CHAPITRE IV LES PROTÉO-ANAPHYLAXIES DU LAPIN

SOMMAIRE. — Anaphylaxie par et pour le lait dégraissé. De Vovo-anaphyloMie : premières indications; étude méthodique. De la gélatino-anaphylaxie et de la pepto-anaphylaxie, Anaphylaxie par et pour la salive humaine. Des conclusions à tirer de ces faits de protéo-anaphylaxie^ relativement à la nature des substancesanaphylactisantes. De la non-spécificité , des réactions d'anaphylapcie du lapin : crise d' anaphylaxie, réactions locales. Encore quelques mots sur V indépendance des faits de séro-précipitation et des faits de séro-anaphylaxie. Substances anaphylactisantes et substances toxiques : anaphylaxie par le sérum chauffé à loo deg-rés et par le glycocolle. Court résumé de quelques tra^vaux publiés sur le même sujet.

Après avoir étudié les faits essentiels de la séro-anaphylax ie da lapin, on se pose nécessairement cette question : la propriété anaphylactisante du sérum de cheval et son action toxique sur les lapins anaphylactisés lui sont-elles propres? Ou bien d'autres liqueurs, également inoffensives pour le lapin neuf, deviennent-elles toxiques pour le lapin auquel elles^ auront été préalablement injectées ?

Dans ma première note (G. R- Soc. biologie, 1903, p. 817), après avoir décrit les accidents locaux, généraux et tardifs de la séro-anaphylaxie du lapin, j'écrivais ce qui suit :

«J'ai observé des faits semblables en injectant à des lapins du lait complètement dégraissé et stérilisé à 110"^ ; le lapin est anaphylactisé par et pour le lait, comme il Test par et pour le sérum; les accidents présentés par le lapin anaphylactisé par

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le lait, à la suite d'injections de lait sont analogues à ceux ci-devant signalés. Des expériences en préparation apprendront jusqu'à quel point il convient de généraliser ces résultats, et si tous les liquides albumineux engendrent une anaphylaxie »

Un peu plus tard, j'ai fait faire à mon assistant P. Brun quelques recherches sur l'Ovo-anaphylaxie : il en a consigné en 1905 les résultats dans sa thèse (Contribution à Vétude de Vanaphylaxie. Thèse de la Fac. de Méd. de Montpellier, 1905). Voici quelques-unes de ses conclusions : ' « Les injections de blanc d'œuf aseptique, sous-cutanées, intrapéritonéales, intramusculaires et intraveineuses, pratiquées chez le lapin, à raison de 1 cmc. 5 par kilogramme d'animal ne produisent aucun accident immédiat ou tardif, local ou général.

«.Si ces injections sont répétées un certain nombre de fois chez le même animal, à la même dose que ci-dessus, ou même à une dose inférieure, il se produit, au bout d'un certain temps, une modification de l'organisme du lapin (anaphylaxie) entraînant la production d'accidents locaux et généraux.

« a. Les accidents locaux se produisent à la Suite d'une injection sous-cutanée d'albumine d'œuf; ils sont essentiellement caractérisés au début, par la formation d'une rougeur et d'un œdème assez prononcé dans la zone de la dernière injection.

« h. Les accidents généraux se manifestent à la suite d'une injection intraveineuse; ils sont caractérisés par divers symptômes apparaissant très peu de temps après l'injection et conduisant rapidement à la mort».

J'ai repris plus tard cette étude pour la compléter et rbarmoniser avec Tétude de la séro^naphylaxie. Voici les résultats essentiels.

L'injection sous-cutanée à^ oç albumine au tiers (i partie de blanc d'œuf et 2 parties d'eau salée à 1 p. iOO) pratiquée, chez le lapin neuf, ne détermine aucun accident; Tinjection souscutanée d'ovalbumine au tiers, pratiquée chez le lapin ayant préalablement reçu des injections sous- cutanées d'ovalbumine, provoque des accidents locaux ^ analogues aux accidents locaux de séro-anapbyiaxie.

