I. — Les ictères par intoxication médicamenteuse

Leur fréquence

La première théorie en date est celle de l’intoxication arsenicale ; c’est intoxication « médicamenteuse » qu'il faut dire aujourd’hui puisque l’ictère para-thérapeutique peut s’observer, plus rarement il est vrai, au cours de cures bismuthiques ou mercurielles.

Parmi les constituants des arsénobenzènes, c’est presque toujours l’arsenic qui est accusé : il faudrait également tenir compte de la toxicité du groupement benzénique dont d’autres dérivés sont ictérigènes : trinitrophénol (1), toluène (2). A l’arsénoxyde ont surtout été

(1) M. Brüuté, M. Javicuter et B. Bxck£rooï. — Pathogénie, diagnostic clinique et caractères urologiques. Des ictères par ingestion d'acide picrique {Presse médicale, 28 septembre 1916).

(2; RoMME. — L’ictère toxique des ouvriers des usines de guerre (Presse médicale, 26 avril 1927).

attribués des accidents nerveux (Queyrat (1) Quant au rôle de l’anaphylaxie dans les accidents des arsénobenzènes, ilest discuté, admis par les uns pour certains acccidents 'Ravaut (2),Gougerot, Emery (3), Flandin et Tzanck (4), nié par les autres (Miliau) ; en ce qui concerne les ictères, seul un petit nombre de cas précoces pourrait être attribué au choc anaphylactique.

C’est l’intoxication hépatique qui a été tout naturellement mise en cause car, d’après une notion classique, l’arsenic est un poison électif du foie. En effet il s’agit bien habituellement d'ictère d’origine « hépatique » ; lintoxication du globule rouge semble ne devoir être qu’exceptionnellement invoquée. Il s’agit donc d’une action nocive du médicament sur la cellule hépatique ; le mot de Gaucher: « on vise le microbe et l’on tue la cellule » résume cette théorie qui repose sur une série d'arguments d'ordre étiologique, anatomique, clinique et thérapeutique.

(1) QuevraT, — Bul, el mém. de la soc. méd. des hôp. de Paris, 8 avril 1921.

(2) P. Ravaur et W£&IssENBACH. — Phénomènes d’intolérance rappelant le choc anaphylactique (Gazette des hôpitaux, 14 février 1911)

(3) Emery et Morin. — Accident des arsénobenzènes et anaphylaxie (Paris médicale, 24 janvier 1920, p. 80/.

(4) Ch. FLanpiN et Tzanck. — Anaphylaxie active aux arsénoben-

zènes chez le cobaye, (Comptes rendus soc. biologie, 26 novembre 1922).

FizLioL 4

PEL Vie

A. — Arguments d’ordre étiologique

l.— Fréquence des iclères depuis l'emploi des arsenobenzènes.

C'est un des premiers faits qui frappe lorsqu'on aborde l’étude des ictères parathérapeutiques : avant 1910 ils étaient exceptionnels : « la syphilis n’affecte que rarement le foie à la période secondaire » disait Fournier (1); envisageant la pathogénie de cet ictère syphilitique, il ne soupçonnait pas de relation possible entre l’ictère et le traitement (2). Aujourd’hui au contraire, l’ictère parathérapeutique est d’une fréquence qui atteint presque 10 % des malades traités à certaines périodes de la syphilis (p. 23) et la comparaison des statistiques montre que cette fréquence n’a fait que croître au fur et à mesure que la thérapeutique antisyphilitique était mieux réglée. -

IL est donc logique au premier abord d’accuser le médicament.

Nous n'insisterons pas sur l'argument des ictères survenant en série sous l'influence de certains « lots ictérigènes », cette notion semblant controuvée (p. 28).

2. — Existence d'ictères para-thérapeutiques survenant à l’occasion de cures arsénobenzéniques chez des non syphiliques (p. 33).

(4) FourNier. — fraité de la syphilis p. 714.

(2) CHEvALLIER et PalLLarn rapportent comme unique l'observation de Frerichs intitulée « Syphilis secondaire, abus des mercuriaux, douleurs rhumatoïdes, ictère, tuméfaction du foie et de la rate Guérison par l'usage des eaux d’Aix-la-Chapelle, joint à celui de l'iodure de potass um » (trailé pralique des maladies de foie, 1862).

ro es B. — Arguments d’ordre toxicologiqué et anatomique

Le foie est l'organe fixateur des poisons ; tout toxique introduit dans l’organisme est fixé par la cellule hépatique; si la dose est trop forte la cellule dégénère: le phosphore est le type de ces poisons hépatotropes ; il est également classique que l’arsenic soit un poison du foie (1).

Milian à combattu cette notion: d'après cet auteur les analyses sur lesquelles elle repose ont été faites à la suite d’intoxications « par ingestion » (empoisonnement par l'acide arsénieux); dans ces conditions l’arsenic arrivant directement au foie par la veine porte, il n’est pas surprenant que ce soil cet organe qui en fixe le plus. Il n’en serait plus de même lorsque l’arsenic est introduit par injection. Dans certaines analyses de Jeanselme (2), l’une chez une femme morte de pneumonie 9 mois après une 2*injection de606, l’autrechezunefemme morte de méningite spécifique aiguë après avoir reçu 1 gramme de 606 en injection dans la semaine précédente, c’élaient en effet la rate, le système nerveux et les poumons qui renfermaient le maximum d’arsenic.

