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d'une fausse membrane, jaune ou noire. Aucun bacille diphtérique ; l’hémoculture est négative. À ce moment, la numération montre une leucopénie intense mais la proportion des différentes cellules blanches est à peu prés normale ; cependant, la présence d’un haut pourcentage de poly non segmentés, montrant des granulations toxiques, confirme le mauvais pronostic.
Une fois la mœælle osseuse est examinée et montre une hyperplasie avec des cellules myéloïdes jeunes et mures en abondance, ce qui est une autre contraste frappant avec l’agranulocytose. En conclusion si la clinique est absolument la même que dans l’agranulocytose, l’hématologie révèle de très grosses différences avec ce syndrome.
L'étiologie générale et pathogénie de l’agranulocytose
À été étudiée d’une façon très complète par Touraine.
Celui-ci considère que les agranulocytoses se comportent comme des endémies discrètes présentant de petites poussées épidémiques passagères : sur 371 observations détaillées, réunies par celui-ci, 310 proviennent des cinq pays les plus touchés par l’agranulocytose (Etats- Unis, France, Angleterre, Allemagne, Danemark) et pour tous ces pays les observations se condensent particulièrement dans deux périodes 1927-1928 et 1932-1934. . Ces chiffres autorisent l’auteur à parler de véritables poussées épidémiques, mais il semble que si l’on peut penser avec celui-ci à un comportement identique à celui de nombreuses maladies infectieuses, le nombre des observations relevées n’est pas suffisant pour autoriser des conclusions définitives.
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Le climat paraît exercer une influence très nette, les angines agranulocytaires sont particulièrement fréquentes dans les pays à climat froid et humide, elles se raréfient à mesure qu'on descend vers les régions tempérées plus chaudes.
Les saisons ont également une influence remarquable sur l’apparition des manifestations agranulocytaires : les agranulocytoses spontanées ou provoquées s’observent principalement au printemps puis en hiver pour devenir plus rare en automne et surtout en été.
Le sexe féminin paraît beaucoup plus atteint (Aubertin et Lévy 81%, Laubry et Marchal 80 %) la fréquence de l’agranulocytose diminue d’autre part plus vite avec l’âge chez l’homme que chez la femme. Chez l’homme, les cas les plus nombreux sont de 21 à 40 ans (50%) chez la femme, les cas les plus nombreux sont de 22 à 50 ans (66%) d’après Touraine les cas les plus nombreux s’observent de 21 à 50 ans (223 cas sur 314 soit 71 %).
Les agranulocytoses, dites provoquées, obéissent aux mêmes conditions générales que les agranulocytoses spontanées que nous venons d'étudier. |
À la différence de l’adulte l’agranulocytose de l’enfant frappe aussi souvent les garçons que les filles, particulièrement la seconde enfance.
Il s’agit généralement de jeunes sujets indemnes de tout passé pathologique, sans antécédents héréditaires ou personnels, ni rachitique, ni lymphatique, pouvant présenter une tendance à l’amygalite catarrhale, comme l'adulte, et que le syndrome abat brutalement.
Puis les syndromes agranulocytaires secondaires toxiques ou infectieux sont mis en évidence par MM. Aubertin et Lévy en 1926 et en même temps, que l’élargis-
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sement du cadre clinique et étiologique, nous assistons à une évolution des idées sur la pathogénie.
La majorité des auteurs s’est toujours ralliée à la thèse admettant que l’angine s’est développée à la faveur de la carence leucocytaire au même titre que les lésions ulcéronécrotiques du tractus digestif et de la peau par exemple et il semble difficile de na pas admettre avec Chalier, Martin et Naussac que le fléchissement intense de la défense leucocytaire permet l’évolution du processus infectieux que l’afflux des polynucléaires circonscrit rapidement en temps normal.
