I. — Etudes sur les animaux

Dès 1898, KAHLENBERCG, puis RICHARDS, étudiant l’action des acides sur les papilles linguales, constatent que si pour les acides minéraux l’action est proportionnelle aux ions H, il n'en est plus de même pour l’acide acétique qui provoque sur la langne une action bien plus forte que ne le faisait prévoir sa faible dissociation.

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Plus tard, pourtant, BECKER et HERZOG (1007), dans des expériences analogues, trouvent l’ordre suivant : HCI, NO:H, acide trichloracétique, acide formique, acide lactique, acide acétique, et acide butyrique ; mais ils n’emploient pas les acides à un même pH.

Læ8 (1908-1913), dans une série de travaux sur la parthénogenèse des œufs d’oursins et sur l’héliotropisme des Copépodes, remarque la grande activité des acides organiques — l’acide butyrique tue l’œuf d’oursin 100 fois plus vite que HCI — et se trouve conduit à l’attribuer aux molécules non dissociées de ces acides.

HuürwiTz (1910), en plaçant un ver de terre : Allolobophora foetida, dans des solutions de divers acides, aboutit à la même conclusion que KAHLENBERG et RICHARDS : à la même concentration en ions H, l’acide acétique est plus actif que les acides minéraux ; il admet que le temps de réponse du ver correspond au temps de pénétration de l’acide jusqu'aux terminaisons nerveuses.

DaLes et MiINEs (1911), avec des muscles isolés de chien, constatent, eux aussi, qu'à une concentration égale en ions H, l’action de l’acide acétique et celle de l’acide malique sont plus fortes que celle des acides minéraux. Ils reconnaissent que cette action n’est pas due à une augmentation de la pression osmotique, mais ils l’attribuent à ce que. dans les solutions d’acides organiques, la quantité d'ions H diminue moins vite à cause de la réserve de molécules non dissociées.

Les cellules colorées par un pigment naturel offraient un moyen commode de se rendre compte de la pénétration, en suivani le virage du colorant sous l’influence de l'acide. Après HARvEY (1914-1914) qui employait le filament gonidien d’une Holothurie : Stichopus ananus, et les cellules pigmentées de l’Epinoche, CROZIER (1915-16) étudie la perméabilité aux acides des cellules du bord du manteau d’un Nudibranche : Chromodoris zebra. HARVEY pensait que la concentration en ions H, qu’il considère comme le facteur essentiel, n’est cependant pas seule à intervenir, mais ÆCROZIER, au contraire, n’admet qu’elle et critique la théorie de LæB. Outre que le virage de ces pigments n’est pas très sensible, ils commettent la grosse erreur d'utiliser les acides en solution ayant la même acidité de titration, sans se soucier de la concentration en ions H.

Travaux postérieurs à 1915

A partir de ce moment. les travaux de SGRENSEN se sont répandus ; l’analyse des phénomènes devient plus serrée à mesure que se perfectionnent les moyens d'investigation.

CROZIER, en 1918, reprend les travaux d'HURwITZ sur Allolobophora foetida ; il utilise cette fois les solutions d’acides à la même concentration en ions H, ce qui le conduit à attribuer une activité plus grande aux acides organiques qu’à l’acide chlorhydrique.

Citons, maintenant, les travaux de SCoTT sur la respiration du chat décérébré. [1 étudie l’action de CO;, le plus simple des acides organiques, qui a retenu, par son importance en biologie, l'attention de nombreux chercheurs. Par ses travaux, l’auteur détruit les théories de la respiration qui étaient alors en vigueur, et montre que l’action de CO; non dissocié est telle qu’on peut le considérer comme une véritable hormone respiratoire.

CoLLETT (1919) recherche la toxicité de divers acides sur des Infusoires : Paramecium caudatum, Stylonectua pustulata, ÆEuplotes patella, Vorticella nebulifera. 11 note les différences très grandes de résistance à un même acide des diverses espèces utilisées, ordre de résistance qui varie d’ailleurs avec chaque acide.

Le facteur toxique essentiel lui semble être l’ion H en opérant avec des solutions de même normalité, mais avec des solutions au même pH, il faut en faire intervenir un autre. Dans le cas des acides gras et aromatiques, il s’agirait de l’anion, puisqu'on note une diminution de toxicité lorsqu'un de ces acides est additionné de HC] qui en diminue l’ionisation. Avec Euplotes cependant, il se produit le phénomène inverse qui fait supposer que dans ce cas les molécules non dissociées jouent un rôle prépondérant.

