POINTS ISO-ÉLECTRIQUES ET MALADIES INFECTIEUSES CHRONIQUES

a — Point iso-électrique et tuberculose

VLÈs et DE CouLon, en 1925-1926 après avoir étudié le sang des tuberculeux pulmonaires avaient noté un déplacement du point a vers les pH élevés ainsi que de grandes oscillations de y qui pouvait descendre jusqu’à rejoindre la zone des points a

à leur maximum d’élévation. L. et H. CARVALHO reprenant cette étude avec une méthode différente, arrivaient à des résultats équivalents. BERNSTEIN, en 1930, s’attaquait au même problème en cherchant à établir une relation entre les variations du point iso-électrique et les différentes formes de tuberculose. Nous rapportons ici le résumé de ces recherches, présenté à la Société de Biologie de Strasbourg (janvier 1934) :

« Nous avons examiné dit-il une quarantaine de cas que nous avons classés en cinq groupes cliniques en utilisant les principes de la classification de Léon BERNARD:

« Premier groupe : organismes vierges non imprégnés de Bacilles de Koch avec cuti-réaction négative (7 cas).

« Deuxième groupe : période primaire de la primo-infection (cicatrisation complète du complexe primaire au niveau du poumon) cuti-réaction positive (état allergique) (5 cas).

« Troisième groupe : période secondaire de la primo-infection, caractérisée par une diffusion lymphogène intra ou extrapulmonaire du Bacille de Koch à partir du complexe primaire mal cicatrisé (7 cas).

« Quatrième groupe : surinfections de la tuberculose pulmonaire : a) surinfections au début (9 cas); b) formes évolutives de la surinfection : 1°) formes fibro-caséeuses (2 cas): 2° formes ulcéro-caséeuses (3 cas).

Cinquième groupe : tuberculoses cutanées (3 cas).

« Groupe I. — Trois hommes ont présenté un seul point isoélectrique, estimé comme o, vers pH 8-9. Leur pouvoir alexique a été de l’ordre de 60-90. Par contre, quatre enfants ont été beaucoup plus irréguliers ; 3 ont montré un point iso-électrique compris entre pH 5,3 et 7,5 précédé ou suivi parfois d’un point neutre. Le 4 a donné un point au-dessous de pH 3,5. Le pouvoir alexique dans les cas mesures a varié entre 55 et 80. Cette irrégularité des points iso-électriques est peut-être une simple expression de l'instabilité humorale connue chez les enfants.

« Groupe IT. — Trois hommes et deux femmes avec cuti positive. Ils ont eu un point iso-électrique « très constant au voisinage immédiat de pH 5 (+ 0,5 environ) suivi toujours d’un point neutre séparé du point « par une ou deux unités de pH,

Vues

ce qui annonce l'existence d’un point y (lequel a été hors de l'échelle des pH dans 4 cas sur 5). Le pouvoir alexique a varié, dans ces cas, entre 40 et 77.

« Groupe III. — Trois enfants (2 garçons et 1 fille) et 5 adultes (3 femmes et 1 homme). Les résultats obtenus sont assez voisins de ceux du groupe précédent. Le point iso-électrique « déjà moins stable, peut se placer entre 4,5 et 7,6 suivi toujours d’un point neutre qui annonce un point y hors de l’échelle des pH examinés. Le pouvoir alexique a encore varié entre 40 et 70.

« Groupe IV. — La sériation des 9 cas (5 femmes et 4 hommes) a mis en évidence deux sous-groupes : ceux (A,) qui ont eu un ou deux points iso-électriques compris entre pH 4,5 et 9,3 et ceux (A,) qui, dans cette zone, n’ont eu aucun point, un point était probable au delà de l'échelle (9,3). La première catégorie A, (5 sujets des deux sexes) a correspondu à des surinfections légères sans gravité, sans tendances évolutives. D’après l’aspect des points iso-électriques de ce groupe A, se rapprocherait celui des formes fibro-caséeuses B, dont nous n'avons pu examiner que deux cas, chacun de ceux-ci a en effet présenté deux points : un à pH 5,5 et l’autre à pH 8,5 avec un PN à 7,5. La deuxième catégorie des cas A, (4 sujets des deux sexes) a réuni des surinfections très graves évolutives, infiltrant largement un poumon ou les deux. De celle-ci s’est rapproché le groupe B, des formes ulcéro-caséeuses, dont nous avons examiné 3 Cas qui ont montré un point « vers ou au delà de pH 9,3 (avec un point $ vers pH 5,2 dans l’un des cas). Le pouvoir alexique, mesuré seulement dans quelques cas de ces diverses catégories du groupe IV a varié entre 100 et 150.

