APRÈS UNE DOSE UNIQUE
Le premier jour l'élimination est rapide : 40 à 80 % du produit injecté.
Les 2° et 3% jours l'élimination est lente : 6 à 1 % du produit injecté.
Les jours suivants l'élimination est excessivement lente ; des traces, difficilement dosables, continuent à être éliminées plus d'un mois (36 jours pour Khalil} après leur introduction dans l’organisme.
4) Le rythme des injections :
Ici les avis sont partagés.
a) LE NOMBRE DES INJECTIONS
Le mode d'élimination est différent, lorsqu'il s’agit, au lieu d'une dose unique, de doses répétées.
Pour Mallardi Yélimination est retardée lorsqu'on injecte des
CNRS
doses répétées. Après une injection unique, la majeure partie de l'antimoine introduite dans l'écomonie est éliminée 2 à 3 jours après l'arrêt du traitement.
Après des injections répétées, la majeure partie de l’antimoine n'est éliminée que 5 à 6 jours après l'arrêt du traitement.
Pour Brahmachari et Sen l'élimination antimoniée, rapide après la première injection, se ralentit après les 2° et 3"° injections et s'accélère ensuite brusquement, lorsque le taux de l’antimoine dans l’organisme atteint « une concentration limite maxima ». Enfin, après interruption du traitement, l'élimination se ralentit considérablement et la courbe d’élimination ne se rapproche que très lentement de la ligne des abscisses.
b) L’ESPACEMENT DES INJECTIONS ET DES SÉRIES :
Ce facteur intervient d’une façon plus lointaine dans l’élimination rénale. Mais il ne faut pas oublier, qu’en rapprochant les injections et les séries, on facilite, surtout avec certains composés d’élimination lente, l'accumulation. Cette accumulation, lorsque la dose retenue est inférieure à la dose toxique, est d’ailleurs un des principaux facteurs de succès thérapeutique. Aussi, a-t-on intérêt à rapprocher les injections et les séries le plus possible,
5°) La nature du produit :
LES COMPOSÉS MINÉRAUX s’éliminent très lentement : Brahmachari, avec l’émétique de potasse, retrouve dans les urines :
1/15 de ce sel le 1” jour ; 1/4 de ce sel les 7 jours suivants ; des traces indosables 46 jours après une injection unique.
LES COMPOSÉS ORGANIQUES s'éliminent beaucoup plus vite ; seule la fouadine paraît être, d’après les expériences de Khalil, un corps d'élimination lente.
L'anthiomaline, par contre, aurait une élimmation extrêmement rapide ; celle-ci serait achevée 3 jours après une injection
unique.
Le néostibosane (Boyd et Roy) ;
L'uréastibamine (Brahmachari) ;
a re
L'élimination de ces composés serait très rapide :
30 à 40 % le premier jour ; 6 % le deuxième jour. Chiffres variables, les jours suivants, selon les auteurs et le produit utilisé.
Des traces persisteraient, toutefois, dans les urines, longtemps après une injection unique (3 semaines environ).
Le solustibosan serait le composé antimonié, qui s’éliminerait le plus rapidement : Weisse, chez le chien, trouve : 80 % dans les urines le premier jour, 4 % les jours suivants.
Le pentastib. Nous manquons de recherches à ce sujet. Mais d’après nos observations cliniques, il semble que l’on ait, avec ce produit, une tendance à l'accumulation plus marquée qu'avec le néostibosane. Les cas de stibio-intoxication paraissent en effet se produire plus fréquemment.
6°) Les doses injectées :
« L'organisme rejette d'autant plus d’antimoine que celui-ci est injecté à des doses plus fortes, car il y a dans les tissus une concentration limite d’antimoine qui ne peut être dépassée ».
NOTION DE « CAPACITE ANTIMONIEE »
Cette notion a été développée par Bisquerra, dans sa thèse.
Nous lui ferons un large emprunt.
