FRET
à raison d’une dose quotidienne de 5 gr. de 1162; malgré ce traitament, on assiste à une véritable reprise de la méningite.
Les 1° et 2 avril, le nombre des leucocytes augmente considérablement, le taux des polynucléaires dépassant 90. ;
Le 5 avril, les germes réaparaissent à l’examen direct, aussi, ce jour-là, on fait une deuxième injection d’endoprotéine. |
Cette injection reste sans action sur la reprise, le liquide céphalo-rachidien reste purulent, les germes très abondants à lexamen direct et, malgré une dernière tentative chimiothérapique, par un dérivé sulfoné, le 1423 F, la malade meurt le 15 avril.
Cest ainsi que, en dépit de l’amélioration considérable obtenue dès les premiers jours du traitement, nous n’avons pu obtenir qu’une atténuation de la maladie et une prolongation notable de sa durée.
À quoi est dû cet échec ? Pouvons-nous en tirer des indications en ce qui concerne les cas futurs ? Telles sont les questions que nous nous posons.
Le pneumiocoque en cause était-il particulièrement virulent ?
Rappelons que l'identification faite, grâce à l’extrême obligeance de M. TROISIER, dans son laboratoire, a montré qu’il s'agissait d’un pneumocoque type 10, très peu connu en France, puisque c’était le 8° échantillon que M. TROISIER avait eu Poccasion d'étudier.
Nous avons, à huit reprises, inoculé le liquide cépha-
Hope
lo-rachidien à la souris qui, 5 fois, est morte en 24 heures, de septicémie pneumococcique.
Trois inoculations seulement sont restées négatives. La première avait été faite le lendemain des premières injections intra-rachidiennes de 693, mais alors que la concentration dans le liquide n’avait pas encore dépassé 5 mmgr. 75, la deuxième avait été faite avec un liquide céphalo-rachidien, où la concentration était à 6 mmygr.; la troisième avec un liquide céphalo-rachidien où la concentration était montée à 18 mmgr. après une injection intra-rachidienne.
Le lendemain de cette troisième inoculation négative, fut faîte l’inoculatidon de la culture obtenue avec le même liquide céphalo-rachidien et cette inoculation fut positive.
Ainsi nous ne sommes jamais parvenus, quelle que soit la concentration du médicament, à stériliser le liquide céphalo-rachidien de notre malade. Au maximum, nous avons obtenu la négativité de la culture en bouillon simple, tandis que la culture en bouillon ascite demeurait positive.
En l’absence de données précises, sur la virulence du germe, devons-nous incriminer une insuffisance du traitement?
A ce propos, disons tout d’abord qu’en ce qui concerne la tolérance au médicament, des doses énormes de sulfamides (114 gr. de 693, 62 gr. de 1162 F) n’ont déterminé chez notre malade qu’une anémie modérée à 2.600.000. Aucune intolérance digestive n’a été notée;
yo
seule une cyanose passagère a existé au début du traitement pour disparaître ensuite.
Par contre, signalons l'effet indéniablement nocif de l'injection intra-rachidienne du médicament : paralysie, rétention d’urine, escarres sacrées (ont suivi immédiatement les premières injections intra-rachidiennes.. Le solvant sodé est probablement responsable de ces accidents; nous avons tenu néanmoins à des signaler.
Pour en revenir à l'effet du traitement, nous avons assisté, pendant les premiers jours, malgré les doses assez fortes de 693 administrées, à une baisse progressive de la concentration dans le liquide céphalo-rachidien qui, de 9 mmgr. au début, est tombé à 6, puis 4, puis à 3 mmgr. 25 le 10° jour, ce qui nous a incités à injecter le médicament par voie rachidienne.
Nous avons dit les accidents qui ont suivi ces injections et nous {les ont fait abandonner.
Mais si nous avions eu à notre disposition une solution non agressive pour les enveloppes nerveuses et la moelle, aurions-nous obtenu un meïlleur résultat en arrivant dès le début à des concentrations supérieures ? C’est possible, mais non démontré.
En effet, dans les observations déjà publiées de guérison de méningite à pneumocoques, dans lesquelles manquent le plus souvent les renseignements sur la concentration du médicament dans le liquide céphalorachidien, c’est dès le début, et avec des doses relativement modestes de sulfamides, que s’est obtenue la guérison.