Plus tard (1921), il cherche à vérifier ces hypothèses en étudiant spécialement le comportement de Paramecium et de Euplotes. I] les soumet à l’action des acides seuls puis d’un mélange acide + HCI et acide + son sel de Na. Par addition de HCI à l’acide, il se produit une diminution légère de la toxicité, ce qui indique une action dominante de l’anion ou bien un retard de toxicité des molécules dû à HCI. Les expériences avec le mélange acide + sel conduisent aux mêmes résultats. Toutefois avec Euplotes et dans le cas des acides benzoïque, citrique et salicylique, le mélange acide + sel a une activité plus grande que l’acide seul, bien que les sels ne soient pas toxiques ; cela indiquerait dans ce cas une action de la molécule non dissociée,

Mais l'interprétation de ces expériences est délicate, car les organismes utilisés sont extrêmement sensibles aux acides.

PHILIPPSON et HANNEWART (1920) montrent que l’action des acides organiques sur le muscle de grenouille est bien différente de celle des acides minéraux : les premiers amènent un épuisement

Note

rapide, tandis que les seconds ne produisent aucune fatigue musculaire. Les auteurs en rendent responsables les molécules entières et non les anions.

JACOBS, la même année, étudie l’action de CO, sur des têtards. sur divers protozoaires et sur les papilles linguales. Pour lui, la pénétration des molécules entières est très importante ; c’est ainsi qu’une solution de CO, et CO;NaH à pH 7,4 produit encore un goût acide sur la langue.

En 1924, Smirx et CLOWES recherchent l’action toxique du même acide sur les œufs d’Asteria et d’Arbacia. Ils trouvent que pour une même tension de €O, l’action diminue Jorsqu’augmente la quantité de CO;NaH présente dans le milieu, ce qui indique que CO, libre n’est pas seul à pénétrer. Ils émettent l'hypothèse d’une pénétration soit de CO;NaH lui-même, comme l’a montré Brooks (1623) avec l’Algue Valonia, soit de l’ion HCO:-, puisqu’aux pH utilisés (66,5) l'ion CO; — peut être considéré comme inexistant. D’après eux, il est illogique, de toutes façons, d'envisager le passage de CO:H, plutôt que de CO:, puisque ce dernier, en tant qu’anhydride, doit avoir une faculté plus grande de pénétration.

SMITH, l’année suivante, avec les mêmes méthodes de travail. étend cette étude à différents acides. Il peut les classer en trois groupes :

Avec un premier groupe, qui comprend les acides carbonique, acétique et propionique, l’auteur observe que lorsque la concentration en anions augmente, il faut pour produire l’arrêt de la division cellulaire, des concentrations plus fortes en acide libre. Il doit donc admettre que les molécules ne sont pas seules à pénétrer et que les ions (CO;H pour l’acide carbonique) traversent également la membrane puisqu'ils participent à la réaction intracellulaire.

Dans un deuxième groupe : celui des acides lactique et tartrique. la pénétration est nulle sous toutes les formes.

Enfin les acides benzoïque et salicylique forment un troisième groupe où, à l’arrêt de la division cellulaire, la concentration de l’acide est telle qu’elle détermine une concentration constante en molécules non dissociées ; ce qui indique que seules ces dernières peuvent pénétrer.

L’acide cyanhydrique est un acide faible peu dissocié que l’on peut ranger dans les acides organiques. Sa toxicité est bien plus grande pour les animaux que pour les végétaux. Nous devons à Bonixe (1925) une étude de son action sur des protozoaires et le

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têtard de Rana fusca. Pour cet auteur elle est à rapporter aux molé. cules non ionisées de cet acide qui se dissocient à l’intérieur de la cellule.

Lizzie (1926-1927) recherche la valeur de différents acides pour l'activation artificielle des œufs d'étoile de mer. Il emploie HCL les acides gras, les acides lactiques, benzoïque et carbonique.