D'autre part Milian et Bugeard (3) ont montré par l'étude expérimentale chez le lapin que « c’est plus la

(4) Voir Brouarpet. — Les Intoxications

(2) JEANSELME VERNE, BERrRAND et M. BLrocu — Des localisations de l’arsenic dans les viscères après injection de 606 (Presse médicale, 22 octobre 1913, p. 857. |

(3 Miriax. — L’ictère parathérapeutique (Presse médicale, 14 avril 1928).

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inécanique circulatoire que l’affinité chimique qui commande la répartition de l’arsenic dans le corps humain ».

Cependant depuis l'emploi en thérapeutique des arsénobenzènes de nombreux travaux semblent avoir confirmé l’hépatotropisme de ces médicaments.

D'après Fischer et Hoppe (1), après injection de 606, le foie est l'organe qui contient la plus forte proportion d’arsenic.

Jeanselme et Bertrand /2) ont recherché la teneur en arsenic des principaux viscères d’une chèvre salvarsanosée du poids.de 39 kg. ayant reçu du 26 août au 16 septembre 1911 en 7 injections une dose totale de 2 gr. 25 de 606 ; ils ont trouvé un maximum dans le foie (0,3 milligr. d’as. par 100 gr. d’organe).

Morel et Mouriquand (3) ont montré sur le chien et le lapin que le 606 est avant tout hépatotrope, qu’il s’accumule dans le foie et détermine chez les animaux des lésions de cytolyse des cellules hépatiques.

Quoi qu’il en soit, que la fixation de l’arsenic sur le foie soit élective ou non, elle n’en est pas moins suffisante pour troubler le fonctionnement de la cellule hépatique, car, en matière d'intoxication, ce qui im-

(1) Fischer et Hoppe — Munch. med. Woch., 1909, no 29, p. 1459.

(2) JEANSELME et BERTRAND. — Note sur la recherche de l‘arsenic dans les organes d’une chèvre salvarsanisée (1° Congrès internat de Path. comparée, Paris, octobre 1912).

13) MoREL, MouriQuanD et Poricarp. — Le 606, le foie et le rein (Soc: méd des Hôp. de Lyon, 28 mai 1912).

Morez et MouURIQUAND — Recherches expérimentales sur la mort attri-

buée au salvarsan (Soc. méd. des Hôp. de Lyon, 6 mars 1914, p. 409).

porte ce n’est pas tant la dose de la susceptibilité individuelle. Dans cet ordre d'idées, Tzanck (1) attirait récemment l'attention sur le rôle de « l'intolérance hépatique » qu'il distinguait de l’intoxication proprement dite : « l'intolérance est indépendante de la dose, elle relève de la susceptibilité de tel ou tel organe, la manifestation clinique tient au sujet et peut apparaître identique à elle-même pour les causes les plus variées, l'intolérance hépatique aux arsénobenzènes est un fait de cet ordre... elle ne tient ni à la syphilis ni à la drogue mais au sujet ».

Expérimentalement l’action pexique du foie sur les arsénobenzènes peut ètre démontrée ; comme le rapporte Dreyfus (2) : «si l’on exclut le foie de la circulation générale en pratiquant une fistule d’Eck, la dose tolérée de salvarsan, devient mortelle. Si l’on triture du foie normal avec une une solution de salvarsan, on peut injecter une dose de cette solution double ou triple de celle normalement tolérée, sans causer la mort ». Plus récemment Max Vauthey (3) a également groupé des faits d'ordre expérimental montrant l’accumulation élective de l’arsenic dans le parenchyme hépatique et son élimination par la voie biliaire.

Nombreuses sont dans la littérature les observations d'ictère parathérapeutique ayant abouti à lPictère grave

(1) Tzanck. — Bul, dela soc. fr. de derm., 15 décembre 1928 p. 889

(2) Dreyrus. — Sur la cause de la mort par le 606 à propos d’un nouvel accident mortel. — Annales mal. vén, juillet 1914, p. 481.

(3) M. Vaurmeyx. — Thèse Lyon, 1926-27).

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et à la mort (1). Les constatations anatomiques sont dans presque tous les cas des lésions d’atrophie jaune du foie aiguë où subaiguë avec stéatose, c’est-à dire des altérations identiques à celles qui sont consécutives à l’into- Xication par l’arsenic minéral. Tels sont les cas de Hoffmann, de Rille, de Séverin et Heinrichsdort (2), de Busse et Merian (3), de Lynch et Hoge (4) de Golay (5), de Pautrier et Levy (6), de Kirch (7), de Ravaut (8). Cependant la constatation de l’atrophie jaune ne prouve pas l’origine arsenicale de l’ictère grave car elle n'est que le substratum anatomique d’un syndrome relevant de causes diverses. Aussi a-t-on pratiqué des dosages d’arsenic dans le foie de ces malades. Policard et Pinard (9), dans un cas ayant abouti à l’ictère grave, trouvent dans le foie une quantité d’arsenic très augmentée (800 millièmes de milligramme au lieu de 75

(1) LazeRaT dans sa thèse : L'ictère grave apparaissant chez les syphilitiques traités par les arsénobenzenes (Thèse Paris. 1926) en cite 18 et son énumération est fort incomplète.

