ESSAI ET DOSAGES DE CERTAINES AMPOULES COMMERCIALES

Nous présentons dans cette dernière partie les résultats des analyses que nous avons effectuées sur certaines ampoules du commerce de maisons différentes. Le pharmacien, en général, ne prépare pas les ampoules dont il a besoin. Il nous a donc paru bon de nous renseigner sur la valeur des produits commerciaux. Il existe, en effet, maintenant, dans le corps pharmaceutique, un courant d'idées à encourager qui a pour but de contrôler les pro duits livrés par le commerce. C'est ainsi qu’on a l'intention de créer des laboratoires d’essai des médicaments pour les pharmaciens.

Nous ne pouvions faire le dosage de toutes les ampoules courantes. Nous avons choisi parmi elles celles qui nous semblaient difficiles à réaliser, à cause de l’insolubilité des médicaments et aussi par le fait de matières premières très variables d’un fabricant à l’autre (cacodylate de fer, par exemple).

Nous avons préparé au préalable, pour certains produits, des solutions au même titre que celles contenues dans les ampoules, et sur celles-ci nous avons essayé des méthodes d'analyse simples et pratiques pour le pharmacien.

be

Ceci acquis, nous avons appliqué ces méthodes aux ampoules du commerce, après avoir vérifié si, dans les ampoules, se trouvait bien le médicament annoncé.

Pour les corps peu solubles, nous avons recherché rapidement les dissolvants ajoutés.

Il est, en effet, intéressant pour le pharmacien de savoir ces trois choses :

1° Dans les ampoules, se trouve-t-il véritablement le médicament annoncé ?

2° Existe-t-il en quantité correspondante à celle de l'étiquette ?

3° Les dissolvants employés pour certains conviennentils bien, et ne décomposent-ils pas le médicament dont on veut se servir ?

C’est ce que nous avons essayé de savoir pour certaines ampoules.

Ampoules de chlorhydrate de quinine à 0,50 par centimètre cube.

Il existe deux sortes de chlorhydrate de quinine : le chlorhydrate basique et le chlorhydrate neutre.

Chlorhydrate basique. — Ce sont des aiguilles, fines, longues, soyeuses, souvent groupées en houppes incolores, presque inaltérables à la température ordinaire, mais perdant 1 molécule d’eau à + 50 degrés. A + 100 degrés, il devient anhydre. Il se dissout dans 29 parties d’eau à +15 degrés et dans 1 partie d’eau bouillante, dans 3 parties d’alcool à +- 15 degrés. Ses solutions sont légèrement alcalines au tournesol; elles ne sont pas fluorescentes. L’acide chlorhydrique dissout le chlorhydrate basique en le changeant en chlorhydrate neutre.

ty — C’est le sel basique qui est indiqué par le Codex pour les solutions pour injections hypodermiques. L’antipyrine augmente beaucoup sa solubilité dans l’eau.

Chlorhydrate neutre. — Il cristallise en fines aiguilles groupées en masses mamelonnées contenant 2 molécules et demi d’eau de cristallisation. Il se dissout dans 0,67 partie d'eau à + 15 degrés en formant une solution sirupeuse. C’est le plus soluble dans l’eau des sels de quinine officinaux. La solution est fortement acide au tournesol. Obtenu par cristallisation dans l’alcool, il retient de l'alcool.

Ces deux sels sont employés en injections hypodermiques. Le chlorhydrate basique qui est peu soluble dans l’eau est solubilisé grâce à l’antipyrine, d’après les indications du Codex qui donne la formule suivante :

Chlorhydrate basique de quinine. . . 3 ADLIDNTIRO ARS PA 2 Eau distillée q. s. pour faire . . . . 10cc.

Le chlorhydrate neutre étant tres soluble dans l’eau, il est facile de faire des solutions tres concentrées sans dissolvant. Mais il est indispensable de les préparer avec du sel cristallisé et non pas avec du chlorhydrate basique dissous à l’aide de l’acide chlorhydrique, car on obtient des solutions tres acides et douloureuses.

Nous avons préparé des solutions de ces deux sels pour nous assurer si elles sont facilement réalisables.

