IL. — Etude clinique

Nous diviserons l'étude clinique de l’agranulocytose en deux parties. Dans la première, nous considérerons la maladie telle que Schultz l’a décrite et qui semble être en définitive une affection rare.

Dans la seconde, nous passerons en revue les syndromes agranulocytaires en insistant tout spécialement sur ceux ayant pour cause l’intoxication arsenicale au cours du traitement antisyphilitique.

A) Agranulocytose pure ou maladie de Schultz.

1) ETIoLoGiEe. — L’agranulocytose se voit de préférence chez la femme (81 % des cas) ; c’est une maladie de l’âge moyen de la vie, quoique Bantz en ait apporté un cas chez un garçon de 4 ans et demi, et Friedemann un autre chez une femme de 63 ans. Ajoutons que l’étude des antécédents ne montre rien de particulier et que l'affection ne semble pas avoir de caractère épidémique.

B) Symptomatologie. — Le début est en général brutal avec élévation de la température à 40 degrés. Il y a d'emblée une atteinte grave de l’état général faisant penser à une septicémie, et secondairement apparaît un mal de gorge très intense qui domine rapidement le tableau clinique.

1) L’ANGINE. — C'est au niveau de la région bucco-pharyngée que la localisation des phénomènes ulcéro-nécro-

. tiques est la plus habituelle ; en quelques heures à un érythème avec ou sans exsudat, font place des ulcérations creusantes donnant à tout le pharynx une allure franchement nécrotique.

Ces ulcérations peuvent s'observer en différents points de la muqueuse : les amygdales sont le plus souvent intéressées, mais les gencives, la langue, le voile du palais, le larynx lui-même peuvent être touchés, ainsi que la face interne des joues et des lèvres.

Parfois, les escarres ainsi constituées sont recouvertes de productions pseudo-membraneuses leur donnant un aspect diphtéroïde. Il n’y a jamais de collection suppurée locale, et les ganglions sont peu tuméfiés.

Les troubles fonctionnels sont naturellement importants et selon les cas on verra la dysphagie, le trismus, la fétidité de l’haleine, la voix nasonnée, occuper le premier plan du tableau clinique.

L'ingestion des aliments pourra être rendue très difficile du fait de la dysphagie, mais on a remarqué que des pertes de substances considérables permettaient malgré tout, dans certains cas, une alimentation relative.

Mais si les manifestations ulcéro-nécrotiques sont prédominantes au niveau de la région bucco-pharyngée, on peut les rencontrer ailleurs : on les voit, en effet, sur toute l’étendue du tractus digestif, en particulier à l’anus, sur l’estomac et l’intestin, où ces ulcérations se traduisent par des vomissements ou de la diarrhée. On a même signalé des ulcérations vulvaires et vaginales. Ces localisations peuvent passer au premier plan et rendre le diagnostic plus délicat.

Enfin, les localisations cutanées ne sont pas exceptionnelles et on peut voir des vésicopustules de deux millimètres à un centimètre de diamètre, des vésicules varicelliformes,

ÉRRS| : 4E

des placards érysipélatoïdes avec lymphañgite, de l'ædème:; de la paupière avec conjonctivite nécrotique (cas de Jaco-: bowitz).

Si l’on passe maintenant à l’examen bactériologique général et local, on ne trouve pas dans ces recherches la cause évidente du syndrome.

a) L'hémoculture est le plus souvent négative : on à mis en évidence une fois un streptocoque hémolytique (Elkekes), une fois le pneumocoque (Léon) et le pyocyanique (Fried-

mann).

b) L'examen de l’exsudat ne montre rien lui non plus le bacille pyocyanique fut incriminé un instant ; cette hypothèse ne résista pas à l’expérimentation. Il en a été de même pour tous les autres microbes et Benhamou dans son récent mémoire d'août 1930 signale qu'après avoir isolé un staphvlocoque doré dans les bulles cutanées il n'obtint, avec, les cullures injectées à la souris qu’une septicémie banale sans

modifications de la formule leucocytaire.