« Groupe V.— Des 3 cas du cinquième groupe, deux (1 homme et 1 femme) ont présenté un point « entre pH 5,2 et 6,8 avec un point au delà de 10. Le troisième (homme) ayant en plus une tuberculose fibreuse des deux sommets, a montré un point « au-dessous de 3,5. Le pouvoir alexique a varié entre 100 et

« Conclusion. — Nos résultats paraissent donc en plein

en) Ve

accord avec ceux de VLÈs et de DE COULON d’une part et avec ceux de L et H. CARVALHO d’autre part.

« Nous attirons l’attention sur le parallélisme qu'il y a entre l’aspect de la cataphorèse du sérum des adultes à cutinégative avec un point « unique vers pH 8-9 et celui qu’il prend avec le même point déplacé vers les pH élevés, dans les états anergiques créés par diverses infections aiguës ou chroniques, tandis qu’au contraire, l’état allergique sans tuberculose évolutive se caractérise par la fixité du point « vers pH 5 (BERNSs- TEIN, C.R. de la Soc. de Biol.)

b’ — Point iso-électrique et syphilis

Les sérums de syphilitiques se caractérisent pour VLÈS et DE COULON qui les étudièrent en 1925-1926, par le fait qu’il n’y a plus aucun point iso-électrique dans la zone normale entre pH 5 et pH 6. Quelques points « ont été notés entre pH 6 et pH 7, mais souvent on ne trouve aucun point iso-électrique dans la zone de pH employée (5-12,5). Le point y est soupçonné par extrapolation au-dessus de 12,5 le plus souvent; le point B est également soupçonné par extrapolation au-dessous de pH 5. La caractéristique des sérums masculins syphilitiques semble donc être « la remontée du point « et la raréfaction des points iso-électriques ».

VLÈS et DE COULON émettaient à nouveau une hypothèse qu’ils avaient déjà exprimée à l’occasion d’un travail antérieur. Le « changement de signe des globulines » du sérum syphilitique (KoPpACzEWSKI, VERNES, MEINICKE, SACHS-GEORGYI, etc...) peut-être même les réactions du type Wasermann n’étaient-elles pas en rapport avec les modifications du point iso-électrique constatées par les précédentes cataphorèses? ROSSIER reprenait alors cette étude et arrivait aux conclusions suivantes. Chez les malades atteints de syphilis secondaire, on trouve dans tous les cas un parallélisme constant entre les variations des valeurs de la réaction de Vernes, les évolutions du point « dans l’échelle des pH et la vitesse de sédimentation des globules rouges. Tous trois ont des valeurs élevées au début de l'observation et s'abaissent rapidement sous l'influence du traitement spéci-

fique en tendant vers la normale. A la période de syphilis tertiaire, au contraire, il n’y a aucun parallélisme entre la réaction de Vernes et le point a. Alors que la réaction de Vernes reste relativement élevé, le point « n’est que peu décalé. La vitesse de sédimentation est aussi au voisinage des chiffres de l'individu normal. Ces malades étaient, d’ailleurs, insensibles au traitement spécifique. Chose curieuse, l'influence de celui-ci n'était favorable que dans la mesure où le décalage du point a était accentué, ce qui arrivait à titre exceptionnel pour quelques cas de syphilis tertiaire.

C’ — Point iso-électrique et cancer

Nous ne ferons que rapporter brièvement les conclusions de VLÈs et de COULON parues dans les Archives de Physique Biologique de novembre 1926. Cette question a subi dans les années suivantes un développement considérable ; nous renvoyons aux pages qui traitent de l’utilisation de la notion de point iso-électrique dans la thérapeutique du cancer.

Chez les hommes « le point « est très irrégulier et oscille des deux côtés de la zone normale : il a tendance à monter. Dans les cas très avancés, toute la zone médiane de pH est souvent vide et le point « a disparu. »

Chez les femmes « le point « paraît beaucoup plus régulier que chez les hommes : il se maintient au voisinage de 6,5 ; les oscillations deviennent beaucoup plus grandes dans les cas inopérables ; on finit par avoir comme chez les hommes, absence de point iso-électrique entre 4 et 12,5 ».

B. - UTILISATION EN BIOLOGIE DE LA VARIATION DES POINTS ISO-ELECTRIQUES

a) Valeur diagnostique du point iso-électrique

Il faut reconnaître qu’à l’heure actuelle, l'étude du point isoélectrique n’a jamais encore paru avoir une valeur diagnosti-

queque. Les points iso-électriques peuvent être aussi bien influencés par un simple furoncle, un coryza que par une rougeole, une typhoïde, un choc opératoire (BERNARD, Thèse Strasbourg). Les déplacements peuvent être de même amplitude pour des maladies de caractères si différents. «Le déplacement du pointa dans l’échelle des pH est un processus biologique dépourvu de spécificité qui, par son universalité, doit être rapproché des réactions générales de l’organisme telles que les réactions thermiques, les variations de la formule leucocytaire, etc... » (Ros- SIER). Pourtant, il ne serait pas impossible qu’éventuellement une application diagnostique ne fut possible. Le hasard a montré un cas de fracture où l’examen du sérum indiquait par le décalage des points iso-électriques une intercurrence d’une infection aiguë que la clinique devait confimer par la suite.

