CHOIX DU MODE D’INTOXICATION

Le benzène se comporte différemment dans l'organisme suivant la voie d'introduction. Introduit sous la peau, il passe dans la circulation veineuse et, par le cœur droit, gagne les poumons où 1l est en grande partie éliminé ; une faible partie seulement du toxique atteint le cerveau. Pour cette raison, l’action sur le système nerveux passe au second plan, l’action sur le sang, les glandes et les organes parenchymateux se plaçant, au contraire, au premier rang. Ces effets sont d'autant plus nets que l’intoxication est plus prolongée.

Le benzène, pénétrant par la voie digestive ou intrapéritonéale, serait, d’après G. HULTGREN [101], rendu moins nocif, par le foie, qui le transformerait partiellement en phénol.

Absorbé, à l’état de vapeur, par les voies respiratoires, le benzène, par la circulation capillaire des poumons, gagne le cœur gauche et atteint vite le cerveau. Pour cette raison, apparaissent au premier plan les effets sur la substance nerveuse.

Presque tous les auteurs, qui ont voulu étudier expérimentalement l'intoxication chronique par le benzène, l'ont réalisée par injection sous-cutanée du toxique mélangé à son volume d'huile d’olive. Ce mode d'administration est, en effet, commode car il permet de connaître exactement la quantité de produit mise en œuvre. Par ce procédé, on réalise facilement, presque automatiquement, des syndromes typiques d'intoxication.

Il est à présumer que l’action du benzène sur le sang et l'appareil

hématopoïétique, ne dépend pas essentiellement de la concentration du poison, mais de la durée de sa présence dans le sang et dans les tissus.

Beaucoup d'auteurs considèrent donc l'injection sous-cutanée du benzène en solution huileuse comme provoquant la forme la plus chronique d’empoisonnement. Dans ce cas, la résorption étant très lente, il se forme, dans l’organisme, un dépôt de benzène et le carbure passe d’une façon continue dans les tissus. La concentration dans le sang s'élève lentement et atteint une valeur relativement faible à laquelle elle se maintient longtemps.

L'administration par voie sous-cutanée prête cependant à des critiques.

19 Cette voie d'introduction n’a jamais été la cause d’intoxications chez l’homme.

20 Les doses utilisées, pour provoquer la leucopénie, sont très élevées par rapport au poids du corps : généralement 1 em° par kilog d'animal, dose qui, malgré sa résorption lente, provoquerait, chez l’homme, des accidents immédiats graves.

39 La réaction locale, souvent constatée au point d’inoculation, peut modifier le comportement de l’animal à l’intoxication.

A côté du mode d'introduction hypodermique, on doit signaler les voies intrapéritonéale et intraveineuse qui ont été utilisées par quelques expérimentateurs, sans résultats apprécables d’ailleurs, les animaux succombant rapidement sans lésions spécifiques. Les voies d'absorption du benzène susceptibles de provoquer des intoxications chez l’homme sont de trois ordres : voie digestive, voie cutanée, voie respiratoire.

Les intoxications dues à l'absorption du benzène par voie digestive peuvent se produire dans certains cas de suicide ou à la suite d’une erreur. Les accidents graves sont toutefois rares ;

en efiet, l’ingestion d’une dose massive provoque des vomissements qui éliminent, en grande partie, le poison.

L'administration du benzène par voie buccale, dans un but thérapeutique, a pu provoquer des accidents qui, en raison des faibles doses prescrites, ne peuvent revêtir un caractère aigu.

Des intoxications avec leucopénie et hémorragie ont pu être constatées, lorsque la courbe descendante des leucocytes n’a pas été surveillée constamment. Actuellement d’ailleurs, la thérapeutique benzénique est suffisamment au point pour que les accidents soient fort rares.

