C. — Arguments d'ordre biologique et clinique

1. Les ingeclions d'arsénobenzènes sont suivies de signes d'insuffisance hépatique. — Parmi les nombreux travaux publiés sur ce sujet, rappelons ceux de Queyrat (1) ; il a insisté sur les urobilinuries consécutives aux injections de 606 et de 914 et distingué des urobilinuries transitoires conséquences d’un simple choc thérapeutique ou d’une réaction d’Herxheimer et des urobilinuries durables qui dénoteraient un état de méilopragie hépatique. :

Langevin et Brulé (2) ont recherché systématiquement chez des syphilitiques si les injections de novar entraînaient l'apparition de rétentions biliaires latentcs par la recherche dans les urines des éléments de la bile et surtout des sels biliaires. Ils ont montré que très souvent l'injection de 914 est suivie de l'apparition de sels biliaires dans les urines et plus souvent encore d’urobilinurie « que nous croyons bien plutôt, disentils, d’origine hépatique que d’origine sanguine car elle

(1) Queyrar — De quelques réactions du foie consécutives aux injections de salvarsan et de néosalvarsan. Méiopragic hépatique à type urobilinique :Bul et mém. de la soc méd des Hôp. de Paris, 31 juillet 1914 et 8 avril 1921/.

(2) Lancevin et BRuLé — Ictères syphilitiques secondaires avec rétention biliaire dissociée. Action du néosalvarsan sur le foie (Bul. et mém. de la soc, méd. des Hôpitaux de Paris, 17 novembre 1916, p. 1851).

n'évoluait pas parallèllement aux poussées de déglobulisation que peut entrainer le novar ».

Cavina (1), cherchant chez 50 malades les modifications qui suivent l'injection veineuse de 606 à la dose thérapeutique (0,30) trouve presque constamment l’apparition d’urobilinurie assez notable et dans 40 ° des Cas la présence d'hématoporphyrinurie; l’auteur attribue ces troubles à une destruction anormale de l’hémoglobine et à un état transitoire d'insuffisance hépatique.

Sicard (2) a noté l’augmentation du taux de l’urée sanguine au cours du traitement novarsénobenzolique ; il l’attribue à une insuffisance hépatique par intoxication médicamenteuse ; mais un simple dosage de l’urée Sanguine ne permet pas de déceler une insuffisance hépatique ; une étude plus complète du métabolisme azoté, celle de l'élimination des substances colorées (rose bengale) seraient indispensables.

Piersol et Bockus (3) ont constaté par la méthode de Rosenthal qu'il suffisait de doses minimes d’arsenobenzènes pour produire une rétention anormale de la phtaléine tétrachlorée dans le sang.

Widal, Abrami et lancovesco (4), par l’épreuve de l’hémoclasie digestive, ont mis en évidence l’action du néosalvarsan sur le foie; l'insuffisance protéo-pexique

(1) CAVINA. — L’urine après injection intraveineuse de salvarsan (Giorn. ilal. «elle Mal. ven. et della pelle, t. LVIII, F. 4 1917)

2) Sicarn. — Bul. el mém. de la soc. méd des Hôp. de Paris, octobre 1919, p. 841. à

(3) P1rrsor et Bockus. — Arch of int. méd., Chicago, 15 mai 1923.

(£) WiDAL ABRAM1 él IANCOVESCO. — Presse médicale, 1920, n° 91.

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leur est apparue constante quelques jours après l’injec-

lion de dose minime du médicament et persistait longtemps après la fin du traitement.

Schamberg et Brown (1) ont également cherché à déceler les altérations hépatiques au cours des traitements arsénobenzéniques par le dosage de la bilirubine du sang. Ils ont montré par des dosages répétés qu’on peut prévoir l'apparition de l’ictère chez les malades ainsi traités et pensent qu’il est prudent de pratiquer ces dosages au cours des traitements par lesarsénobenzènes afin d'éviter l’apparition de l’ictère.

Wolf (2), étudiant le fonctionnement du foie par le dosage de l’urobilinurie et de l’hyperbilirubinémie admet que le salvarsan peut exercer une action toxique sur le foie sain et qu’il s’est produit des hépatites par salvarsan en dehors de la syphilis.