D’autre part, dans notre cas, l’amélioration massive
D yes
des premiers jours, avec concentrations de 9 à 7,5 dans le liquide céphalo-rachidien n’a cependant pas coïncidé avec une stérilisation complète du liquide. Enfin, par la suite, nous ne sommes pas davantage arrivés à cette stérilisation complète en atteignant les concentrations de 16 et de 18 mmgr.
Nous avons assisté, dans notre cas malheureux à cette puissante action « bactériostatique » dont parlait récemment MEERSSEMAN. L'amélioration foudroyante du début a été suivie d’une stabilisation prolongée, puis de reprise d’une maladie qui à revêtu une allure cachectisante sans qu'aucune action thérapeutique aït paru dès lors avoir sur elle la moindre prise.
. Nous espérons que cette observation, pour négative qu'elle soit, sera peut-être utile en soulignant les graves difficultés qui peuvent se rencontrer dans le traitement
des affections à pneumiocoques par les sulfamides.
Conduite à tenir - Posologie
Le traitement médical des méningites purulentes à pneumocoques, que nous aurons seul en vue, se résume dans l’administration * à hautes doses de sulfamides (1162 F — 693) et ceci d’une façon prolongée pour Éviter les rechutes. Il doit comporter un traitement d’attaque, un traitement d'entretien et un traitement adju-
vant.
Traitement d'attaque.
Pendant les premiers jours, le traitement d’attaque doit être précoce et massif. Précoce, dès l'établissement du diagnostic; massif : il faut avoir recours à des doses de 6, 8 et même 10 gr. par 24 heure per os. (Ceci bien entendu chez Fadulte. |
On peut donner au malade d'emblée la moitié de la dose prescrite pour la journée, l’autre moitié devant être fractionnée dans le courant de la même journée, en 3-4 prises, de préférence au moment des repas. Dans la nuit, les prises peuvent être plus espacées.
Le médicament s’éliminant raïpidement, il y avantage à fractionner les doses pour que l’organisme soit
Vase
imprégné de façon certaine par le produit. La meilleure méthode est d’aidministrer la dose totale en 8 à 12 prises par 24 heures à raison d’une prise toutes les 2 heures le jour, et toutes les 3 heures la nuit.
Chez l’enfant et le nourrisson, on emploie couramment la dose de 3 gr. par jour, per os, par prises fractionnées pendant 3 jours; 2 (gr. les 3 jours suivants; 1 gr. les 3 jours-qui suivent encore. (MARQUEZY).
On peut aussi, en tenant compte du pords du sujet, administrer 0 gr. 15 du produit par kg. (MARTIN).
Le nourrisson supporte très bien les sulfamides beaucoup mieux que l’adulte. Les seuls-incidents : cyanose, anémie, qu’on a signalés, se sont produits chez l’adulte. De toute façon, il est habituellement inutile de prolonger la médication à la dose de 3 gr. plus de 3 jours.
On sait en effet. que l'efficacité du sulfamide, quand elle doit s’affirmer, apparaît très rapidement.
Quoiqu'il en soit, en présence d’une méningite à pneumocoque, il ne faut pas hésiter à employer une très forte dose de sulfamide, peut-être même, faut-il doubler la dose habituelle. Devant un pronostic aussi grave, on est véritablement autorisé à le faire.
Traitement d'entretien.
Le traitement d’entretien doit être continu et prolongé en diminuant progressivement [les doses.
Le guide le plüs précieux du traitement d’entretien,
OR
en dehors de l’amélioration clinique, est le dosage du sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien.
Cette étude, est du plus grand intérêt; c’est sur elle que l’on se base pour intensifier ou diminuer le traitement par le sulfamide ou pour varier la voie d’introduction.
En général, après 5 ou 6 jours, le liquide céphalorachidien, ne contenant plus de germes et son taux en sulfamides étant satisfaisant, on peut dimiuer les doses par la bouche à 5-6 gr. chez l’adulte et à 0 gr. 10 par kg. chez l’enfant.
Par la suite on pourra, et par étapes successives, diminuer progressiveinent les doses. La durée totale du traitement varie selon les cas, de 15 jours à 6 semaines.
M. HUBERT a pu administrer dans un cas de méningite à pneumocoque ‘100 gr. de 1162 F, sans avoir eu aucun ennui sérieux. Nous ne croyons pas qu’il y ait avantage à abréger le traitement ni à diminuer trop rapidement les doses de sulfamide, car les rechutes paraissent relativement fréquentes.
