TRENTIÈME LEÇON

Moyens propres à éviter l’accumulation des doses, forme pilulaire mauvaise.

L’accumulation d’action diffère de l’accumulation des doses; des causes et de la variabilité de l’accumulation d’action.

Messieurs,

Pour éviter l’accumulation de doses, le moyen le meilleur c’est de ne pas employer les médicaments à l’état solide. Les pilules, et surtout les pilules si bien faites, enveloppées dans une robe métallique, sont des préparations mauvaises. Elles rendent des services, assurément, attendu que c’est le moyen le plus commode d’administrer les médicaments; mais c’est le moyen le moins sûr, et alors que vous aurez besoin d’agir sûrement, promptement, il ne faut pas les employer.

11 y a lieu aussi de recommander de faire les pilules d’une certaine façon : un peu de glycérine ajoutée favorise la dilution de la substance et son absorption. Mais le plus souvent il faudra, lorsque vous aurez affaire à des maladies sérieuses ou graves, et lorsque vous aurez besoin de compter absolument sur les médicaments, recourir non seulement à des substances solubles, mais aussi à des substances dissoutes, sous la forme de sirops ou de potions, et même à l’état de solutions étendues, afin d’être sûrs de donner la dose équivalente aux effets que vous voulez prodûire.

Les dissolutions étendues rendent de très grands services; c’est à leur faveur qu’on peut mettre une quantité connue de substance dans une potion ; les sirops en rendent de grands

aussi.

ACCUMULATION DES MÉDICAMENTS

[Trentième

Vous savez que Trousseau, après avoir vu combien il élait exposé à des accidents sérieux en donnant de la strychnine sous forme pilulaire à de jeunes choréiques, avait fini par formuler un sirop qui porte son nom et qui contenait du sulfate de strychnine. Il produit des effets certains, qui varient en raison de la quantité et de la réceptivité des sujets, mais qui sont toujours comparables; il donne par conséquent d’excellents résultats. Il faut aussi que vous introduisiez des substances qui soient assez bien définies et assez solubles surtout à l’aide de certains adjuvants. Lorsque vous usez de ces substances, il faut toujours ajouter la substance adjuvante à la préparation que vous employez. Je m’explique :

Voici, par exemple, l’acide salicylique, qui est très peu soluble; il faut au moins donner en même temps une solution de bicarbonate de soude. Je prends cet exemple, non parce que je recommande l’acide salicylique, mais parce que, cet acide étant une substance dangereuse en raison de son action topique, je tâche au moins de vous épargner le plus grand des mécomptes, en vous conseillant de l’employer à l’état de sel.

Mais la recommandation que je vous fais pour cet acide, je vous la ferai bien mieux à l’occasion du sulfate de quinine. Il est soluble, mais peu. Le sulfate acide l’est relativement assez. 11 faut tâcher de transformer le sulfate neutre en sulfate acide. Aussi toutes les fois que vous prescrirez le sulfate de quinine à vos malades, faudra-t-il leur prescrire à l’état dissous, et vous arriverez très souvent à faire prendre ce sulfate de quinine si amer même à des femmes, si vous leur expliquez les avantages attachés à cette manière de faire. Si vous administrez le sulfate de quinine

leçon. j SULFATE DE QUININE.

à l’étal solide et à des doses assez élevées, comme cela est souvent nécessaire pour guérir les fièvres intermittentes intenses, eh bien, vous vous exposez, en introduisant une masse d'au moins 25 à 50 centigrammes à l’état cristallin solide, à déterminer des phénomènes d’irritation gastrique plus ou moins intenses, et quand ces phénomènes se répètent, à donner lieu à une véritable gastrite artificielle, pour ainsi dire toxique, et qui survit à l’administration du médicament. Si au contraire vous vous arrangez de manière à favoriser la dissolution du sulfate de quinine en faisant suivre son ingestion d’une solution acide, de limonade citrique, par exemple, alors vous vous mettez partiellement à l’abri de cet inconvénient. Mais vous faites mieux si vous dissolvez préalablement le sulfate de quinine dans du jus de citron; vous pouvez avec une cuillerée à café obtenir la dissolution de 25 centigrammes de sel, et je vous assure que cette solution n’est point désagréable à un grand nombre de malades et qu’elle donne alors des résultats doublement bons, en ce sens que vous évitez les inconvénients locaux et que vous assurez l’action du sulfate de quinine, non seulement parce que tout est introduit, mais parce qu’il est presque instantanément absorbé à la faveur de cette grande solubilité. Voilà par conséquent une circonstance dans laquelle vous ne devrez pas manquer de faire accompagner la substance active de son adjuvant.