La théorie de Schultz (entité morbide, se produisant chez la femme est caractérisée par une sidération médullaire systématisée à un virus inconnu, maladie autonome, dont les signes sont très particuliers, l’évolution toujours fatale, et la cause non décelable) n’avait eue qu’une faveur éphémère et avait laissé d’abord place à la théorie de l’agent microbien (Zikowski et Hueber).
Suivant celle-ci, l’agranulocytose serait une septicémie généralement à strepto. avec formule sanguine anormale due à la différence de sensibilité des trois groupes (érythrogonies, myéloblastes, mégacariocytes) le tissu érythroblastique étant le plus résistant.
Sabrazes et Saric pensent aussi, que les infections qui provoquent habituellement une leucocytose ont parfois un effet inversé sur le sang (conditions de virulence, races bactériennes, terrains, état de réactivité de l'organisme) on sait par exemple combien les staphylocoques sont excitateurs de la polynucléose, or on en rencontre dans les agranulocytoses (ainsi dans l’observation de M. le Docteur Grebet le frottis de gorge avait montré une culture pure de staphylocoques).
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Berchamm et après lui d’autres auteurs ont vu une variété hémolitique de ces staphylocoques déterminer des septicémies leucopéniques. Ceux-ci inoculés à la souris, au cobaye et au lapin contrariaient la fonction phagocytaire des animaux inoculés inhibant leurs polynucléaires.
De nombreuses expérimentations avaient été faites par Dennis. Celui-ci avait rapporté que la production d’une granulopénie ou d’une leucémie aiguë était possible avec des toxines microbiennes variées (leucocydines) quand on placait dans l’abdomen des lapins des capsules de parchemin contenant des sérums de différents cultures d'organisme pyogène; il suggerait, puisqu'il y avait une similitude entre un grand nombre de tableaux sanguins chez les lapins et l’agranulocytose en clinique, que la maladie humaine pouvait être due aux leucocydines plutôt qu’à une invasion spécifique de micro-organisme.
36 expériences, semblables à celle de Dennis, furent faites par Meyer et Tewlis sur 19 lapins dans l’espoir de confirmer ses résultats ; l'examen des résultats montra l'échec pour produire une leucopénie significative ou d’une certaine durée chez l’animal
Wallbach a pratiqué des injections de bactéries aux lapins par voie intra-veineuse et observé les réactions cellulaires du sang trois minutes à peine après l'injection ; il résultait de ces recherches que le bacillus-coli déterminait une diminution progressive des polynucléaires rappelant les phénomènes observés dans l’agranulocytose et provoquant la mort du lapin. Wallbach conclu de ces expériences que l’agranulocytose représente un symptôme non d’une maladie autonome, et que ce phénomène
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décèle une immunité minime de l’organisme tandis que l'augmentation des poly est déjà le signe d’une immunité laquelle atteindra son plus haut degré s’il y a monocytose ou lymphocytose.
Actuellement de plus en plus la théorie de la prédisposition particulière (Zadeck, David, Sternberg) est considérée avec faveur; l’agranulocytose serait bien une septicémie mais s’exerçant chez des sujets dont la moœælle a une activité anormale insuffisance médullairelatente préexistante et bien tolérée jusqu'alors qui se révèle brutalement à l’occasion d’une infection ou d’une intoxication déchainante (Aubertin).
Reynaud et Imbert communiquent l’observation d’une femme morte d’agranulocytose et montrent l’existence d’un facteur constitutionnel familial; il s’agit d’une ancienne syphilitique en traitement qui, le 2 août 1933, après des douleurs de gorge, présente une ulcération sur l’amygdale droite, la lésion s’améliore et on poursuit le traitement spécifique au novar. Dans la semaine suivant la dernière injection apparaissent des signes généraux intenses, une asthénie brutale avec température, ulcération nécrotique sur l’amygdale droite, haleine très fétide, épistaxis hématuries. La numération montre : G.R. 4.000.000 ; G.B. 2.000 ; poly neutro 16% ; le lendemain l’angine ulcéro nécrotique s'étend (pas de ganglions ; foie, rate, normaux) et on constate 2.500.00 G.R. ; 2.000 G.B ; poly 12%. Quelques jours après il n’y a plus que 500.000 G.R. ; 780 G.B.; poly 2% ; plaquettes 46.000. La mort survient le 17 septembre 1933.