2° LE SYNDROME INFECTIEUX. — Tous ces symptômes locaux s’accompagnent de phénomènes généraux. La température qui atteignait ou dépassait 40° au début de la maladie peut demeurer en plateau pendant quelques jours ou affecter le type oscillant. Le pouls est petit, rapide, avec hypotension extrême. L'asthénie est très marquée : le sujet, prostré le jour, est dans un délire tranquille la nuit. En somme le tableau clinique rappelle l’aspect d’une typhoïde au deuxième septennaire. Le foie, la rate sont en général peu augmentés de volume, Il y à souvent albuminurie légère, mais l’oligurie n’est toujours pas très marquée : il y à le plus souvent urobilinurie ou cylindrurie.

L'association de cet étal général et de cette angine ulcéro-

MS ie

nécrotique sans bacilles de Loëffler ni fuso-spirilles doit faire penser à la leucémie aiguë et ainsi on en arrive à l’examen du sang qui fait constater le syndrome hématologique de l'agranulocytose. >

3° LE SYNDROME HÉMATOLOGIQUE. — Celui-ci est dominé par la leucopénie qui est très marquée. On note dans les observations des chiffres variant entre 1.800 et 300 globules blancs par millimètre cube.

La formule, toujours difficile à établir étant donné la rareté des éléments, montre avant tout une lymphocytose extrême, lymphocytes ordinaires 75 %, monocytes 15 %.

Quant aux polvnucléaires, ils sont ou totalement absents ou considérablement diminués, on en trouve en moyenne 1à 2%. Les polynucléaires éosinophiles sont absents ou ne dépassent guère 0,5 à 1%. Le nombre de ces derniers est en rapport avec le pronostic ; dans les observations de Van Domarus et de Landsberg leur nombre augmentait en effet avec l'approche de la guérison. Les éléments blancs observés sont en général {ous du type normal et la formule de l’agranulocytose est « monotone ». Seules quelques cellules du type lymphoblastique apparaissent de temps en temps. En ce qui concerne les globules rouges et les hématoblastes leur’ nombre est normal ou peu diminué dans les cas purs la valeur globulaire n’est pas modifiée. Il n’y à aucun élément

typiques ni hémalies nucléées, ni cellules indifférenciées.

On ne note pas de troubles de Ja coagulation ni du temps de saignement. Comme points particuliers, Signalons seulement l'élévation anormale de la tension superficielle du sérum, la rapidité de vitesse de sédimentation qui augmente avec la gravité du pronostic. Quant à la bilirubinémie et

l’azotémie, elles ont été peu étudiées jusqu'ici.

ÉGIS

c) L'évolution est extrêmement rapide, la durée de la maladie est de moins de deux semaines ét la mort est la terminaison habituelle.

Celle-ci survient par toxi-infection et collapsus cardiovasculaire ou plus souvent par broncho-pneumonie de déglutition.

C) Les syndromes agranulocytaires. — Si l’on considère les faits cliniques, on a vite fait de remarquer que l’agranulocytose isolée est une maladie rare.

Certes, l'absence quasi complète des polynucléaires du sang reste l'élément fondamental de la maladie, mais l’existence de ce symptôme n’est pas incompatible avec des lésions portant sur les globules rouges ou se traduisant par des modi-

fications de la crase sanguine, telles que purpura, hémogénie, hémophilie, etc.

L'étude de l’étiologie elle-même ne vient pas.à l'appui de la théorie de Schultz, car si ce côté du problème est resté totalement dans l’ombre en ce qui concerne les cas purs, dans un grand nombre de cas associés, que nous allons résumer, le facteur toxique ou l’élément infectieux apparaissent nettement aux yeux de l’observateur.

