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Ces différences sont sans doute d'importance secondaire, traduisant au plus, une particularité du mode d'action des principes filtrant et leur constitution. Les deux principes ne sont pas, en tout état de cause, les mêmes, mais ils ne peuvent pas être très différents. CARREL a aussi comparé ces principes avec ceux dérivant d’autres sarcomes, produits par l’arsénic et lPindol.

Ce qui nous intéresse le plus, dans ces expériences, est ce changement d'état dans lequel des cellules bien portantes, sous l’influence d’une substance, deviennent des cellules fragiles, à mortalité élevée. CARREL, d'accord avec Fis- CHER, Voit dans le problème de la cancérisation, une question de régénération, entretenue par des cellules qui meurent constamment. Mais CARREL va plus loin en insistant sur le rôle de lirritation. On sait depuis longtemps que les injeclions d’arsenic donnent parfois lieu à des sarcomes. CARREL inocule à des poules de la pulpe embryonnaire, qui, au plus, peut donner un petit kyste bénin. En injectant maintenant de l’acide arsénique intraveineux il se développe un tératome malin qui est transplantable. Cetle tumeur donne un extrait toxique in vivo et donne, avec des macrophages in vitro, les mêmes phénomènes que le principe de Rous. L’indol, injecté dans les mêmes conditions, donne aussi une lumeur maligne, mais l'extrait de cette tumeur ne paraît pas posséder les mêmes propriétés.

Le rôle des substances filtrantes dans la formation des tumeurs conjonctives de la poule peut être envisagé de la façon suivante, d’après CARREL. Quand le goudron, la substance dérivant de son action sur les tissus, ou l’arsénic, ou enfin la substance de RoOUSs, se trouve au contact de cellules en voie de multiplication, les cellules fabriquent un principe analogue à l’agent de Rous. Cette substance, au cours de la ma'adie des cellules, continue à être produite par les cellules, comme la substance Ivtique de Tworr. La malignité d’une cellule doit donc être considérée comme un désordre du mélabolisme, se propageant elle-même, et déterminée par des facteurs non spécifiques tels que goudron, arsenic et certai-

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nes substances produites par les bactéries, les helminthes, les tissus brûlés par les rayons X, le radium, etc. De même, il est possible que des substances toxiques présentes dans le sérum normal agissent sur les cellules d’une région chroniquement irritée, de la même façon que le goudron injecté dans les veines sur la pulpe embryonnaire greffée sous la peau. Il invoque deux facteurs : un facteur d’irritation chronique, avec son influx de leucocytes, cellules hautement sensibles, et un facteur de substance toxique, présente sur place ou circulant dans le sang.

Est-ce que les autres expériences avec des substances cancérigènes, non tumorales, sont plus concluantes ? JUHACZ- SCHAFFER avait déjà observé des modifications des cellules après culture avec le goudron, substance reconnue cancérigène. CARREL, LANDSTEINER, FISCHER, opérant sur des cultu- ,res pures de fibroblastes soumises à l’action de goudron ou d’arsenic, trouvent des résultats négatifs, les greffes aussi. Dans une autre série de travaux, LASER, employant des fragments de rate, qui contiennent à la fois des fibroblastes, cellules macrophagiques et cellules réticulo-endothéliales, qu’il cultive dans le plasma de poule, ayant reçu des injections de goudron, obtient après seulement cinq passages, une tumeur transmissible. FISCHER cultive du tissu splénique d’embryon de poulets de 17 jours, en présence de goudron ou d’acide arsénieux, à des taux où ces substances n’ont aucune action inhibitrice pour les cellules. Après quatre-six passages, on observe de la liquéfaction du milieu, et après dix-onze passages au contact de ces substances, plus sept-huit dans des conditions normales, l’auteur fait des greffes en injectant ces cellules et tissus à des poules.

