OH OH OH C2H° C?H° CH° NH? NHCOCHS OH

ont des indices thérapeutiques mauvais et très inférieurs pour les homologues du 270 FouRNEAU à ceux de ce produit.

Ainsi l'addition d’un méthyle ou d’un éthyle modifie complètement les propriétés thérapeutiques et d’ailleurs aussi profondément, la possibilité de réaction du groupe NH? dans la réaction de BaRT.

Cela nous a conduit à chercher ailleurs que dans la

constitution schématique, la clef des variations des pro-

priétés thérapeutiques et à envisager les modifications dans la structure électronique et l'équilibre interne de la molécule comme capitales. C’est pourquoi il nous a paru intéressant de chercher une relation entre les propriétés physiologiques et certaines propriétés physiques en rapport avec le régime d'équilibre interne des électrons, régime qui préside aux combinaisons chimiques et probablement, quoique d’une façon encore très obscure, à toutes les propriétés des édifices moléculaires.

C’est d’ailleurs par l'étude de ces propriétés qu’on

peut espérer élucider peu à peu, le mystère des con-

ET RRE

structions électroniques. Au surplus, il n'est pas impos-

sible que des propriétés physiologiques permettent des rapprochements féconds entre des corps chimiques, divers en apparence ou inversement, et donnent ainsi des renseignements sur leur constitution électronique. En se basant sur des considérations physico-chimiques (potentiels oxydo-réducteurs, 3° Partie), notre travail s’est alors attaché à éclaircir le point particulier suivant :

L'action physiologique (toxique et curative) d’un arsenical dépend-elle de sa transformation, in vivo, en arsénoxyde ?

ExrLicH avait déjà fait à ce sujet l'hypothèse que l’arsénoxyde serait la forme active des arsenicaux employés dans la syphilis et les trypanosomiases. |

L’atoxyl, in vitro, tue les trypanosomes à la concentration de 5 %, tandis que l’oxyde correspondant est mortel à la dose de 1/100.000°.

Si donc la forme arsénoxyde est la forme directement active sur les parasites, ou tout au moins intermédiaire dans le processus curatif, il faudrait admettre que pour agir, les arsénoïques doivent être oxydés (VOEGTLIN et SMITH, J. Pharmacol, 1920, 16, 199); (VoEGTLIN, Physiol. Reviews, 1925, 5, 79) et les acides. arsenicaux réduits en arsénoxydes.

L'activité, dans ce cas, dépendrait des facteurs suivants :

I Possibilité de réduction ou d’oxydation en arsénoxyde ;

IT. Vitesse d'élimination du produit sous une forme ou sous une aulire ;

UT. Vitesse de réduction ou d'oxydation.

ag es

Ce dernier facteur réglant avec le précédent l’efficacité thérapeutique, puisqu'’une telle efficacité dépendrait de la quantité d’arsénoxyde fabriquée à chaque instant.

Les premier et troisième facteurs doivent être selon nous en relation avec les potentiels oxydo-réducteurs des systèmes :

Acide arsenical/arsénoxyde, Arsénoxyde/arsénoïque,

d'une part, et d'autre part, avec les potentiels oxydoréducteurs de certains milieux organiques, jusqu'ici inconnus et inaccessibles, appartenant soit à l'organisme malade, soit à l'organisme du parasite et dans lequel se feraient ces réductions ou ces oxydations.

Rien n'empêche de supposer que de tels potentiels oxydo-réducteurs existent, puisque un potentiel oxydoréducteur correspond, par définition, à un équilibre et que l'organisme humain semble se présenter comme un admirable ensemble de systèmes en équilibre, de systèmes «tamponnés » (sinon toutefois de systèmes reversibles, au sens thermodynamique du mot).

Dans cet ordre d'idées et pour préciser ces vues, il convient de citer les systèmes oxydo-réducteurs physiologiques, dont l'étude est à l'ordre du jour et l'importance non douteuse.

Ainsi les systèmes : cystéine, cystine; glutathion (oxydé et réduit), qui sont des aminos acides de formule générale : RSH ou RSSH (selon que ces corps sont oxydés ou-réduits), seraient des exemples de substances définies, réparties dans les différents organes et leur conférant des propriétés oxydo-réductrices spéciales.

L'étude de ces propriétés est de plus en plus à l’ordre

Etes

du jour. R. FaBre (J. pharm. chem., 1929 (8), 9, 925-42). insiste sur le rôle « tampon » et stabilisant du glutathion, vis-à-vis du potentiel oxydo-réducteur, dans les organes et les tissus vivants.