b) Valeur pronostique du point iso-électrique

Inutilisable au point de vue diagnostic, la recherche des points iso-électriques d’un sérum donné paraît être plus utilisable au point de vue du pronostic, quoique la grandeur du déplacement (exception faite peut-être pour la tuberculose) ne paraît pas avoir de rapport avec la gravité de l'infection. ROSSIER a vu guérir des pneumonies dont le point « était situé au-dessus de pH 12,5 alors que mourraient des typhoïdes où le décalage de « n’était que de quelques unités.

Cependant, si l’on donne au terme « pronostic » le sens d'évolution immédiatement prochaine d’une affection et non sa déterminaison éloignée, il faut reconnaître que la valeur pronostique peut devenir importante. Les signes donnés par les pHi et leurs variations ont un aspect particulier dans une affection donnée et leurs allérations précèdent souvent les modifications cliniques. C’est l'aspect des modifications du « spectre de cataphorèse » (VLÈS) qui est un renseignement utile pour suivre l’évolution d’une maladie. C’est une indication

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de modifications humorales intercurrentes, non encore traduite par des symptômes cliniques apparents. Un fort déplacement de a évolue souvent, par exemple, parallèlement à un état clinique grave et l’absence répétée des points iso-électriques dans la zone des pH habituels est souvent l’indice d’une issue fatale. De plus, ROSsiER n’a-t-il pas mis en évidence l'importance de la détermination conjuguée de la vitesse de sédimentation des globules rouges, des points iso-électriques et de la réaction de Vernes dans la syphilis non compliquée. En effet, si l’on connaît la valeur du Vernes, la vitesse de sédimentation ou l’étendue du décalage des points iso-électriques, il est possible de prévoir approximativement l'influence du traitement spécifique sur la maladie. Si l’on trouve une valeur élevée de ces trois données, on voit le Vernes, mesure quantitative de l’infection syphilitique s’abaisser rapidement et tendre vers la normale. Par contre, si l’on trouve une réaction de Vernes élevée ou non, mais coexistant avec une vitesse de sédimentation normale ou sub-normale et des points iso-électriques peu ou pas décalés on peut prévoir que le Vernes ne sera que peu ou lentement influencé par le traitement spécifique.

DONC PAS DE RENSEIGNEMENTS INTÉRESSANTS SI L’ON CHERCHE A TIRER UNE INDICATION PRONOSTIQUE DE LA COMPARAISON DU DÉCALAGE DES POINTS ISO-ÉLECTRIQUES DANS DEUX MALADIES OU CHEZ DEUX INDIVIDUS DIFFÉRENTS, MAIS INDICATIONS PRONOSTI- QUES TRÈS UTILES SI L'ÉVOLUTION DES POINTS ISO-ÉLECTRIQUES EST ÉTUDIÉE CHEZ LE MÊME INDIVIDU AU COURS DE LA MÊME MALADIE.

c) Point iso-électrique et thérapeutique du cancer

Dans le domaine de la thérapeutique, la notion de point iso-électrique paraît avôir indiqué des directives nouvelles, qui, aux premiers essais, s’avèrent particulièrement fécondes.

Nous voudrions signaler particulièrement le labeur immense entrepris à l’Institut de Physique Biologique de Strasbourg, en collaboration avec le centre anticancéreux de Lausanne, où l’étude des pHi allait amener VLÈS et son école à aborder le problème du cancer par le terrain physico-chimique.

La constatation des variations des points iso-électriques sous l'influence des phénomènes physiologiques ou pathologiques fit rechercher la possibilité d'introduire des variations expérimentales dans un sens voulu et d’étudier les effets de cette variation. VLÈS et DE COULON mettaient alors au point une technique expérimentale qui par l'injection de substances, n'étant pas des antigènes au sens immunologique du mot (essence de térébenthine, poudres inertes d’émeri ; poudre de corindon pur, poudre d’or, poudres de charbon), permttait de faire varier à volonté et dans un sens déterminé les points isoélectriques musculaires de la souris saine.

Il était logique de chercher ensuite si l’on ne pouvait pas par ce phénomène agir sur l’évolution des tumeurs cancéreuses de la souris et de s’opposer à leur évolution en déclenchant dans l’individu une force contraire à celle qui apparaissait du fait de la tumeur et qui paraissait accompagner son développement. Les expériences furent coneluantes et après des essais de corps différents, on s’aperçut, en examinant en particulier les acides aminés, qu’ils se divisent en deux groupes, les uns se comportant comme accélérateur de la réceptivité aux greffes cancéreuses, les autres comme inhibiteur de cette même réceptivité.