Il y a des circonstances cependant où vous ne pouvez pas avoir la substance à l’état de dissolution. Vous êtes obligés de vous servir de substances qui deviennent solubles à la longue et qui, par conséquent, doivent être livrées aux premières voies telles que la pharmacie nous les offre.

Je prends pour exemple le calomel. Vous ne pouvez pas

488 ACCUMULATION DES MÉDICAMENTS. [Trentième

le dissoudre. Il serait soluble dans des chlorures, mais ce ne serait plus du calomel , et vous le voulez avec ses qualités particulières. Voici quel est l’artifice dont vous userez. C’est un médecin anglais, Law, qui nous a appris comment on pouvait assurer les effets généraux du calomel. Voici comment il procède, et c’est comme cela que nous faisons tous aujourd’hui. Il administre le calomel à doses excessivement minimes et très rapprochées. Les doses sont tellement minimes que par exemple ce sera un seul centigramme à la fois, dans du sucre de lait, afin d’augmenter la masse et de favoriser la division. On donne ainsi 5 centigrammes dans les 24 heures en 5 ou 10 prises. Sous cette forme, le calomel, malgré sa petite masse, détermine des effets considérables, et voici pourquoi : Il est introduit à doses très petites et il trouve dans les premières voies tous les adjuvants nécessaires à sa dissolution; non pas le chlorure de sodium — il est fort heureux même qu’il n’en trouve pas beaucoup, car il ferait du chlorure double — mais il rencontre du mucus dans lequel il se dissout. Il pénètre avec les matières albuminoïdes dans la circulation : puis une nouvelle dose arrive, très minime, comme la première; elle se dissout complètement, passe dans la circulation et va augmenter la dose qui existe déjà dans le sang. Et ainsi de suite, la dissolution s’effectuant pour chacune des doses que l’on a fractionnées. Lorsque le calomel a été divisé ainsi, avec des doses très minimes, on obtient des effets considérables, tellement que du jour au lendemain, parfois, on voit des symptômes de salivation, et que dans l’espace de deux jours on obtient une véritable sialorrhée, et dans trois jours des phénomènes de stomatite mercurielle. Si au contraire on avait introduit la même dose en une seule prise

leçon.] CALOMEL.

et si elle avait rencontré de la difficulté à se dissoudre, elle aurait produit des effets d’excitation locaux considérables, et, reprise par la glande hépatique, elle eût été rejetée au dehors. Il y aurait eu des phénomènes d’irritation sécrétoire du foie, du côté de l’intestin des effets purgatifs ou cholagogues et non des effets généraux. Cette méthode a donné de très bons résultats, et elle est généralement employée pour produire des actions plastiques et diffuses.

J’arrive à vous parler d’un autre aspect de la question : de l’accumulation d’action. Nous venons de voir ce que c’était que l’accumulation de doses, voici maintenant ce que c’est que l’accumulation d’action.

On observe qu’en administrant un médicament à une dose toujours la même et en répétant cette administration plusieurs jours de suite, il survient des phénomènes dus à l’action de ce médicament, qui sont de plus en plus intenses, bien que, d’après les conditions dans lesquelles l’administration s’est faite, conditions de solubilité, d’état dissous même, on soit certain que tout ce qui a été administré chaque jour a été chaque jour absorbé, a dû produire tous ses effets et a eu le temps de s’éliminer, quand l’élimination pouvait se faire dans cet espace de temps.

Il ne faut pas confondre, vous le voyez, ces phénomènes d’une augmentation croissante de l’action médicamenteuse, la dose restant la même, avec la pseudo-accumulation d’action qui résulte dans certains cas d’une accumulation de doses et dans certains cas d’un changement de la préparation pharmaceutique. Car il est bon que vous soyez prévenus qu’il suffit de changer de préparation pharmaceutique pour voir survenir des accidents plus ou moins graves, en employant la même dose que la veille. C’est en-

490 ACCUMULATION DES MÉDICAMENTS. [Trentième

core un point que l’expérience nous apprend et sur lequel Trousseau avait insisté.

Il avait remarqué que lorsqu’il donnait de la strychnine, de l’extrait de noix vomique en pilules, et qu’à certains moments il était obligé d’augmenter la dose et la préparation pour obtenir des effets physiologiques très accentués, il survenait le lendemain, tout à coup, des phénomènes plus ou moins graves de strychnisme. Il avait fini par remarquer que ce n’était pas seulement une accumulation de doses qui produisait ces phénomènes, mais aussi le changement de la substance pharmaceutique. C’est-à-dire qu’au bout d’un certain temps les matières s’altèrent dans les officines et surtout dans les bocaux quand elles ont subi leur préparation. Et si alors, après avoir administré une dose considérable déjà d’extrait de noix vomique, on prend un autre extrait, récemment préparé, très énergique par conséquent, et qu’on administre la même dose, on a tout simplement des phénomènes toxiques. Vous voyez que c’est là un phénomène différent de l’accumulation d’action.