2. — L’ictère para-thérapeutique est parfois précédé ou «ccompagné d’autres signes chniques d'intoxication arsénicale.

Il n’est pas rare quand un ictère para-thérapeutique survient que les injections précédentes aient été mal tolérées. Cependant, si l’on fait la part des réactions thermiques dues seulement au « conflit thérapeutique », on se rend compte de la rareté des véritables accidents

(1) ScHAMBERG et BRowN. — Dosage de la biliruline dans le sang au cours des traitements par les arzénobenzènes comme indication des altérations hépatiques (The Journ. of the Amer. méd. Assoc., 14 juin 1924, p. 19111.

(2) Wocr — Sur le fonctionnement du foie chez les syphilitiques et de l'importance de ces données relativement à l'interprétation des accidents par le salvarsan (Dermat. Zeitschrift, 1924, t. XLIT, p. 169).

toxiques (fièvre accompagnée de vomissements et de diarrhée, crise nitritoïde, prurit, érythrodermie, phénomènes hémorragiques, purpura, albuminurie).

Parmi ces accidents d’intolérance pouvant précéder l’ictère, l’un annonce un ictère d’une gravité particulière, c’est la crise nitritoïde : on peut s’en rendre compte à la lecture des observations de Chabrol et Coury (1), d’Abitboul (2), d'Arnozan, Petges et Damade (3), de Lazerat (4), de Milian (5), toutes suivies de mort quelques heures ou quelques jours après la crise. Il semble d'autre part que l'ictère soit assez fréquent après les crises nitriloïäes puisque Leredde et Drouet (6) ont constaté 13 cas d’ictère sur 36 malades ayant présenté des crises nitritoides.

Dans d’autres cas, les signes d'intoxication arsénicale ne précèdent pas l’ictère mais l’accompagnent. Parmi les observations qui en ont été publiées, certaines ont une valeur contestable; celle de Queyrat (7) par exemple où l'ictère s’accompagnait d’une poussée fébrile, de douleurs articulaires et d’une éruption morbilliforme et Scarlatiniforme survenue le 9° jour après le début d’un

(1) CHaBroz et Coury. — L’ictère des arsénobenzols (Paris méd., 13 décembre 1919, p. 467).

(2) ABirBouz. — Ictères post-arsénobenzoliques (Thèse de Bordeaux, 1920-21).

(31 ARNOZAN, PErGEs et DAMADE. — ictère mortel post-arsénobenzolique par intoxication (Soc. franç. de dermat. Réunion provinciale de Bordeux, mai 1921).

(4) LAZERAT. — Thèse Paris 1926, obs. I).

(5) MiziaN. — Bul. de la soc. franç. de derm. 9 décembre 1928, P. 876.

(6) LEREDDE et Drourr. — Gazette des Hôpitaux, 1920, no 108.

(7) QuEvRarT. — Bul, el imém. de La soc. méd. des hôp. de Paris, 31 juillet 1914,

traitement par le 606, serait aujourd’hui rattachée aux phénomènes biotropiques.

Dans d’autres cas l’intoxication arsénicale est indéniable; telles sont les observations où l’ictère s’accompagnait d’érythrodermie vésiculo-ædémateuse. Sicard (1) relate l’observation d’un paralytique général ayant reçu la dose de 10 gr. 80 de néo-salvarsan; il survint «un érythème exfoliant généralisé, un léger subictère, une pigmentation intense du tégument, la chute des poils, de l’albuminurie ». Dans le cas de Kirsch (2) il s’agissait d’une femme de 43 ans traitée pour des syphilides papuleuses qui présenta un ictère grave avec érythrodermie 14 jours après une cure ayant comporté 4, 5 gr. de novar ; la réaction de Wassermann était négative à la fin du traitement. Le malade de Merklen, Pautrier et Wolf (3) était un paralytique général qui, le soir de la 7° injection, fut pris de vomissements, puis de prurit, d’exanthème et de fièvre ; un ictère sur vint accompagné d’erythrodermie, de taches purpuriques avec allongement du temps de coagulation, d’albuminurie avec cylindres granuleux et leucocytes dans les urines, enfin phénomènes ataxo-adynamiques et mort. Milian et Solente (4) ont également rapporté un «ictère toxiqué

(À) SiCARD. — ul. et imém. de la soc. iméd. des hôp. de Paris, 5 dé: cembre 1913.