Cet ensemble de recherches sur la réceptivité mettait en lumière l'influence d’une préparation physico-chimique du terrain sur la prise ou l’inhibition des greffes de tumeurs.

On s’attaqua ensuite au cancer expérimental du goudron et l’on étudia l’action sur cette tumeur, des acides aminés du groupe inhibiteur.

On à pu définir ainsi un mélange de certains acides aminés (cystine, alanine proline) qui était susceptible d'amener des régressions histologiques et mêmes des disparitions complètes

de tumeurs. Alors que les témoins non traités fournissaient 64 Z d'aggravations histologiques de la tumeur, 36 % de stationnaires, mais aucun cas d'améliorations, les souris traitées n'avaient plus que 10 % d’aggravations, 30 % de stationnaires et 60 % d'améliorations dont 24 de disparitions totales. Ce résultat est particulièrement intéressant. Si l’on excepte les rayons X, il ne semble pas y avoir à l'heure actuelle d’autres techniques qui donnent des résultats quantitativement de cet ordre, sur le cancer de goudron considéré comme très difficile.

Les survies de souris débarrassées de leur tumeur se sont avérées petites, mais l’examen des modalités du problème a fait comprendre que pour des animaux déjà très vieux et sous le coup de l’énorme intoxication chronique par le goudron, jointe à celle de la lyse brutale de la tumeur, une fragilité particulière vis-à-vis de facteurs accidentels ne devait pas être inattendue.

Des essais pour traiter des tumeurs spontanées de souris par les mélanges d’acides aminés qui avaient réussi sur le cancer du goudron, donnèrent des résultats médiocres au début. Il semblait manquer un facteur que la suite des études allait mettre en évidence.

On constatait bientôt que si l’on remplaçait l'injection souscutanée par une simple ingestion des acides aminés intéressants, mêlés à l’alimentation ordinaire des animaux, ces acides conservaient leur efficacité. Il y eut des disparitions totales de tumeurs par ce procédé simplement alimentaire. « Ceci mettait le problème sur un plan nouveau et éveillait des rapprochements inattendus ; VLÈS et DE COULON prononçaient à cette occasion (août 1930) le mot de « carence » qui s’imposait et ouvrait une voie.

« Or les acides aminés qui étaient efficaces en addition à l'alimentation des souris n’étaient pas particulièrement déficients dans les protides de cette alimentation. S'il y avait une déficience, elle devait donc être dans le mode d'utilisation de ces protides par l'organisme. D’innombrables hypothèses

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pouvaient évidemment être soulevées à ce sujet : déficiences de l'hydrolyse digestive par des actions diastasiques aberrantes, altérations des réactions (pH, rH, etc.) du contenu intestinal, où même en dehors du tube digestif, défauts des mécanismes d'utilisation dans des synthèses postérieures. » VLÈS et DE COu- LON essayèrent de compenser ces déficiences hypothétiques.

« Différentes substances furent introduites dans l’alimentation des souris. Certaines, comme les poudres de diverses portions de la paroi du tube digestif (muqueuses d’estomac, de duodénum et d’intestin grêle, pancréas de porc) déprimèrent la cancérisation ; d’autres organes en poudre, par contre (foie) eurent, au contraire, un effet accélérant. « Cette action dépressive pourrait être considérée comme favorable à l’idée de la compensation d’une diastase, mais il est apparu que les portions utiles pouvaient encore être efficaces après avoir été chauffées à 100°; l’élément intéressant paraissait être thermostable et par conséquent il fallait plutôt penser, soit à un coferment, soit à une hormone. Un autre groupe d’actions dépressives nous a été donné par des poudres de glandes endocrines; sur ce dernier sujet, nous trouvions déjà de copieuses indications dans la littérature, mais il nous a été indispensable de les reproduire avec notre méthode particulière. Nous avons retenu quatre glandes endocrines dont les poudres amortissaient assez profondément des courbes de cancérisation ; l’hypophyse, le testicule, la surrénale et aussi la thyroïde à laquelle on accorde usuellement un rôle de mordanceur commun pour les divers systèmes hormoniques » (VLÈS et DE COULON, A.P.B., décembre 1933).

Le traitement du cancer spontané de la souris qui n'avait donné que de médiocres résultats dans les expériences antérieures avec les acides aminés seuls, fut repris en sommant l’action de ces différents produits.

« Les résullals ont été immédiatement bien supérieurs et sur 24 souris mises au total en traitement, 10 ont fait complètement disparaître leur tumeur. A Strasbourg, où le traitement était intensif, la disparition des tumeurs a demandé