La granulopénie associée à différents autres symptômes hématologique permet de considérer les cas qui vont suivre comme des syndromes agranulocytaires formant un ensemble un peu disparate et vrai, mais qui méritent toutefois d’être réunis car ils forment réellement des états de transition entre l’agranulocytose pure d’une part et les autres maladies des organes hématopoïétiques, d'autre part.

On peut distinguer avec Aubertin :

a) LES SYNDROMES AGRANULOCYTAIRES PRIMITIFS. — Les points communs avec la maladie de Schultz sont :

1° L'absence d’étiologie bien déterminée.

2° La même prédilection pour le sexe féminin.

3° La même issue fatale le plus souvent. Mais par contre il y a, évoluant en même temps, une anémie plastique ou aplastique, un purpura avec hémorragies digestives et dimi-

nution des plaquettes sanguines ou les deux syndromes cidessus associés.

1° Agranulocytose avec anémie. — Elle réalise presque l’anémie aplastique, les phénomènes bucco-pharyngés mis à part, et l’évolution favorable restant possible.

Dans l'observation de Lipinski et Artymowska, l'examen hématologique donna

Hémoglobine : 25 %.

Globules rouges : 1.300.000.

Globules blanes : 2.200 dont 2 % de polynucléaires neutrophiles.

Dans une observation de Hirsch, plus typique encore, on avait :

Hémoglobine : 15 %,.

Globules rouges : 750.000.

Globules blancs : 600 dont 4 % de polynueléaires et 4 % de myélocytes.

2° Agranulocytose avec syndrome hémorragique et thrombopénie. — Le type en est la première observation publiée en France par Flandin en 1926. Elle se résume cliniquement

en un syndrome infectieux aigu avec lésions bucco-pharyn-

L2'ape

gées et développement d’un volumineux hématone péri-

amygdalien qui donne lieu à une grosse hémorragie.

L'examen du sang montra : Globules rouges : 3.900.000.

Globules blancs : 300 dont 2 % de polynucléaires.

Enfin à l’agranulocytose il peut s’adjoindre une insuffisance médullaire complète : anémie, thrombopénie, manifestations hémorragiques.

On peut donc admettre toutes les transitions entre la forme pure et les agranulocyloses associées vues plus haut.

b) LES SYNDROMES AGRANULOCYTAIRES SECONDAIRES OÙ SYMP- TOMATIQUES. — L'agranulocytose survient ici, au cours d’un état pathologique déterminé : septicémies, infections diverses,

intoxications.

1° Agranulocytoses infectieuses. — Au cours des septicémies. Le cas de Turck relaté en 1907 en est le type. Il avait trait à une malade qui présentait une septicémie à staphylocoque doré. L'examen clinique ne montra que cette septicémie et l’agranulocytose fut découverte par le laboratoire.

2° Au cours d’intoxications diverses. Le plus souvent il s’agit d'infections aiguës avec suppuration : otite moyenne, abcès amvygdalien, suppuration rénale. L'intérêt de ces cas vient de ce qu'il y à une suppuration préalable : ainsi l’agranulocytose ne peut être que secondaire et l’on voit la leucopénie apparaitre après une phase d'hyperleucocytose.

2° Agranulocytoses toxiques. — TI est certains poisons du sang dont l’action élective se porte sur le système granulocytaire.

Parmi ces derniers il faut surtout citer les arsenicaux, le benzol, les corps radioactifs. Récemment on a noté des obser-

vations où l’intoxication provenait d’injections de sels de bismuth. |

Les agranulocyloses post-arsenicales surviennent chez les sujets jeunes en pleine santé apparente n'ayant aucune prédisposition aux hémorragies ou affections hématologiques.

Toutes les cures arsenicales peuvent mener à l’agranulocytose : il ne faut pas absolument que le traitement soit excessif, et une cure médicalement surveillée peut v aboutir. Assez fréquemment il existe des accidents prémonitoires angine, sensations de lassitude, etc.