Dans le cas de l’arsenic, ces cultures provoquent, après trois-quatre semaines, des tumeurs myéloïdes, à caractères mucilagineux, montrant au microscope des cellules polygonales, mais principalement des cellules rondes. Il y a une tendance à la dégénérescence myxomateuse. La lumeur se greffe en série. Avec le goudron, dans les conditions décrites ci-dessus, une tumeur se produit chez la poule, qui est régressive. La tumeur est très fibreuse, nécrosée au centre.

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L'idée du rôle de l’irritation, dans la formation des tumeurs, n’est pas nouvelle. VIRCHOW l’avait soupçonné. Rous, PENTAMALLI l’avaient démontré. Ainsi, on peut, comme Mai- SIN, faire apparaître un cancer, par badigeonnage de l'oreille avec du goudron, à un endroit autre que l'application, en provoquant une irritation chronique à des points différents. Le rôle du macrophage est indiscutable. D'ailleurs, toutes les expériences de cancérisation de fibroblastes en culture pure in vitro ont échoué, avec les principes extraits des tumeurs, ou avec les substances cancérigènes chimiques (des LIGNÉRIS paraît avoir obtenu un cas de transformation, mais il n’a pas été confirmé). Nous possédons maintenant des substances cancérigènes très puissantes, dans le groupe du méthylcholanthrène et les benzopyrènes, dont les formules les rapprochent des substances produisant l’œstrus dans l’organisme. En France, OBERLING et GUÉRIN ont obtenu 100 % de tumeurs avec le 1-2-5-6 benzopyrène synthétisé par SANNIÉ, en injectant moins d’un milligramme de cette substance chez le rat, la souris et la poule, tumeurs qui apparaissent en quatre mois. Cette substance provoque différentes tumeurs, conjonctives et épithéliales, comme l’ont confirmé différents auteurs qui ont essayé l'efficacité de ces produits, élaborés par Cook, KENNAWAY et leurs collaborateurs. En travaillant avec des fibroblastes en culture pure, des rats par exemple, où on ne peut pas invoquer une contagion par le principe de Rous, le Bureau National d'Hygiène des Etats-Unis a pu préciser, en 1935, après deux années de recherches, que les fibroblastes de rats ne se cancérisaient pas in vitro en culture pure. Nous avons aussi essayé l’influence de cette substance sur des cultures pures de fibroblastes de rat et de poule, sans apercevoir des changements. Cette substance à pourtant bien une action sur les cellules, modifiant leur métabolisme, qui se trouve activé. M. R. LEwIs, travaillant avec des fibroblastes embryonnaires de poulet, n’a pas trouvé de cancérisation, mais une sensibilité marquée des cellules, qui montrent toutes les modifications chromatiniques qui ont été décrites pour les cancers. Ces modifications sont aussi produites par toute

une série de modificateurs de la lension superficielle : ammoniaque, éther, rayons X, etc, sans que les cellules soient cancérisées.

Les expériences d'irradiation aussi, semblent produire le même effet. Il est indiscutable que dans l’organisme, l'irradiation, par le radium ou les rayons X, est capable de provoquer, d’abord, une irritation chronique, suivie d’une cancérisation. In vitro, on n’a jamais observé de transformation cancéreuse de cultures pures de fibroblastes. Les fortes doses provoquent la mort de la cellule à court intervalle. Les faibles doses montrent un temps de latence, avec des modifications chromatiniques, mais la vitalité des cellules est réduite. D’un autre côté, BISCEGLIE, exposant des fragments de rates, tissus mixtes contenant des macrophages, d’embryons de poulets de 17-18 jours, obtient une liquéfaction du plasma après trois passages (7 jours). Les greffes produisent trois tumeurs, qui ressemblent au sarcome de Rous.

Ce qui paraît caractériser, en somme, la cancérisation des tissus, est la formation par les tissus, en présence de macrophages, d’une substance chimique qui agit d’une façon ou autre, sur les cellules d’un certain type. Cette substance continue à être produite, une fois que les cellules ont appris à l’élaborer, même après disparition des facteurs l’ayant engendrée.