Différents auteurs dosent le glutathion ou les substances sulfhydrilées dans différents tissus et organes, étudient leur relation avec leur pouvoir réducteur, avec la croissance des tissus cancéreux (Vivrano et LECLOUX, Arch. int. de Phys., 1930, 32, I), etc... Tout récemment, Georges-Alek-Crocker GouGn et Harold KixG (J. Chem. Soc., 1930, 667) émettent l'hypothèse de l'importance de ces corps, préparent différents acides arsenicaux arsénoxydes et thio-arsénites; ils supposent que les corps sulfhydrilés biologiques réduiraient les acides arsenicaux en arsénoxydes. La combinaison de ces arsénoxydes et des substances RSH seraient peu à peu hydrolysées en libérant ainsi l’arsénoxyde, agent supposé seul efficace.

Ces vues rappellent les expériences de C. LEVADITI, T. E. ANprEwSs et M'e Y. Mani (Bull. soc. path. exot., 1928, p. 67), d'après lesquelles l’activité trypanocide des mélanges d’atoxyl et d'extraits d'organes (trypanotoxyl), tels que : foie, capsules surrénales, reins, sang seraient dans un rapport partiel, avec la présence du glutathion. Ceci plaiderait en faveur de la réduction des acides arsiniques en arsénoxydes, à l'intérieur de ces organes, comme condition préalable de l’activité trypanocide et spirochéticide. La combinaison ultérieure de l’arsénoxyde avec les corps sulfhydrilés, conformément aux hypothèses des auteurs déjà cités et de Vorcruin (Physiolog. Review, 1925, &. 5, p. 63) pourrait alors intervenir pour fixer l’arsénoxyde, en régler la distribution in vivo, ou même provoquer les accidents toxiques par suppression des

UT

At =

corps sulfhydrilés nécessaires à l'équilibre vital des cellules.

Citons éncore le système : hémoglobine, métahémoglobine étudié par J.-B. Conanr et Fieser (J. of Biol. Chem., 1925, 62, 598).

Voici également le « cytochrome », pigment coloré trouvé dans les ‘tissus des, vertébrés, des invertébrés et même des plantes (KEILIN, On Cylochrom a respiratory pigment, common lo animal yeast an higher plants. Proc. Soc. Lond. B., 1925, 98, 312). (Comparative study of Turacin and Heamatin and its bearing on Cytochrom, Ibid. 1926, 100, 129). (Eucer H,, H. Fnk und H. HELLSrRoM, Uber das Cytochrom der Hefezellen. IH. Z. physiol. Chem. 1927, 169, 10), et susceptible d'exister sous une forme oxydée ou réduite. L’énumération de tels corps ne s’arrête pas là. Dans son ouvrage Oxydation-Réduction potenliale, MicHaEuIS cite encore le Warburgs’Athmungs Ferment, l’hermidine, l’échinochrome, la luciférine et, tout récemment, E. Reps, Lo, P. Rriss (Cr. Soc. Biol., 1929, 102, 1060). P. Reiss, J. Roce ({bid., 1930, 1156) signalent et mesurent un potentiel oxydo-réducteur dans le corps vitré du lapin et du bœuf.

Bref, la présence de systèmes oxydo-réducteurs pourrait entrainer dans les milieux vivants, l'existence d'un potentiel oxydo-réducteur déterminé, qui réglerait l’oxydation et la réduction des corps arsenicaux introduits. |

Nous exposerons plus loin (3° Partie) les tentatives faites pour déterminer les potentiels oxydo-réducteurs des arsenicaux et nous montrerons que certains acides arsenicaux, étudiés ou non par nous, donnent avec les arsénoxydes des potentiels bien définis.

En comparant ces potentiels avec les indices théra-

eV

peutiques : C et T (dose curative et dose tolérée) nous montrerons que le 270 FouRNEAU. médicament arsenical le plus actif sur les trypanosomes, parmi ceux étudiés, possède un potentiel oxydo-réducteur très différent des potentiels obtenus avec les autres acides essayés et particulièrement avec les homologues méthylés et éthylés du 270, thérapeutiquement inactifs.

Nous verrons quelles conclusions peuvent être tirées relativement aux hypothèses sur l’activité des acides arsenicaux dans ses rapports avec la formation d'oxyde d’arsine.