Dès que ces symptômes existent ou qu'un doute est pérmis, il serait donc indiqué de faire au cours du traitement arsenical des examens du sang systématiques pour décéler la leucopénie. De même, les rayons X et le radium peuvent déterminer de la leucopénie et de l’agranulocvtose (Miss Lowett). On avait cru tout d’abord que c'était le noyau benzol seul qui devait être mis en cause dans la production des syndromes agranulocytaires. É

De récentes publications ont montré que l’arsenic était lui aussi hémoltoxique et que par conséquent il devait être incriminé dans la genèse des manifestations observées.

3° Agranulocytose et affections hépatiques. — Nous analyserons plus loin ce cas. Notre observation s’en rapproche par certains côlés. Si notre malade était syphilitique, elle n’en avait pas moins été opérée de cholécystite chronique deux ans avant son agranulocytose et les suites opératoires n'étaient pas terminées à son entrée à l'hôpital. = Nous reviendrons d'ailleurs ullérieurement sur le rôle du foie dans la production du syndrome agranulocytlaire que

nous avons observé.

4° Agranulocytose et états lymphadéniques. — Malgré l’apparente contradiction de ces états, il'existe plusieurs cas

Et 2e

dans la littérature médicale d'association d’agranulocytose avec lymphogranulomatose (Observation de Jaffé).

On peut également rencontrer une réaction embryonnaire médullaire. Dans l’observation de Tempka, la symptomatologie et le tableau hématologique tiennent à la fois de la leucémie aiguë lymphocitaire, de l’anémie aplastique et de la maladie de Schultz.

Il y a donc incontestablement toute une série de formes associées dans lesquelles ce sera soit l’anémie, la leucopénie, le purpura ou l’hémogénie qui tiendront la première place dans le tableau clinique.

Quant aux formes associées à des états lymphadéniques, on peut les considérer comme des raretés qui affirment néanmoins l’unicité de la pathologie sanguine.

[Il] — Anatomie pathologique

A l’autopsie : 1° on retrouve les lésions ulcéro-nécrotiques bucco-pharyngo-laryngées que nous avons décrites plus haut. On en constate d’autres au niveau de la muqueuse respiratoire, au niveau de l’œsophage, de l’estomac, de l'intestin, elc.…

Ces lésions sont simplement caractérisées, au point de vue microscropique, par une infiltration de pelites cellules rondes indifférenciées, sans couronne périphérique de polynucléaires.

2° Macroscopiquement, les organes hématopoïétiques semblent peu modifiés.

Le foie et la rate sont un peu augmentés de volume et à la coupe on y constate souvent quelques plages nécrotiques.

La moelle osseuse costale ou fémorale est en général rose pâle ou jaune, elle est grasse, pauvre en cellules, ce sont pour la plupart de petits lymphocytes. Il y a très peu de myéoblastes et la disparition des granulocytes neutrophiles, cosinophiles ou basophiles est totale.

Par contre, les globules rouges et les hématies nucléées se rencontrent en nombre habiluel. En ce qui concerne les mégacaryocytles, certains auteurs les ont trouvés augmentés, les autres en nombre normal.

La rate est en général congestive. Il est fréquent de constater une hypertrophie et un développement exagéré du système réticulo-endothélial. Là encore les polynucléaires sont rares et les foyers nécrotiques assez fréquents.

ME

Quant aux ganglions que l’on trouve souvent hypertrophiés au niveau du cou, dans la région péri-trachéo-bronchique et au niveau du mésentère, il est classique d'y constater une hyperplasie du système lymphoïde avec congeslion cordons et des centres germinatifs.

3° Les autres organes ne présentent rien de bien particulier si l’on excepte une légère congestion rénale et l’existence des foyers broncho-pneumoniques terminaux dont nous avons parlé antérieurement. Nous passerons rapidement sur ces lésions rénales, pulmonaires de même que sur celles du myocarde. Elles relèvent du facteur toxique ou infectieux et n’ont rien de spécifique.