Le traitement devra être arrêté lorsque le liquide céphalo-rachidien sera redevenu normal.
Souvent il persiste pourtant une légère réaction cellulaire, disparaïissant très lentement mais dont la présence ne doit pas faire poursuivre le traitement.
Traitement adjuvant.
Les incompatibilités du sulfamide étant encore au-
agree
jourd’hui mal connues, le traitement adjuvant devra être aussi discret que possible.
On surveillera la diurèse; si le malade boit difficilement, on prescrira du sérum glucosé.
On veillera au bon fonctionnement de l'intestin par des lavements quotidiens et au besoin on prescrira de l'huile de paraffine.
En aucun cas on ne donnera du sulfate de soude ou de magnésie qui favorisent l'apparition de la sulfhémoglobinémie.
On luttera contre l’acidose en donnant au malade des quantités abondantes de boissons alcalines, alternant avec des boissons sucrées pour favoriser la diurèse.
Assez rapidement on donnera du daït, puis bientôt un régime lacto-fructo-végétarien, en proscrivant tous les aliments contenant du soufre.
Les premiers jours de linstitution du traitement on peut être impressionné par la cyanose qui, avec Îles hautes doses de sulfamide, est de règle et toujours plus ou moins marquée. Faït curieux, cette cyanose après avoir atteint son maximum vers le troisième ou le quatrième jour, diminue par la suite spontanément sans que l’on ait à diminuer les doses.
Cette cyanose, de pathogénie encore très obscure lorsqu’elle n'est pas dûe, ce qui est très rare, à de la sulfhémoglobinémie ou à de la méthémoglobinémie, n’est pas une contreändication à la poursuite du traitement.
Par mesure de précaution, il faut pratiquer égale-
ment de temps à autre et surtout à partir du 8° jour du traitement, une numération globulaire et surveiller l’élimination du sulfamide dans les urines.
Lorsque la diurèse est peu ‘abondante et la concentration en sulfamide faible dans les urines, par rapport aux doses ingérées, on peut redouter une concentration trop forte du produit dans le sang.
C’est une éventualité rare, mais il faut savoir que si le taux de concentration du sulfamide atteint ou dé- .passe 16 à 18 mmgr. % dans le sérum sanguin, il y a urgence à diminuer les doses.
Voias d'administration.
La principale voie d'administration des sulfamides est la voie buccale.
C’est par cette voie qu’on administre les hautes doses de sulfamide. |
L’absorption se fait beaucoup mieux et plus rapidement per os que par la voie intra-rectale ou sous-cutanée.
C’est ainsi que dans l’observation de M. BOLZINGER où il s’agit d’un jeune sapeur traïté par le 693 per os, la guérison est survenue rapidement.
Le malade fut soumis au 693 à partir de la 12° heure de son hospitalisation — donc précocement —,. et à la dôse de 5 gr. le premier jour.
Le lendemain l’amélioration est amoncée et la dose est ‘diminuée à 4 gr.
DES: a
Deux jours après, l'amélioration clinique est: manifeste. ù
La médication est maintenue à raison de 4 gr. pendant 2 jours, elle est reportée à 3 gr. les deux jours suivants et à 2 gr. par la suite.
Après un mois, le malade quitte l'hôpital. |
C'est un fait pratique important à retenir que la voie buccale permet d’agir efficacement.
L'ingestion peut-elle suffire ?
Il est difficile de l’affirmer, sans doute, si l’état du malade (vomissements, coma...) empêche l’absorption du médicament, si l’ingestion même du produit détermine des vomisseents, il y a lieu d’utiliser les autres voies. .
En outre, il est possible que le taux de concentration dans le liquide céphalo-rachidien varie suivant le degré. d’inflammation des méninges.
Or, comme cela se voit à la période du début des méningites purulentes, lorsque les méninges sont profondément lésées, elles sont moins perméables au sulfamide, et laissent mal filtrer le produit.
C’est ainsi que chez un malade atteint de méningite à pneumocoques et prenant 8 gr. de sulfamide. M. MARTIN n’a retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien que 1 mmgr. 5 (dose très faible) de sulfamide, taux nettement insuffisant pour exercer une action favorable sur la maladie.