Mais voici un fait : Lorsque l’on emploie une substance telle que la strychnine à l’état de sirop de sulfate de strychnine, qu’on donne la substance par doses fractionnées et qu’on répète tous les jours la même dose, ici il n’v n plus l’accumulation possible des doses, puisque tout est absorbé instantanément, il n’y a plus non plus changement de substance, le sulfate de strychnine étant toujours semblable à lui-même, et pourtant, on voit cet accroissement progressif de l’action de la substance! Ce que je vous dis de la strychnine se voit pour un très grand nombre de substances. Comment expliquer ce phénomène ?

Il semble que les choses se passent comme si les inter-

leçon. J ACCUMULATION D’ACTION.

valles entre les administrations successives de ia substance active étaient assez courts pour qu’une partie de l’action qui a été produite par les premières doses persiste encore quand on vient à administrer la dose suivante, et ainsi de suite.

Je suppose ce cas particulier que l’effet de la première dose puisse être représenté par 20, et que de cet effet représenté par 20 il subsiste la moitié le lendemain, c’està-dire 10. Que le troisième jour il subsiste encore 5, le quart de l’action première. Vous comprenez d’avance ce qui va se produire. Lorsque vous donnerez la même dose donnant lieu à une actio*n représentée par 10 trois jours de suite, s’il subsiste 10 de la première action, c’est donc une action représentée par 30 que vous aurez le second jour, et par 35 le troisième. On peut supposer toutes sortes de chiffres : ceux que j’ai choisis sont simples et vous rendent compte du phénomène. Nous allons maintenant chercher à nous expliquer le mécanisme par lequel peut se faire cette persistance de l’action de la substance qui est administrée toujours à la même dose, mais qui cependant donne lieu à des phénomènes de plus en plus intenses et constituent ce qu’on appelle l’accumulation d’action.

Il est à remarquer que ces phénomènes d’accumulation d’action se montrent généralement avec des doses assez fortes, quelquefois modérées, mais rapprochées, et avec des substances qui ne font pas que traverser l’organisme. Vous comprenez bien que l’accumulation ne se fera pas avec des doses faibles, qui sont détruites, éliminées facilement, non plus qu’avec les substances qui passent facilement dans l’organisme, qui n’agissent par exemple que sur les globules. Vous savez que ces substances en

ACCUMULATION DES MÉDICAMENTS

[Trentième

général sont éliminées avec une grande rapidité, comme les gaz eux-mêmes ; l’éther, le chloroforme, l’ammoniaque, enfin toutes ces substances qui agissent principalement dans le sang, sont éliminées avec une grande rapidité, et l’accumulation est très difficile. Au contraire les substances qui séjournent plus ou moins dans l’économie, qui pénètrent dans les parenchymes, qui vont au moins se mêler soit aux principes immédiats, soit à la paroi cellulaire elle-même, ou bien qui prennent part à la formation des tissus, ces substances-là sont des substances qui se montrent particulièrement favorables à la production de ce qu’on appelle l’accumulation d’action.

Où trouvez-vous les substances au sujet desquelles on ait cité cette accumulation? Je vous ai parlé tout à l’heure de la strychnine, qui va agir sur les éléments de la moelle, la pénètre, y séjourne. Vous trouvez encore le même fait à propos de la digitale, et c’est un des meilleurs exemples. Nous y reviendrons, parce qu’elle présente une particularité qui n’a pas été observée avec d’autres substances. Vous observez le même phénomène avec l’arsenic, le mercure, le phosphore, le plomb. Le plomb, c’est précisément l’exemple le plus favorable pour vous démontrer l’influence qu’a le mode de pénétration de la substance dans l’organisme sur le phénomène d’accumulation d’action. Ainsi, de très petites doses, mais répétées tous les jours, finissent par déterminer les phénomènes les plus graves, puisqu’il peut en résulter des paralysies et la mort. Voilà ces substances.

Or ce sont précisément celles qui sont le plus adhérentes pour ainsi dire à l’organisme. Maintenant, comment comprendre leurs effets? Comment se rendre compte de la manière dont elles procèdent pour augmenter d’une manière

leçon.)