Enfin, accessoirement, il faut noter les signes anatomopathologiques appartenant aux syndromes surajoutés à l’agranulocvtose dans les formes associées, ou relevant de l’infection ou intoxication causale dans les agranulocytoses symptomatiques.

La variété de ces lésions est évidemment très grande el

empêche de les passer en revue dans ce cadre limité.

| IV. — Diagnostic

Le diagnostic est orienté dans des sens très variés suivant les prédominances de tel ou tel symptôme et le problème se pose dans des conditions {rès différentes suivant qu'il s’agit d'une forme d’agranulocylose pure type Schultz où d’un syndrome agranulocytaire.

1° En présence d’une forme pure :

a) L’angine ulcéro-nécrotique fait penser en premier lieu à la diphtérie maligne : le plus souvent les malades ont reçu du sérum antli-diphtérique : il en a élé ainsi dans notre cas et la malade fut considérée el traitée au débul de son séjour à l'hôpital comme une diphtérique.

On fait également assez souvent le diagnostic d’angine de Vincent. Cette erreur s'explique par la présence fréquente de l'association fuso-spirillaire dans le pharynx. Parfois c’est le diagnostic de leucémie aiguë qui est porté ; en cherchant à l’élablir par un examen hémalologique, on prouve lagranulocytose. D'ailleurs dans la ieucémie aiguë la rate est plus volumineuse et les hémorragies abondantes et répélées.

L'angine à streptocoques peut aussi tromper l'observateur mais elle est épidémique, survient en général chez des sujets jeunes et n’est pas spéciale au sexe féminin. Nous passons plus rapidement sur l’angine nécrotique des Luberculeux,. elle évolue sur une muqueuse pâle et l'examen montre des symptômes cliniques caractéristiques au niveau des autres viscères. Quant à l’angine à monocytes, elle est accompagnée d'adénopathies, de splénomégalie, d'hyperleucoeylose

avec monocytose.

b) Les autres ulcérations, nécroses isolées, qu'elles soient anales, génitales ou cutanées accompagnées d’un mauvais état général et dont la cause première est indéterminée, commandent un examen du sang qui seul permet le diagnostic, de même que les bulles, vésicules cutanées qui peuvent faire penser à la variole, à la varicelle, au zona.

c) Le syndrome toxi-infectieux, s’il est prédominant, fera penser à une infection générale : à la typhoïde, à la grippe, au paludisme, à la granulie, à la pneumonie, maladies qui peuvent s'accompagner de leucopénie portant alors sur tous les éléments blancs.

2° En présence d’un syndrome agranulocytaire, le diagnostic peut être particulièrement délicat.

C'est ainsi que l'association d’une agranulocvtose avec un syndrome d'anémie grave permettra la confusion avec l’anémie aiguë aplastique. De même il sera difficile de distinguer une agranulocytose associée à des phénomènes anémiques hémorragiques et purpuriques de l’aleucie hémorragique de Franck.

Quant au diagnostic des autres syndromes agranulocytaires, 1l peut, lorsque ceux-ci se manifestent au cours d’une intoxication ou d'infection aiguë déjà déterminée, offrir moins de difficultés.

Quand l’anamnèse donne la notion d’un traitement arsenical antérieur et que l’on voit apparaître avec des modifications de l’état général des ulcérations bucco-pharyngées, on doit penser à l’agranulocytose et la rechercher. Le novarsénobenzol, le sulfarsénol, l’acétylarsan, le bismulh même semblent avoir un rôle déterminant de première importance que le praticien doit connaître afin de pouvoir le déceler le cas échéant.

V, — Observation clinique

L'observation qui va suivre a été recueillie au Pavillon d'Isolement du service de M. le Professeur Minet et elle a

déjà fait le sujet d’une communication de MM. Houcke,

Patoir, Dupire et Warembourg à la réunion médico-chirurgicale des hôpitaux de Lille du mois de décembre 1930,