Il ne suflit pas d'apprécier, d'une façon épisodique, la proportion d’antimoine éliminée. Il paraît beaucoup plus intéressant d'évaluer, par des dosages pratiqués dans les urines quotidiennement et d’une façon suivie, la quantité d’antimoine restant dans l'organisme.
La tendance à l'accumulation du médicament lors des 3 premières injections, la persistance de cette tendance à l'accumulation au cours du traitement, le fait qu'il en reste dans l’organisme bien longtemps après l'arrêt de celui-ci et selon une élimination au ralenti, prouvent que l’antimoine n’est pas entièrement libre dans le sang mais reste certainement fixé quelque part. Certes une faible partie de l’antimoine est libre dans le sang circulant et l’on pourrait la mettre en évidence par des dosages. Cette fraction, essentiellement variable, est destinée à être éliminée par le rein.
Sen
C’est elle qui serait responsable, principalement lorsque celui-ci est peu perméable ,des accidents toxiques. Mais la fraction d’antimoine la plus intéressante paraît être celle qui n’est pas libre, mais fixée. Ce rôle de fixation est dévolu au système réticulo-endothélial. Cette seconde fraction représente la quantité d’antimoine qu’un individu donné est capable de fixer. Elle serait assez constante pour un même sujet dans des conditions identiques. Elle est cependant variable avec la composition du produit, la dose injectée, le rythme des injections. Néanmoins, ses fluctuations, sous l'influence de ces différents facteurs, deviennent négligeables lorsqu’elle atteint un taux élevé sous l'influence d’un traitement suffisant. Elle réalise ce que Levaditi appelle « un potentiel métallique tissulaire ». Bisquerra propose de lui donner le nom de « capacité antimoniéez ». Cette capacité individuelle de fixation antimoniée
représente vraiment la partie active et thérapeutique du médicament.
Cette fraction médicamenteuse est, en effet, la seule à exercer à demeure une influencé directe sur les organes de défense qui sont, en l’espèce, les principaux fovers d'infection leishmanienne.
Cette capacité n’est vraiment « la capacité optima curative » qu'à condition d’être supérieure à « la dose nnnima efficace » nécessaire pour détruire les parasites, et inférieure à « la capacité toxique ».
Des notions qui précèdent on peut tirer les conclusions suivantes :
Pour LA CONDUITE DU TRAITEMENT : deux phases qui se complètent :
1°) Traitement d'attaque :
Il faut atteindre le plus vite possible « la capacité optima curative » pour éviter l’accoutumance : pour cela il faut : des injections à doses fortes, répétées, rapprochées le plus possible.
2°) Traitement d'entretien :
Il doit viser à maintenir constante la « capacité optima curative » : pour cela il faut des injections répétées, des séries peu espacées.
Il est bien entendu que la dose injectée, l’espacement des injections et des séries sont variables avec le médicament utilisé.
Ces mêmes éléments seront également variables avec : L'âge du malade,
Le poids du malade,
Le facteur individuel,
L'état de l’organisme et tout spécialement l’état des reins.
Il faut apprécier soigneusement l'élimination rénale car avec un filtre rénal peu perméable, la « capacité optima curative » est plus vite atteinte qu'avec un filtre rénal normalement perméable.
Pour L’EXPLICATION DE L'ÉVOLUTION DE LA MALADIE :
Les guérisons à retardement : « la capacité optima curative » persiste longtemps après l'arrêt du traitement.
Les rechutes : le traitement d’entretien est insuffisant ; « la capacité optima curative » n’est pas maintenue.
(er
La stibio-résistance :
Le traitement d’attaque est insuffisant ; on n’atteint pas « la cabacité optima curative ».
Le traitement d'entretien est insuffisant (doses trop faibles, injections et séries trop espacées).
Mais il est d’autres cas où la stibio-résistance s'explique autrement :
Le seuil de toxicité est abaissé, empêchant d’injecter des doses suffisantes.
Incapacité de l’organisme à fixer l’antimoine. Cette incapacité peut être le fait de la déchéance de l’organisme : Etat général déficient ; Cas anciens.
Cette incapacité peut être aussi secondaire à une intolérance acquise.