(2) SÉvVERIN et HEINRICHsDORr. — Zeitschrift für Klin. med., t. LXXVI, p. 158.

(3) Orro Busse et MERiaN. — Munch. Med. Wochenschrift, 1912, n° 43.

(4) T. S. Lvncu et S. F. Hoce. — Journ. of the amer. med. assoc., 1919, no 22.

(5) GoLay. — A propos d’un cas mortel d’ictère arsenical tardif (Ann. des mal. vén., décembre 1922).

(6) Paurrier et Levy. —}Jctère novarsenical mortel (2° Congrès de derm. et Syph. de langue française, Strasbourg 1923). 3

(7) KiRCH. — Atrophie aiguë du foie et dermatite par le salvarsan {Wiener Klinische Wochenschrift, 1924, n°32, p. 781).

(8) PAUL RavaurT. — A propos de la pathogénie et du traitement des ictères paraarsenicaux (Bul. de La soc. fr. de derm , novembre 1928)

(9. PoricarD et PinarD. — Paris médical, 8 janvier 1921, p. 42.

dans un foie normal). Merklen, Pautrier et Wolf (1) dans un cas d’ictère para-thérapeutique où l'association d’érythrodermie et de taches purpuriques prouvait la nature toxique de l’ictère, trouvent dans le foie une «€ quantité considérable d’arsenic anormal » (3,51 milligr. pour 1950 gr. de parenchyme hépatique). Un seul résultat est contradictoire, c’est l'observation de Lacapère (2), dans ce cas il fut constaté une « atrophie jaune aiguë du foie avec désintégration complète de la cellule tout à fait analogue à celle que produit lintoxication arsenicale aiguë mais sans aucune trace d’arsenie dans le foie ». Peut-être, avec Lazerat, peut-on invoquer ici la toxicité, non de l’arsenic. mais de la fonction phénol. <

Mais le fait de trouver, après un traitement arsenical, une dose exagérée d’arsenic dans le foie des malades ne prouve pas d’une manière absolue que l'arsenic soit responsable de l’ictère grave. Il pourrait s'agir soit d’un ictère grave syphilitique s'étant produit malgré l’arsenic, soit d’un ictère infectieux par biotropisme.

En ce qui concerne l’origine svphilitique, il semble, pour les cas mortels que nous venons de citer, qu’on puisse l’écarter. L’ictère grave syphilitique est surtout le fait de la période secondaire ; or dans les cas de Hoffmann, Policard et Pinard, Merklen, Pautrier et Wolfil

(1) MERKLEN, PautrRiER et WoLr. — Intoxication mortelle par néosalvarsan avec ictère. Erythrodermie exfoliante et purpura géant (Bul de la soc franc de derm , 1924 (R. S.) p. 60).

(2) LacapÈRE. — Le traitement de la syphilis par les composés arse-. nicaux (Masson, édit , 1920, p. 98)

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S’agissait soit de syphilis héréditaire, soit de syphilis ancienne. D'autre part dans les protocoles d’autopsie on ne trouve pas de réaction histologique de la syphilis ; le tréponème n'a pu être décelé (1) Enfin dans plusieurs Cas la mort est survenue malgré la continuation du traitement spécifique, soit mercuriel (cas de Golay), soit novarsénobenzolique (2 cas de Ravaut).

Quant à l'hypothèse d’un ictère infectieux déclenché par l’arsenic, elle paraît de même pouvoir être écartée, au moins pour un certain nombre de ces ictères graves dont nous nous oCCupons en ce moment. Les examens histologiques révèlent en effet des lésions du type toxique et non infectieux (2). D'autre part une infection est difficile à admettre en raison des variations du temps d'incubation qu’elle présenterait ; parmi les cas d’ictère grave qui ont élé publiés l’ictère est survenu à une date très variable : après la 2 injection dans le cas de Busse et Mérian, la 3° dans ceux de Séverin et Heinrichsdorf, de Chabrol et Coury, de Lacapère, après la 7° dans celui de Merklen, Pautrier et Wolf ; un mois après la fin de la série dans le cas de Lynch et Hoge, 2 mois après dans un cas de Golay, etc.

On voit donc que les arguments d'ordre toxicologique et anatomique apportent une très grande probabilité en faveur de l'existence d’ictères parathérapeutiques d'origine médicamenteuse (en particulier Ja plupart

(1) Voir l'observation de Ravaut rapportée p. 117. (2) Voir notamment les observations de Golay (Ann. des mul. ven, janvier. 1918) et celle de Ravaut peu1iT7retni21,

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des cas mortels semblent relever de cette origine) ; les arguments cliniques vont apporter une quasi-certitude.