L'absorption par la peau, considérée comme probable à la suite des travaux de C. G. SANTESSON [177], a été démontrée expérimentalement par N. W. Lazarew et ses collaborateurs [129]. Ces auteurs ont calculé le taux de pénétration du benzène d’après la quantité expirée par l'animal, en tenant compte de la surface et de la durée du contact. Un Lapin a une patte immergée dans du benzène; un dispositif spécial permet à cet animal trachéotomisé de respirer l’air contenu dans un spiromètre et d’expirer dans un autre. Cet air expiré, déshydraté et privé d’anhydride carbonique, passe sur un gel de silice dont l'augmentation de poids est due au benzène éliminé. Ces auteurs démontrent ainsi le passage du benzène à travers la peau. Par l’intermédiaire du sang, le toxique gagne le cœur droit, puis le poumons d'où 1l est éliminé.

L'’urime des Lapins maintenus plusieurs heures dans ces conditions, renferme des phénols provenant de l'oxydation du benzène absorbé.

Dans un second groupe d’expériences, les auteurs, à l’aide de l’appareil de S. P. MarwesEew, Y. B. ProniN et O. Y. FRosr [147], ont tracé la courbe d’élimination du benzène, dans l'air expiré, en fonction du temps. Après contact de 3 à 4 minutes de la patte de l’animal avec le benzène, la vapeur de cette substance peut être caractérisée dans l'air expiré. On peut même penser que le benzène s’y trouve plus tôt, mais en quantités trop faibles pour être décelé.

La teneur en benzène de l’air expiré augmente peu à peu et, après 30 à 40 minutes, elle se stabilise au taux de 1 mg., 5 par litre. Son taux de pénétration ainsi déterminé est de 0 mg., 016 par em? et par minute. En réalité, il est plus élevé, car on ne tient pas compte de la fraction oxydée dans l'organisme. Si la patte du Lapin est retirée du benzène et séchée avec

précaution, le taux du toxique dans l’air expiré diminue, d’abord brusquement, puis moins vite.

C. P. Mac Corp [145] a étudié récemment, sur le Lapin, l’action du benzène administré par voie cutanée, les poils des animaux étaient préalablement coupés et toutes précautions prises pour éviter l’inhalation de benzène par l'animal. La mort des animaux survient en moins de Il jours, sans qu’on puisse constater de modifications caractéristiques du sang. Cet auteur signale dans cette expérience, l’existence de deux causes d'erreur: d’une part, l’action locale du toxique, provoquant l’œdème et l’érythème, puis la nécrose, d’où retentissement sur l’état général; d'autre part, l'influence du pansement empêchant l'élimination des déchets organiques ayant lieu normalement par la peau. En raison de ces faits, il est impossible de faire agir sur des animaux, pendant de longues périodes, de petites quantités de benzène, condition nécessaire pour produire la leucopénie caractéristique. Ce mode d’introduction à d’ailleurs peu d'importance dans la pratique, car il s’accompagne toujours d’une absorption beaucoup plus importante du poison par voie respiratoire.

L'appareil respiratoire est véritablement la voie principale de pénétration du toxique. Des centaines d’intoxications, tant aiguës que chroniques, dont bon nombre mortelles lui sont attribuables.

Si ce mode d'intoxication est, en général, délaissé par les expérimentateurs, c’est en raison des difficultés que présente la mise au point d’un dispositif adéquat et des échecs des chercheurs qui pendant longtemps n’ont pu parvenir à provoquer, par cette voie, un syndrome clinique et hématologique typique de l’intoxication benzénique.

C’est amsi que C. G. SANTESSON [177], L. SeLzrinG [186], W. C. Waite et A. M. Gammox [210] expérimentant sur le Lapin, K. B. LEHMANN [134] et B. Lui [142] sur le Chien, M. L. MGeBrow [152] sur le Rat n’y sont pas parvenu.

H. A. GARDNER, cité par J. J. BATCHELOR [9], paraît être le premier à l'avoir enfin réalisée, par exposition prolongée de Lapins

aux vapeurs de benzol. Puis, en 1920, H. G. WeïskoïrEen et ses collaborateurs [206] y parviennent également, sur le Lapin, intoxiqué 10 ou 24 heures par jour, en utilisant la dose maxima subléthale.

La leucopénie apparaît le 2€ jour, avec chute des leucocytes de 12.000 à 1.500, le niveau le plus bas étant atteint en 6 à 8 jours. L’intoxication a la même allure générale que celle réalisée par vole sous-cutanée.