A cette incapacité de l’organisme s'ajoute souvent, pour expliquer la stibio-résistance, une accoutumance du parasite à la drogue, « une avidité croissante du parasite »
(Ehrlich).
ee TOXICITE DES COMPOSES STIBIES
1°) Toxicité expérimentale :
Nous serons breis à ce sujet.
Les animaux d'expérience habituellement utilisés sont : le chien sous nos climats, le hamster européen aux Indes. Des expérimentations très intéressantes ont été faites sur ce dernier animal par Kikuth et Schmidt. Il est à remarquer que les essais chez le chien ne sont pas toujours concluants, en raison de la dificulté extrême du traitement de la leishmaniose canine.
L’expérimentation doit se fixer la recherche de
1} LA DOSE TOXIQUE : celle-ci a été déterminée pour la plupart des médicaments courants. Elle est variable avec la voie utilisée. Nous donnons à titre indicatif les doses léthales que fixent Panisset et Grasset, chez le chien, pour le Pentastib :
Essais avec une dose unique :
Voie intraveineuse : dose de 1 gr. par kg : mort en 4 à 5 heures ; dose de 0 gr. 60 par kg : mort en 24 à 36 heures.
Voie sous-cutanée : dose de 0 gr. 50 par kg : mort en 3 jours.
Essais avec des doses répétées :
Injections hebdomadaires : dose de 0 gr. 50 par kg : mort à la 4*° injection.
Injections quotidiennes : dose de 0 gr. 10 à 0 gr. 20 par kg : mort à la 7% injection.
2) LA DOSE CURATIVE est difficile à déterminer, car une dose unique n’est pas suflisante pour stériliser l'animal. Il est donc impossible d'apprécier le coefficient thérapeutique :
Dose toxique
Dose curative
3) Enfin, on peut déterminer LE POUVOIR PRÉVENTIF d’un médicament.
Comme on le voit, l'expérimentation ne permet pas touiours de fournir des chiffres précis. Et même les résultats qu’elle nous donne ne peuvent être appliqués directement de l’animal à l’homme. On ne peut donc se faire d’après ses indications, qu’une idée précieuse certes, mais non absolue sur l’ordre de grandeur de toxicité d’une drogue vis-à-vis de l'espèce humaine.
og 2°) Toxicité clinique :
La stibio-intoxication apparaît progressivement et se caractérise par :
Une violente élévation de la température, qui prend le type pseudo-palustre. C’est un signe de grande valeur. Il constitue quelquelois le seul symptôme de stibio-intoxication.
Une aggravation brutale de l’état général, avec pâleur extrême.
Une toux coqueluchoïde avec ou sans signes d’auscultation.
Des vomissements.
Des phénomènes hémorragiques. Ils sont très fréquents. (Ob. 135-142).
Des éruptions cutanées diverses. (Echtyma stibié).
Des gangrènes amygdaliennes ou buccale.
Des signes rénaux : oligurie, albuminurie (Obs. 170), des œdèmes (Obs. 135).
Une brusque augmentation du volume du foie et de la rate alors que ces organes avaient subi une régression nette sous l’in- Îluence du traitement (Obs. 135).
Les signes d'intoxication hépatique : ictère, urobilinurie, sont beaucoup plus rares.
Enfin l'examen de sang montre une aggravation très nette de la formule sanguine : anémie, leucopénie extrêmes avec, dans certains cas, agranulocytose.
Conditions favorisant la stibio-intoxication :
L’intoxication stibiée survient progressivement lorsque les doses d’antimoine injectées atteignent déjà un chiffre important (Fin de série).
Il suffit souvent d’interrompre le traitement et de mettre en œuvre la thérapeutique adjuvante, pour voir l’état du malade s'améliorer progressivement et même quelquefois survenir la guérison, sans reprise du traitement spécifique.
a) LES DOSES INJECTÉES L'intoxication stibiée est habituellement la conséquence d’un traitement trop énergique.
Mais on peut l’observer avec des doses modérées lorsque :
Le seuil de toxicité est abaïssé.
Le rein est déficient.