Alors que des acides très dissociés, comme HCI, sont peu actifs, l’acide lactique l’est plus, mais beaucoup moins encore que des acides faibles, peu dissociés comme les acides gras. La courbe des variations du pouvoir d’activation de l’acide acétique suit de très près sa courbe de dissociation. L’addition d’acétate de soude à la solution d’acide acétique, qui produit un recul d’ionisation, en augmente l’activité. Toutefois, aux faibles concentrations, le phénomène n’a plus la même netteté et correspondrait assez bien à une pénétration à la fois de molécules entières et d’ions acétates.

WERTHEIMER (1927), dans une étude générale de la perméabilité de la peau de grenouille isolée et maintenue vivante, note que les acides forts pénètrent difficilement, tandis que les acides organiques la traversent facilement. Il montre notamment que la pénétration de l’acide acétique est plus rapide après addition d’acétate de soude qui recule son ionisation, qu'après addition de NaCI qui ne la change pas. indiquant ainsi une pénétration plus rapide des molécules non dissociées.

JAcoBs, la même année, conclut, de ses travaux sur l’hémolyse des globules rouges par les sels ammoniacaux d’acides gras, que ces corps doivent leur action à la perméabilité des globules à l’ammoniaque et à l’acide, tous deux sous la forme moléculaire.

A rapprocher de ces travaux ceux de BoDENsKkY (1928) qui reprend les études anciennes de FUHNER et NEUBAUER (1907) sur l'hémolyse. Il étudie surtout le mécanisme de la pénétration, mais il considère comme un fait établi la pénétration presque exclusive des molécules non dissociées.

BELEHRADEK et SCHWARZ (1928) constatent que l’action toxique des acides organiques sur divers organismes : Anguillules du vinaigre, Tubifex, Daphnie, et le têtard de Rana fusca, est bien plus crande que celle des acides minéraux très dissociés. [ls notent également la résistance très variable des divers organismes à un même acide.

Jucer (1929) étudie la pénétration des acides dans le tissu cilié d’Attinies : Sagartia bellis et Adamsia rodeletu. Comme indice de leur action, il choisit la durée de persistance du mouvement ciliaire à partir de l’immersion dans le milieu d’expérience.

Pour les acides minéraux, la durée est inversement proportionnelle à la concentration en ions H de la solution. Mais pour les acides organiques (acide acétique), la question est plus complexe ; outre les molécules indissociées dont le passage est rapide, il faut envisager également la pénétration dans les tissus, avec une vitesse réduite, des constituants des sels.

TAYLOR (1928) reprend, avec un protocole expérimental bien précisé, les travaux antérieurs sur le goût des acides ; il constate la perméabilité facile des molécules non dissociées.

En 1930, seul, puis en collaboration avec FARTHUNG et BEERMAN. le même auteur cherche à vérifier la théorie d'OVERTON ; mais il émet à la base de ses expériences ces deux hypothèses :

que seuls passent les molécules entières non dissociées ou les ions qui se sont réunis avant leur passage ;

que l'effet à l’intérieur de la cellule est dû aux ions provenant de la dissociation de ces acides.

STEWART, en 1931, mesure la perméabilité des œufs d’Arbacia pour les sels d’ammonium des 5 premiers acides gras ; il détermine pour cela l’augmentation du volume de l’œuf placé dans la solution en expérience. En classant les sels d’après leur vitesse de pénétration. il obtient l’ordre suivant : valérianate, butyrate, propionate, acétate, formiate. L'auteur conclut de ses travaux que seules pénètrent les molécules non dissociées d’acide et d’ammoniaque, formées en quantité équivalente par hydrolyse du sel correspondant.

Pour terminer, notons, enfin, que, d’après HUGOUNENQ et FLORENCE (1928), c’est probablement à la propriété des cellules d’être plus perméables aux molécules indissociées qu'aux ions qu'on doit relier le fait qu'au point de vue pharmacologique les corps à fonctions acides libres ont des propriétés en général peu caractéristiques et atténuées, et que pour exalter ces propriétés, il suffit d’éthérifier la fonction acide, c’est-à-dire l’annuler au point de vue de la dissociation électrolytique. Ainsi la benzoyl-ecgonine, qui a un carboxyle ionisable, n’est pas analgésique, bien que cette propriété soit supportée en propre par le radical benzoyl-ecgonine ; mais il suffit d’éthérifier le COOH par un groupement méthyle (cocaïne) pour faire apparaître la propriété analgésique.