Expérimentant dans un esprit différent, K. Sarrorius et M. Supaues [178], en 1933, montrent que des Lapins peuvent vivre sans danger, plusieurs heures par jour, pendant un an et demi dans une atmosphère contenant 13 mg., 6, puis 27 mg. 2? de benzène par litre d’air.

Si deux animaux sont morts, après 2 mois, avec amaigrissement et diminution du taux des leucocytes et des hématies, les autres ont résisté. La phase critique est la période d’accoutumance où l’on constate une diminution du poids et du taux des globules blancs.

Les auteurs soulignent l'existence d’un parallélisme entre l’amaigrissement et la diminution des leucocytes et pensent qu’on peut, par la courbe de poids, se faire une idée de la tolérance des ouvriers vis-à-vis du benzène. L’intoxication chronique n’a pu être réalisée, par inhalation, sur le Chat, qui, d’après K. B. LEHMANN [134], meurt rapidement d'accidents pulmonaires, ni sur le Chien, qui s’est montré particulièrement résistant.

Le pourcentage d'absorption du benzène par la voie respiratoire a été étudié expérimentalement par K. B. LEHMANN [133], en 1910, sur l’homme et sur l’animal. Dans le premier cas, le sujet, muni d’un masque à soupape, respire un air de teneur constante en benzène, circulant dans une cage ventilée. Le benzène de l’air expiré est retenu dans un barboteur à huile de parafiine et dosé par détermination de l’augmentation de poids de ce barboteur. Le volume expiré est mesuré à l’aide d’un compteur.

L'homme respirant 5 à 10 minutes, dans une atmosphère de 10 à 16 mg. par litre, absorbe 80 à 85 p. 100 du benzène inhalé. Pour le Lapin, le coefficient d'absorption est, dans la première demi-heure, de 37 à 54 p. 100. Il diminue plus où moims, au cours d’une inhalation prolongée, pour devenir constant lorsque

l'expérience dure tree heures. Il varie avec les individus et est, en moyenne, de 30 à 40 p. 100. Pour certain$ animaux il peut tomber à 10 p. 100. Ces différences semblent provenir de la capacité plus ou moins grande d’oxyder le benzène en phénol. I se produirait un certain équilibre entre l'absorption et l'oxydation du poison.

N. W. LazaRew et ses collaborateurs [127] ont recherché la teneur du sang en benzène et sa vitesse d'élimination suivant les différentes voies d'introduction. Chez un Lapin, respirant pendant 15 minutes dans une atmosphère titrant 50 mg. de benzène par litre, la teneur en benzène du sang atteint 100 à 130 mg. par litre.

Le sang artériel se montre, au cours de l’inhalation, plus riche en toxique que le sang veineux, le phénomène inverse se produit au cours de l'élimination qui se fait très rapidement, le taux diminuant, dans la proportion des 4/5, dans les 30 minutes qui suivent la fin de l’intoxication. M. PÉRONNET [169], a obtenu sur le Cobaye, des résultats analogues, la concentration en benzène du sang augmente presque linéairement avec le temps d'inhalation. Le benzène disparaît très rapidement du sang après ce sation de l’intoxication (50 p. 100 en 5 minutes).

Malgré les avantages présentés par l'introduction du benzène par voie sous-cutanée, pour réaliser des intoxications chroniques, nous avons résolu d'employer la voie respiratoire.

Nous désirions, en effet, pour l'étude chez l'animal, nous rapprocher des conditions réalisées en clinique humaine, or nous savons que les intoxications benzéniques les plus nombreuses sont, de loim, celles réalisées, dans l’industrie, par inhalation du toxique.

Nous espérions, en outre, pouvoir, même avec ce mode d'absorption, obtenir les symptômes classiques, en faisant varier, soit les modalités de l’inhalation, soit l'espèce animale en expérience, soit encore la dose de toxique employée.

Nous allons, tout d’abord, étudier chacun de ces points, puis, nous montrerons comment nous sommes arrivé à obtenir, chez l’animal, le tableau classique de l’intoxication benzénique.