Le taux de concentration du sulfamide administré per os monte rapidement entre le 1° et le 2° jour, plus lentement par la suite.
Le plein effet pour une dose déterminée ne sera donc obtenu qu'après 3 jours d'administration du produit.
Or, il y a grand intérêt à obtenir le plus tôt possible, un taux de concentration important de sulfamide, dans le liquide céphalo-rachidien. ;
La seconde raison qui doit nous amener à injecter les sulfamides par voie rachidienne est basée sur le fait que le sulfamide passe moins bien dans le liquide céphalo-rachidien que dans le sang.
MARSHALL admet que le taux de concentration du 1162 F serait dans le liquide céphalo-rachidien moitié moins fort que dans le sang.
Un troisième fait, clinique cette fois-ci, dans un cas de méningite otique à pneumocoque, de MM. L. Bou- TIN & A. HAUTANT.
Les auteurs signalent l'échec de la sulfamidothérapie per os et intramusculaïre et a guérison après injection du produit dans le liquide céphalor-rachidiens
A partir de la 4° injection intra-rachidienne, la culture du liquide ne pousse plus et celle-ci se maintient négative jusqu’au jour de la guérison.
Quelle est la technique de ces injections ?
Par la voie intra-rachidienne, l’administration sera quotidienne durant les premiers jours.
Après avoir retiré par ponction lombaire selon l’âge, 10 à 20 .cc., de liquide céphalo-rachidien, on injectera une quantité égale d’une solution de sulfamide à 0,85% préalablement tiédie au bain-marie.
Il en résulte de tout ceci un fait pratique utile à sa-
voir : qu’au début les injections intra-rachidiennes de sulfamide sont à conseiller pour obtenir le plus rapidement possible une concentration élevée en produit et cela d'autant plus que les méninges enflammés sont peu perméables au sulfamide.
Par la suite, les méninges — au fur et à mesure que le liquide s’éclaircit — laissent mieux filtrer le 1162 F, les ponctions lombaires, suivies d’injections, de solution de sulfamide, peuvent être espacées puis suspendues.
Mais il existe des inconvénients de la voie intra-rachidienne. Ceux-ci peuvent se diviser en deux : les inconvénients d’ordre clinique, comme ceux signalés dans notre observation : paralysie, escarres, rétention d'urine. La rétention d’urine, nous l’avons remarquée également chez un de nos malades atteint de méningite à méningocoque et soumis à la sulfamidothérapie intrarachidienne. :
Pour M. MARTIN les injections intra-rachidiennes de 1162 F n’ont jamais provoqué le moindre ennui et ont toujours été parfaitement ‘'tolérées.
Les inconvénients résultant d’une mauvaise présentation du produit.
Le soludagenan est une solution sodée concentrée, toxique pour les méninges et probablement responsable de ces accidents.
La soluseptazine n’est pas toxique, mais présente le désavantage d’être une solution faiblement concentrée.
Il faut espérer que dans un proche avenir nous trou-
verons dans le commerce des solutions concentrées de sulfamide mais non nocives pour les méninges.
« En attendant une posologie basée sur des cas plus nombreux, étant donné la gravité d'évolution des méningites à pneumocoque, la prudence autoriserait l’association immédiate des deux variétés de traitement : voies buccale et rachidienne (TIXIER) ».
Concentration du sulfamide dans le liquide céphalorachidien.
A la suite de recherches entreprises par MM. TRE- FOUEL NITTI, MARTIN & BOvET, sur l’étude du taux de concentration du sulfamide dans le sang, dans les urines et dans le liquide céphalo-rachidien, il résulte que pour le 1162 F agisse, il faut que sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien soit égale et si possible supérieure à 4 mmgr. pour 100 «&.
Si ce taux après deux ou trois jours n’est pas atteint, c'est que le traitement institué a été trop timide et il ne faut pas hésiter à augmenter les doses.
Si au contraire les chiffres trouvés sont élevés : 5,6 parfois 7 mmgr. c’est que les doses prescrites ont été suffisantes et que les méninges laissent bien filtrer le produit. |
Dans ces cas on pourra diminuer légèrement les quantités de sulfamide administrées journellement et suspendre les injections de sulfamide par ponction lombaire.