Pour le sel basique, nous avons préparé des solutions de titrages différents. Celle du Codex contenant 80 centigrammes de chlorhydrate basique de quinine et 20 d’antipyrine par centimètre cube se fait facilement. Nous avons

HE préparé une deuxième solution contenant par centimètre cube 50 centigrammes de sel de quinine et 25 d’antipyrine. Elle est aussi réalisable. j

Une fois en possession de ces deux solutions, nous en avons effectué le dosage, afin de voir si la méthode que nous voulions appliquer aux ampoules du commerce donnait de bons résultats. Nous avons titré les solutions avec N/10 NaOH en présence de phtaléine. Cette méthode est, en effet, la plus simple, celle qui convient le mieux au pharmacien quand on a affaire à une solution de l’alcaloïde dans l’eau sans impuretés qui est le cas pour les ampoules.

Peut-être pourrait-on employer un autre procédé si l’on craignait de se trouver en présence d'addition d’un acide pour faciliter la dissolution du chlorhydrate basique de quinine.

On procéderait ainsi :

On part d’une quantité de solution correspondant, par exemple, à 50 centigrammes de chlorhydrate de quinine. On ajoute 30 centimètres cubes de solution saturée de carbonate de soude. On agite avec 20 centimètres cubes d’éther et, après décantation, on lave la solution de carbonate de soude avec 10 centimètres cubes d’éther. L’éther recueilli est agité avec N/10 sulfurique, 20 centimètres cubes employés en quatre fois et on titre l’excès avec N/10 NaOH.

La première méthode est la plus simple ; c’est celle que nous avons employée.

Technique. — On mesure à la seringue de Pravaz ou à l’aide d’une petite pipette bien calibrée, 1 centimètre cube de la solution des ampoules devant contenir 50 centigrammes de chlorhydrate de quinine. On étend à 40 cen-

En

timètres cubes environ avec de l’eau distillée et on titre avec la solution N/10 NaOH en présence de phtaléine (HT gouttes). Le nombre de centimètres cubes trouvé multiplié par 0,039639 donne les résultats cherchés quand il s’agit du chlorhydrate basique de quinine. Si l’on se trouve en présence du chlorhydrate neutre, on multiplie le nombre de centimètres cubes N/10 NaOH trouvé par 0,0220825.

Nous avons fait le dosage sur des ampoules de quatre maisons différentes. Nous les avons répétés trois fois pour chaque échantillon. Dans trois échantillons, nous nous sommes trouvé en présence de chlorhydrate basique de quinine dissous à la faveur de l’antipyrine, comme l’indique le Codex. Les solutions de ces ampoules ont donné les réactions de l’antipyrine : perchlorure de fer coloration rouge, acide nitrique coloration rouge.

Dans le quatrième échantillon, il s’agissait du sel neutre ne contenant pas d’antipyrine et, par conséquent, non conforme aux prescriptions du Codex.

Nous devons, en outre, signaler l’emploi fréquent de sels de quinine cristallisés au sein d’un milieu hydroalcoolique, lesquels renferment un surplus de cesliquides comme élément de cristallisation. Nous ne serons donc pas surpris de trouver, à l’analyse, des chiffres un peu trop faibles, ce qu’on ne peut pas considérer comme une tromperie.

Chaque ampoule de chlorhydrate de quinine doit contenir 50 centigrammes de sel. Nous avons fait porter nos analyses sur quatre échantillons commerciaux et sur chacun d’eux, nous avons fait trois analyses que nous désignons par &@, b, c. La solution titrée employée est la solution N/10 NaOH. |

1 centimètre cube N/10 NaOH correspond à 0,00365 d’acide chlorhydrique.

1 centimètre cube N/10 NaOH correspond à 0,039639 de chlorhydrate basique de quinine.

1 centimètre cube N/10 NaOH correspond à 0,0220825 de chlorhydrate neutre de quinine.

Dans les trois premiers échantillons, nous nous sommes trouvé en présence de chlorhydrate basique de quinine. Nous avons donc multiplié le nombre de centimètres cubes N/10 NaOH par 0,039639.

Dans le quatrième échantillon, il s'agissait du sel neutre

et, par suite, nous avons multiplié le nombre de centimètres cubes N/10 NaOH par 0,0220825.

Résuitats.