Cette malade avait présenté, a plusieurs reprises, dans l'enfance, des épitaxis abondantes se manifestant plus tard, de préférence immédiatement avant les règles.
A la suite de cette agranulocytose on pratique chez les. proches des examens se sang.
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La mère 43 ans, syphilitique depuis plusieurs années ayant eu de 10 à 14 ans épistaxis intense ; plus tard des ménorragies abondantes, Accouchement : hémorragie de la délivrance abondante.
Examen de sang :
G.R. GR: Poly.
17 octobre 33 3.750.000 5.500 40% 3 juin 39 1.688.000 4.240 43%
12 mars 35 4.456.000 6.360 46% plaq 54.000
La sœur 11 ans n’a jamais eu d’hémorragies :
10 octobre 33 3.630.000 5.000 50%, 3 juin 34 3.308.000 3.680 55%
12 mars 35 3.880.000 14.240 36% 2 juillet 36 6.110.000 5.520 65%,
Le frère 5 ans épistaxis fréquentes depuis l’âge de 2 ans : 10 octobre 33 3.450.000 12.000 38% 3 juin 34 2.392.000 4.680 50% pla. 47.000 12 mars 35 3.328.000 6.240 43% donc : la mère une sœur et un frère d’une malade décédée d’agranulocytose, présentent tous trois anémie, leucopénie, hypogranulocytose, thrombopénie et syndromes hémorragiques, tous signes extrêmement variables dans le temps, chez chacun des trois malades.
Ce caractère d’instabilité de la formule sanguine paraît mériter d’être signalé.
Des thérapeutiques diverses ont fait disparaître celà.
Dans cette famille, la prédisposition a paru transmise par les femmes (enfants, pas du même père).
Delvoye (thèse Alger, 1930) rapporte l’observation d'une femme décédée d’agranulocytose, dont la mère de tout temps considérée comme anémique, est morte d’une affection sanguine indéterminée et dont la sœur
était anémique.
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Autres observations (Doxiades klinishe, Wochenschrift, 5 mars 1932)
Bock étudie la question de la pathogénie de l’agranulocytose, type Schultz, en se basant sur 36 cas personnels de syndromes agranulocytaires et sur les travaux publiés.
La multiplicité des observations d’angine microbienne au chimico-toxique du sang qui se groupent autour du symptôme central, la neutropénie maligne, indique que l’individualité de l’agranulocytose de Schultz ne réside ni dans une intoxication banale de la mœ@ælle, ni dans un simple barrage fonctionnel des organes hémopoïétiques.
Pour expliquer l’individualité de l’agranulocytose type Schultz il faut tenir compte qu'il n'existe dans cette affection ni lésions considérables du système réticuloendothélial. Ce qui fait l’originalité de l’agranulocytose c'est précisément l'atteinte grave de la moœælle sous l'influence d’agents chimiques en général inoffensifs, ou de bactéries d'ordinaire peu dangereuses.
On est forcé de regarder l’agranulocytose comme une crise anaphylactique ayant son siège dans la mœælle osseuse; son apparition à la façon d’un phénomène d’Arthus, explique, grâce aux modifications chimicocolloïdales aussi bien la disparition brutale des granulocytes que l’atteinte chronique de la myélopoïese résultant de la fixation du toxique (Bock).
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DIAGNOSTIC DES SYNDROMES AGRANULOCYTAIRES
Nous ne ferons que dire un mot du diagnostic des angines agranulocytaires, car nous y insisterons davantage en étudiant chacune des maladies au sujet de laquelle il se pose.
Il sera basé sur les lésions ulcéro-nécrotiques de la bouche ou du pharynx, l’état général toxi-infectieux grave, et surtout l’asthénie enfin sur les résultats hématologiques.