Dar meuf
Ce dosage de sulfamide a ei à un intérêt pronostique:
Les malades qui ont une bonne perméabilité de leurs méninges au 1162 F et chez qui on retrouve dans le liquide céphalo-rachidien, 6 ou 7 mmgr. de sufamide pour 100 ec. sont des sujets qui pourraient guérir rapidement, tandis que ceux chez lesquels on obtient péniblement 4 mmgr. le pronostic est beaucoup plus sombre.
C’est ainsi que chez le malade de M. C. HUBERT où le liquide céphalo-rachidien contenait 9 mmgr. de sulfamide pour 100 cc. au troisième jour, la guérison est obtenue en quelques jours.
Le dosage de sulfamide dans le liquide céphalo-rachidien a donc un intérêt primordial pour la conduite du traitement et cependant nous avons remarqué dans notre observation que ies concentrations élevées de sulfamide dans le L.C.R. n’avaient pas suffi à stériliser le liquide.
Evolution de la maladie.
Sous l'effet du traitement d’attaque à dose massive, en règle générale, l’amélioration se produit très rapidement.
La température tombe en 48 heures de 40° aux alentours de 37°8-38°; les raideurs diminuent et surtout le malade sort de la torpeur, ne se plaint plus de la tête et reprend sa lucidité.
Parallèlement à cette amélioration clinique, l’étude
du L.C.R. donne de précieux renseignements et permet de juger de l'efficacité de la thérapeutique instituée.
Les germes diminuent de nombre très rapidement; après 48 heures en général on en retrouve plus à l’examen direct. Après 4 à 5 jours, les germes ont complètement disparu, les cultures restant stériles, le liquide de purulent s’éclaircit et devient clair.
La réaction cellulaire diminue rapidement, mais persiste pendant assez longtemps aux alentours de 60 à30 éléments.
L’albumine diminue lentement et puis revient à un taux normal, tandis que le sucre qui, au début, avait presque complêtement disparu, remonte progressivement.
Il faudra enfin toujours doser le sulfamide dans le L.C.R.
La perméabilité des méninges au sulfamide variant selon chaque malade et selon la phase de la maladie, il y a un grand intérêt à doser chez le malade ce produit dns le L.C.R.
A quel produit s'adresser plus spécialement ?
Les auteurs anglais et WuHitBy en particulier notent une action beaucoup plus nette vis-à-vis du pneumocoque avec le 693, qui semble avoir donné des résultats plus satisfaisants, qu'avec le 1162 F.
Ces mêmes auteurs lui notent une toxicité moindre. Ils considèrent le 693 comme le moins toxique des produits sulfamidés existant jusqu'à ce jour.
En ce qui concerne l’activité plus grande du 698, elle a été démontrée par les recherches du 1professeur FLEMING, sur des colonies de pneumocoques in vitro.
Ces colonies ne se développant plus dans le tube où le 693 se trouve, à partir d’un certain degré de concentration (1/32.000), tandis qu’elles restent capables de proliférer dans celui qui contient le 1162 F.
En ce qui concerne la toxicité moindre, M. BENDA apporte une statistique établie avec la collaboration de M. PALAzzo11, dans la consultation de l'Hôpital Broca qui porte sur 144 malades traités pour urétrite blénnorragique et 7 autres sur des affections pneumococciques diverses.
Ces malades ont été suivis régulièrement et soumis à l’action d’une dose de 3 gr. par jour, donc équivalente aux doses de 1162 F.
Sur ces 151 malades aucun n’a présenté à aucun moment la moindre tendance à la cyanose ou autre signe d’intolérance hépatique ou rénale. Ceci s'oppose encore au fait d’intolérance et accidents qui ont été signalés par un cértains nombre d’auteurs au cours du traitement par le 1162 F.
Les seuls incidents observés, à la dose quotidienne de 3 gr. sont représentés par un certain degré d’anorexié et d’une céphalée passagère. De même dans les statistiques de MM. Evans & GaIsFoRD portant sur une centaine de cas.
Les accidents courants aux doses plus élevées sont l’anorexie et une cyanose du reste passagère.
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Les accidents de cette nouvelle thérapeutique par les sulfamides, qui restent très rares par rapport au grand nombre d'individus traités, ne doivent donc pas, dans une maladie dont le pronostic était considéré autrefois comme à peu près fatal, redre les médecins timorés et leur faire prescrire des doses insuffisantes qui resteraient inefficaces.
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