présente moins de toxicité que la sulfamido-chrysoïdine. La sulfamido-chrysoïdine a rendu beaucoup de services, maïs il est certain aussi qu'elle a provoqué des réactions qui parfois ont été violentes. Ainsi a-t-on actuellement tendance à vouloir employer le para-amino-phényl-sulfamide sous forme de chlorhydrate.

En Allemagne, on a reconnu aussi les avantages que pouvait présenter ce corps et les chimistes y fabriquent maintenant le prontosil album, qui est un corps identique en 1162 F français.

D'autres auteurs en France (BLocH-MIcHEL et CoNTE) abandonnant la sulfamido-chrysoïdine, ont déjà employé le benzylamino-benzène para-sulfamide qu’ils jugent bien supérieur.

En pratique, dans cette étude où nous voudrions montrer les avantages de la chimiothérapie spécifique dans le traitement des méningites à streptocoques, nous ne pouvons pas insister sur les beaux résultats que cette méthode a apportés dans les affections autres que celles qui nous occupent ici. Les résultats ont été publiés et on pourra facilement les trouver dans la presse aussi bien en France qu’à l'étranger.

Nous allons maintenant donner quelques observations de malades chez lesquels on a pu employer, d’une part les dérivés colorés, d'autre par les dérivés

incolores.