Quand les signes de toxi-infection sont prédominants on pensera à la fièvre typhoïde ou à une grippe grave etc.:.
Mais le gros diagnostic différentiel est la leucémie aiguë, surtout lorsqu'il y a un retentissement ganglionnaire, ou une augmentation de volume de la rate et des hémorragies. L’hématologie pourra ne pas toujours trancher ce diagnostic ainsi que nous le verrons plus loin, car il peut y avoir dans le sang de l’agranulocytose, des cellules embryonnaires, ou des altérations en rapport avec plusieurs déffisciences médullaires associées réalisant un syndrome clinique complexe.
L’aleucie de Franck est autant une forme clinique de l’agranulocytose, avec une profonde altération de toutes les cellules de la mœælle, qu’une maladie autonome ainsi que nous le reverrons.
Les angines a monocytes peuvent dans certaines formes, sur lesquelles nous insisterons, simuler une angine agranulocytaire et l'examen de sang ne tranchera pas toujours le diagnostic.
L’angine de Vincent est une erreur fréquente de diagnostic avec l’agranulocytose et, le plus souvent, l’évolution seule donnera des éclaircissements.
Les angines graves de la scarlatine peuvent également présenter des formes ulcéro-nécrotiques plus ou moins semblables à l’agranulocytose et qui seront étudiées plus loin.
La forme d’angine agranulocytaire simulant la diphtérie maligne est la moins rare, et ce diagnostic a parfois fait pratiquer des injections de sérum; nous verrons ultérieurement à quel point ce diagnostic peut être délicat.
Nous ne ferons que citer les formes simulant l’amygdalite phlegmoneuse, le scorbut ou la syphilis buccopharyngée ; quant à l’angine à streptocoques, son évolution pyoémique permettra facilement de ne pas faire d'erreur.
Lorsque la stomatite ulcéro-nécrotique existe sans angine, on peut penser à une affection locale à retentissement général marqué. Une stomatite due à l’évolution d’une dent de sagesse, une péricoronarite, une ulcération mécanique de la langue, d’ailleurs toutes ces lésions permettent en tant que favorisant la septicité buccale l’éclosion d'accidents plus graves. Nous en rapprocherons la stomatite pseudo-épidémique de Bergeron qui, de même que le scorbut, est une maladie par carence.
Enfin on pourra hésiter entre la forme gangréneuse de la stomatite agranulocytaire et le noma à tel point que
certains auteurs ont insisté ainsi que nous le verrons plus loin sur le parallélisme qui pouvait exister entre l’ulcéranécrose et la gangrène de la bouche ou du pharynx.
Il est encore nécessaire d'envisager la possibilité d’une angine de Ludwig dans le cas ou le plancher de la bouche est envahi d’une infiltration profonde, parfois la similitude a pu être étonnante mais la formule leucocytaire a toujours pu renseigner le praticien.
Enfin il pourra être difficile de distinguer une agranulocytose d’une de ces formes septicémiques de stomatite décrite par Gérard Maurel survenant à la suite d’extractions multiples.
TRAITEMENT DE L'AGRANULOCYTOSE ET DES SYNDROMES AGRANULOCYTAIRES
Un grand nombre de traitements ont été essayés pour améliorer le pronostic si grave de l’agranulocytose. Outre les traitements locaux (lavages de bouche, gargarismes aux perborate de soude) outre le régime pauvre en graisses, on à étudié l’action des transfusions sanguines, de l’extrait hépatique, des auto-vaccins de l'huile de foie de morue, des vitamines, l’héliothérapie les rayons X, enfin l'extrait leucocytaire et les injections des dérivés de l’acide nucléinique (nucléotide du pentose) lesquelles visent à stimuler la myélopoïèse et surtout
la granulopoïèse.