1er Echantillon a b ec 11 CC. 4 N/10 NaOH 1 cc. 2 N/10 NaOH 11 cc. 7 N/10 NaOH

Sel basique. O0 gr. 4518846 O0 gr. 4439568 0 gr. 4637763

2e Echantillon a b (3 11 cc.g N/10 NaOH 12cc.2N/10 NaOH 12 cc. N/10 NaHO

Sel basique. Ogr. 4717041 Ogr. 4835958 O0 gr. 475668

3° Echantillon a b c 11 cc. 3 N/10 NaOH 15 cc.2 N/10 NaOH 11 cc. 4 N/10 NaOH

Sel basique. Ogr. 4479207 0 gr. 4450568 0 gr. A518846

4° Echantillon a b c 20 cc. 3 N/10 NaOH 20 cc. 4 N/10 NaOH 20 cc. 3 N/10 NaOH

Sel neutre . O gr. 44827475 0 gr. 450483 0 gr. 14827475

Les échantillons commerciaux examinés paraissent un peu inférieurs à la dose annoncée, mais cela doit tenir, comme nous l'avons dit, à ce que les sels de quinine étaient cristallisés dans un milieu hydroalcoolique.

a ee

Ampoules de glycérophosphate de soude à 0,20 par centimètre cube.

Le glycérophosphate de soude est en masses pâteuses, déliquescentes, ne devenant solides que vers + 140 degrés, très solubles dans l’eau en donnant une solution légèrement alcaline. C’est un produit qui est difficile à obtenir cristallisé. Aussi le Codex a-t-il adopté comme produit officinal la solution aqueuse à 50 pour 100.

On trouve pourtant dans le commerce un glycérophosphate de soude sec, cristallisé en petites paillettes blanches très solubles dans l’eau. Gette solution donne toutes les réactions des glycérophosphates et, en plus, additionnée de son volume d’une solution de sublimé au 1/20°, elle donne un précipité bran kermès. Le sel cristallisé est un diglycérophosphate monosodique et le sel pâteux un glycérophosphate disodique. On le remplace quelquefois par une masse pâteuse de phosphate de soude et de glycérine.

En face de ces produits différents, il était intéressant de vérifier la qualité et la quantité des produits contenus dans les ampoules.

Nous avons d’abord recherché si nous nous trouvions bien en présence de glycérophosphate de soude et non d’un mélange de phosphate de soude et glycérine. Sur les trois échantillons examinés, aucun ne nous a donné les réactions des phosphates : avec l’acétate d’urane, nous n'avons pas obtenu de précipité jaune pâle ; avec le nitromolybdate d’ammoniaque, pas de précipité jaune à froid ; avec l’azotate d'argent, pas de précipité jaune soluble

ASE dans l’ammoniaque et l'acide azotique, et enfin, avec le chlorure de baryum, pas de précipité blanc.

Comme procédé de dosage, nous avons détruit la matière organique et titré ensuite par la liqueur d’urane avec le ferrocyanure de potassium comme indicateur. C’est un procédé pratique et qui donne des résultats satisfaisants.

On aurait pu aussi employer le procédé du Codex, qui consiste en ceci : on décompose le sel par la chaleur, puis on calcine la matière charbonneuse avec quatre ou cinq parties d’azotate alcalin. On épuise le produit de l’incinération par de l’eau bouillante additionnée d’acide acétique. On élimine le calcium en ajoutant de l’acétate de soude et de l’acide oxalique; on agite et on laisse reposer deux heures. On sépare par filtration l’oxalate de chaux éliminé et on lave à l’eau distillée. On réunit les liqueurs, évapore et calcine le résidu pour détruire l’acide oxalique. On reprend par l’acide chlorhydrique dilué et on dose l’acide phosphorique à l’état de pyrophosphate de magnésie. Pour cela, on sature par de l’ammoniaque dilué jusqu’à réaction faiblement alcaline. On ajoute un peu de solution de chlorure d'ammonium et de la mixture magnésienne. Après quelque temps, on ajoute de l’ammoniaque dilué et on laisse reposer pendant douze heures. On filtre, lave le précipité avec un mélange de 3 parties d’eau distillée et { partie d'ammoniaque jusqu’à ce que l’eau de lavage, acidifiée par l’acide azotique, ne trouble plus par l’azotate d'argent. On dessèche, incinère et pèse.