(2) Kimson. — Wiener Klinische Wochenschrift, 1924 n° 39, p. 781,

(3) MeRkLEN, PAUTRIER et Wozr. — Bul. de la Soc. franç de derm.; 1924 (R. S.), p. 60.

(4) Mina et Souenië — Bul. de la soc. franç. de derm., 13 mars 1924, p. 128.

du novar » S’accompagnant d’erythrodermie vésiculoœdémateuse avec éosinophilie.

On remarque dans certaines de cesobservations l’existence de phénomènes hémorragiques et purpuriques; ces phénomènes peuvent accompagner l’ictère sans qu'il y ait érythrodermie, comme chez un malade de Sicard (1) ; mais ils sont difficiles à interpréter, pouvant être mis sur le compte soit de l’intoxication arsenicale, soit de l'insuffisance hépatique.

Sicard (2) a justement insisté sur l'aréflexie achilléenne comme signe d'alarme de l’intoxication arsénicale etces phénomènes de polynévrite arsénicale accompagnent certains ictères parathérapeutiques dont ils prouvent l’origine toxique ; tel était le cas des malades de Schamberg et Greenbaum (3) et de Ravaut (4)..

On voit par ces exemples cliniques que l'existence des ictères parathérapeutiques dus à l’intoxication médicamenteuse est démontrée. Aussi bien cette existence n'est-elle pas contestée. Mais il reste à évaluer la fréquence de ces ictères toxiques. |

Or les arguments précédents n’établissent pas que de tels ictères soient fréquents.

Prenons par exemple les arguments éliologiques: si

(1) SicaRD. — Bul. et Mém. de la Soc. Méd. des Hôp. de Paris, 17 octobre 1919, p. 839

(2) Sicarb. — Jd., p. 836.

(3) SCHAMBERG et GREENBAUM. —- The Journ. of tre Amér. Méd. ASSOC., 17 janvier 1925, p. 163. :

(4) RAVAUT. — Voir l'observation rapportée p. 121

la recrudescence des ictères para-thérapeutiques depuis l'emploi des arsénobenzènes et en particulier du 914 est un fait incontestable, il ne s’en suit pas nécessairement que l’arsenic soit ictérigène par sa propre toxicité : on peut par exemple aussi bien attribuer lictère aux toxines mises en liberté par la Ivse des tréponèmes (ictères par bactériolyse, ictères parasito-clasiques) ; dans cette hypothèse on conçoit que la fréquence de l’ictère soit en rapport avec la puissance et la brutalité d'action de l’agent antisyphilitique employé. L'existence d’ictères para-thérapeutiques au cours de traitements arsénobenzéniques chez des non syphilitiques est au premier abord un argument impressionnant en faveur de la théorie toxique, mais l’étude des statistiques montre que cet ictère est infiniment moins Îréquent chez les non syphilitiques que chez les syphilitiques ; chez ces derniers donc l’arsénobenzol n’estpas seul en cause et nous verrons que c’est la conjugaison dela syphilis et d’un traitement spécifique qui est ictérigène. Les épreuves destinées à déceler l'insuffisance hépatique montrent que les arsenobenzènes retentissent de manière incontestable sur le foie, mais il faut remarquer que ce retentissement est inconstant et, en règle générale, bien minime. Galliot et Gerbay (1) ne trouvent l'épreuve de l’hémoclasie digestive positive que 4 fois sur #7 malades traités. Langevin et Brulé (2) concluent

(A1 Gazuior et GerBay. — L'épreuve de l'hémoclasie digestive dans la syphilis récente (Paris médical, 5 mars 1921). (2) Lancevin et BruLé. — Bul, et mém. de la soc. méd, des Hôp, dé

Paris, 17 novembre 1916, p. 1851).

ainsi leur travail : « Si nous comparons les faits ainsi observés aux nombreuses constatations que l’un de nous à pu faire avec Garban dans les maladies les plus diverses, nous Sommes amenés à conclure que le salvarsan ne paraît avoir qu’une faible action toxique sur le foie. Tandis qu’une simple affection grippale, que des troubles intestinaux, qu’un simple excès de boisson peuvent suffire à faire apparaître dans les urines les éléments de la bile en quantite notable, des doses élevées de néosalvarsan n’amènent au contraire que de façon inconstante et passagère l’apparition de sels biliaires et d'urobiline dans les urines. Encore convient:il de faire la part de la syphilis en évolution et des troubles antérieurs du foie ».