Ces derniers paraissent avoir transformé le pronostic de l’agranulocytose pure ou associée : employés depuis 1930 en Amérique par Doan et ses élèves, à la suite de l'hypothèse de Sabin, lequel suggérait que la fonction hémopoïétique de la mœælle pouvait être exitée par des produits de désintégration des globules blancs.
Des travaux de Doan qui étudie l’action stimulatrice de l’acide nucléinique et des nucléïnates chez le lapin et constate après une chute préliminaire de leucocytes une hausse considérable des polynucléaires. En particulier
l'administration intra-veineuse, chez l’animal, des nu-
cléotides du pentose a pour résultat:
1° une leucocytose périphérique ;
2° une prolifération myéloïde au niveau de la moœælle osseuse des os longs.
Les injections répétées ne déterminant aucune modification anormale, ni maligne, des éléments de la mœælle. Ces nucléotides pentosiques sont composées d’une base pyrimidique (cytosine et uracile) une base purique (adénine et guanine) en combinaison avec le ribose et l'acide phosphorique.
Jackson démontre la présence dans le sang normal de corps dérivés de l’acide nucléinique, nucléotides et bases puriques corps solubles dans l’eau non iritants et en apparence stable en solution.
C. et E. Reich traitent avec succès par les nucléotides quelques jeunes rats normalement leucopéniques rendus leucopéniques par le benzol.
En 1931 Jackson signale 14 guérisons sur 20 cas traités et en 1932, 51 succès sur 69 cas traités, soit 74% de guérison.
En 1932 Doan établit la statistique suivante : mortalité de l’agranulocytose non traitée : 90 à 95%; mortalité de l’agranulocytose traitée par les nucléotides 20 %.
Laguna montre les modifications par les nucléotides dans le tableau hématique du nourrisson sain, l’ingestion, dit-il, de 0 gr. O1 par kilogramme détermine un accroissement des neutrophiles et une diminution des lympho. avec leucocytose. D'où l'emploi du corps dans l’agranulocytose, les leucémies leucopéniques, etc.
La technique consiste en l'injection intra-veineuse de 0 gr. 70 de nucléotides dilués dans 100cc. de sérum physiologique et en même temps 0 gr. 70 dans 10c. d’eau distillée, en injections intra-musculaires, tous les
jours pendant cinq jours.
Dès que le chiffre des cellules blanches s'élève, on ne fait plus qu’une injection par jour (Raymond, Marriot).
Les réactions sont de plus en plus minimes, au fur et à mesure qu’on à pu préparer les produits plus purs. Déjà rares au début, où Marriott, Bulmer avaient signalé les possibilités d'accidents de chocs : dyspnée, sueurs, vomissements, ou angoisse précordiale. ces réactions sont à l'heure actuelle tout à fait exceptionnelles. Elles peuvent tenir à un produit qui ne serait pas stable, ou impur (car celui-ci est très délicat à préparer), ou à une injection trop rapide du médicament.
Il semble en particulier que les accidents douloureux où de chocs signalés par les auteurs américains ne se retrouvent pas dans les produits français, indolores et bien tolérés, à condition de ne pas pratiquer une injection trop rapide. Ainsi dans les cas observés dans le service de M. le Docteur Grenet on n’a jamais constaté aucun choc, aucune douleur, dans les injections de nucléotides que nous devons à la grande obligeance des laboratoires Robert et Carrière.
Nous sommes heureux de remercier le Docteur Monceau pour les préparations qu'il a fait exécuter par les laboratoires Robert et Carrière qui ont bien voulu nous fournir leur « nucléid » pour notre expérimentation.
L'amélioration. doit apparaître rapidement, si le résultat est négatif après le 7e jour le pronostic est très assombri le nombre de globules blancs doit être au moins normal 12 jours après le début du traitement.
Fitzhugh G. signale un cas d’agranulocytose suivi de guérison par les nucléotides mais l’amélioration ne s’est présentée que plusieurs jours après l'institution du médicament, enfin le nombre des globules blancs ne redevint normal qu’au bout de 18 jours.