Nous n’avons pas employé ce procédé par pesée, car il nous a paru un peu long pour le pharmacien.

Technique. — On mesure { centimêtre cube de solu-

tion pour injections devant contenir 20 centigrammes de glycérophosphate de soude. On le verse dans une capsule contenant environ ? grammes d’un mélange fait, au préalable, de 2 parties d’azotate de potasse, 1 partie carbonate de potasse et 1 partie carbonate de soude.

On calcine en prenant la précaution de maintenir toujours un peu de poudre oxydante à la surface et on détruit ainsi la matière organique. On dissout ensuite le résidu dans de l’eau distillée et un peu d'acide acétique et on titre par la liqueur d’urane avec le ferrocyanure de

potassium comme indicateur.

On devra employer 13 centimètres cubes de liqueur empirique d'urane correspondant à 0,005 d’acide phosphorique par centimètre cube.

Résultats.

1e" dosage 2° dosage 3° dosage Echantillon I. 0,20 0,1980 0,1997 — 0071974 0,2027 0,2212 — IL, 20 0.,2129 0,2017 0,1916

Les échantillons commerciaux examinés contenaient donc bien la dose annoncée.

Ampoules de glycérophosphate de chaux à 0,06 par centimètre cube.

Le glycérophosphate de chaux est une poudre légère, cristalline, blanche, soluble environ dans 25 parties d’eau froide (les acides, même l'acide carbonique et citrique facilitent sa dissolution), presque insoluble dans l’eau bouillante, insoluble dans l’alcool fort. D’ailleurs, la

ni solubilité des produits commerciaux est très variable; elle est d’autant plus grande qu’ils retiennent davantage d’acide glycérophosphorique. Néanmoins, tous les produits commerciaux que nous avons examinés n’ont pu se dissoudre dans l’eau distillée à 6 pour 100 sans adjuvant. À l’ébullition, le sel devient insoluble. Par ébullition prolongée, il se décompose en mettant en liberté de l'acide phosphorique.

Réactions. — Nous avons essayé sur les liquides des ampoules des réactions pour nous rendre compte si nous avions bien réellement des solutions de glycérophosphate de chaux.

Nous n’avons pas obtenu de précipité par le nitrate d'argent. En évaporant la solution et en calcinant, nous avons eu un résidu devenant noir, à odeur d’acroléine. Ce résidu, repris par l'acide azotique, donne, avec le molybdate d’ammoniaque, un précipité jaune. Toutes ces réactions démontrent que nous avions bien du glycérophosphate de chaux et non du phosphate monocalcique. Nous avons également essayé les réactions du calcium pour savoir si nous n'avions pas en solution un autre glycérophosphate, de soude par exemple : l’acide sulfurique donne un précipité blanc, l’oxalate d’ammonium donne lentement un précipité blanc d’oxalate de chaux très soluble dans l'acide chlorhydrique et l'acide azotique, insoluble dans l'acide acétique.

Dosage. — Etant bien en présence d’ampoules de glycérophosphate de chaux, nous en avons effectué le dosage.

On casse deux ampoules et, avec une pipette graduée, on prélève exactement 1 centimètre cube du liquide. Cette

no — solution est mélangée avec de la poudre oxydante (2 partes azotate de potasse, 1 partie carbonate de potasse, 1 partie carbonate de soude) et on calcine jusqu’à ce qu’il ny ait plus de résidu noir. On laisse refroidir. On reprend par de l’acide chlorhydrique dilué. Après dissoution on ajoute de la soude jusqu’à formation d’un précipité blanc permanent (phosphate de chaux). On redissout par quelques gouttes d’acide acétique. Dans ces conditions, on a un liquide sur lequel on fait un dosage d’acide phosphorique par la liqueur titrée d’urane avec le ferrocyanure de potassium comme indicateur.

Les ampoules que nous avons essayées, provenant de trois maisons différentes, ont été titrées de cette façon.

Nous avons en outre recherché sur ces ampoules la présence d’acide citrique qui facilite la dissolution du glycérophosphate de chaux. Sur les trois échantillons nous avons constaté des réactions positives.

Résultats :