En effet l'existence de ces troubles ne prouve pas que l’arsenic soit directement en cause ; là encore on peut invoquer les toxines libérées par la lyse des tréponèmes : il nous semble plutôt, dit Brulé (1), que ces troubles minimes consécutifs à l'injection sont le fait de la bactériolyse ».

Il est donc à présumer que les accidents dus à la toxicité propre du médicament doivent être rares et qu'ils nécessitent pour se produire soit une idiosyncrasie particulière, soit une prédisposition hépatique, consécultive à des lésions antérieures.

Enfin un fait démontre péremptoirement cette rarele, c’est la possibilité, mise en évidence par Milian, de continuer, impunément dans la plupart des cas, le traite-

(1) BRULÉ. — Recherches récentes sur les ictères, À vol., 1919.

ment arsenical, même en augmentant les doses (1). Il est vrai que cette méthode est dangereuse car l’ictère peut être le signe d’alarme de l’intoxication ; il faut l’abandonner à l'avenir, mais après avoir su reconnaître tout son intérêt doctrinal.

Parmi les ictères parathérapeutiques l’ictère par intoxicalion médicamenteuse est donc rare. Nous ne donnerons pas de chiffre précis pour indiquer sa fréquence ; se baser pour le faire sur les accidents concomitants d’intoxication tels que érythrodermie, purpura, etc., induirait en erreur car, Comme nous le verrons plus loin, l'ictère peut être le premier et le seul signe de l’intoxication ; la continuation du traitement arsenical serait donc la seule pierre de touche, mais il faut prohiber cette pratique imprudente (2).

IT. — Les ictères d’origine syphilitique pure

Leur fréquence

C'est Milian qui s’est surtout fait le défenseur de l’origine syphilitique habituelle des ictères para-thérapeu-

(1) Muraan. -- Bul. de la soc., franç. derm., 13 décembre 1928 p. 880. On peut prétendre que la possibilité de continuer le traitement arsénical sans dommage, dans la majorité des cas, n’est pas une objection ré: dhibitoire à l’origine toxique ; on peut supposer en effet que l’ictère ait

été déclenché par une lésion partielle du foie et qu'il reste suflisamment de parenchyme sain pour supporter la suite du traitement. Ce raisonnement re nous a pas paru devoir être retenu.

(2) A en juger par les signes concomitants d'intoxication, sur 103 ictè res parathérapeutiques, l’origine arsénicale nous a paru devoir être

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tiques. Il à distingué des ictères interthérapeutiques (réactions d'Herxheimer) et des ictères post-thérapeutiques (hépato-récidives) ; ce sont surtout ces derniers que nous envisagerons tout d’abord.

Les arguments proposés en faveur de celte théorie sont de divers ordres.

A. — Arguments étiologiques

1. Epoque de la syphilis où survient l’ictère. — L’ictère para-thérapeutique peut survenir à toutes les périodes de la syphilis mais avec une fréquence inégale. Tous les auteurs ont remarqué qu'il apparaît surtout chez les syphilitiques secondaires, à la période où la syphilis présente son maximum de virulence. Nous avons vu à notre étude étiologique que la période d'élection était le 7e mois de la syphilis. Nous avons également constaté que la fréquence de l’ictère atteignait 9,12 9% des malades traités à la période de syphilis récente, contre 3,92 04 à la période de syphilis ancienne et que parmi les syphilitiques récents l’ictère était plus fréquent chez ceux dont le traitement avait été commencé en période de sérologie positive (9,66 % contre 5,64 %).

2. L'ictère peut s’observer non seulement au cours du traitement arsénical, mais aussi au cours de traitements bismuthiques ou mercuriels.