Expérience 92.

Un lapin reçoit une première injection sous-cutanée, au niveau de la paroi abdominale antérieure, de 10 centimètres cubes d'ovalbumine au tiers, le 2 mai; le surlendemain, 4 mai, la résorption est absolument totale. Une seconde injection est pratiquée le 8 mai dans la même

région; le lendemain, 9 mai, la résorption est totale. 11 en est de même à la suite de la 3* injection, pratiquée le 14 mai. Ce n'est qu'après la

4" injection, faite le 20 mai, qu'on note le retard de la résorption (elle n'est terminée que le 23 mai). Les injections suivantes sont pratiquées le 26 mai et les 1" et 6 juin; elles donnent lieu, les deux premières à des

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œdèmes et infiltrations easéeuses, la dernière à une plaque de nécrose cutanée, qui évolue lentement, se dessèche, tombe vers le 25 juin, laissant à nu une vaste surface irrégulière, rougeâtre, analogue à celles qu'on observe, dans des circonstances semblables, avec la nécrose séroanaphylactique.

Linjection intraveineuse d'oçalbumine au tiers^ pratiquée chez le lapin neuf, ne détermine aucun accident; Tinjection d'ovalbumine au tiers, pratiquée chez le lapin ayant préalablement reçu des injections sous-cutanées d'ovalbumine pro~ coque des accidents généraux, rappelant les accidents généraux de la séro-anaphylaxie.

Expérience 93.

Un lapin a reçu 6 injections sous-cutanées d*ovalbumine au tiers, pratiquées à 6 ou 7 jours d'intervalle. Trente-cinq jours après le début de la préparation et 6 jours après la dernière injection sous-cutanée, il reçoit en injection intraveineuse 4 centimètres cubes d'ovalbumine au tiers. La pression carotidienne était égale à 106 millimètres de mercure. Elle conserve sa valeur et ses caractères pendant les 20 secondes qui suivent l'injection; puis brusquement elle tombe : dans l'espace de 20 secondes, elle s'abaisse à 80 millimètres, s'y maintient pendant i minute, puis remonte à 50 millimètres, s'y fixe Jpour 10 minutes environ et retombe de nouveau. Le lapin meurt 12 minutes après la tin de l'injection. La respiration présente d'assez grandes irrégularités : on note, comme faits essentiels, une accélération respiratoire 1 minute environ après l'injection (70 respirations par minute au lieu de 40 que faisait le lapin avant l'iDJection), puis, à partir de la.5« minute, une respiration profonde, dyspnéique, durant jusqu'à la mort. De très nombreux bols fécaux ont été évacués.

Quelques lapins ovo-anaphylactisés ayant reçu en injection intraveineuse de rovalbumine au tiers, et ayant présenté une chute de pression plus ou moins accentuée, mais temporaire, ont été conservés pendant 6 semaines environ après Tessai. L'un d'eux avait paru manifester un début de cachexie pendant les jours qui avaient suivi Tinjection intraveineuse, mais ce n'était qu'une apparence : de 5 à 6 semaines après l'injection mtravemeuse, tous les lapins étaient en bon état général.

En Hsumé, il y a chez le lapin une oço-anaphylaxie très comparable, sinon identique, à la séro-anaphylaxie. L'ovoanaphylaxie comporte des accidents locaux et des accidents généraux; parmi ces derniers, rabaissement de la pression artérielle est le fait le plus constant et par suite le plus carac-

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téristiqae (Arch, internat, de physiologie, vol. 7, fasc. 4, p. 490, 1909).

— Non. seulement les liquides contenant des substances albumineuses peuvent engendrer Tétat anaphylactique, mais encore la gélatine, substance albumoïde, a les mêmes effets.

Les expériences ont été faites avec une solution de gélatine à iO p. 100 dans Teau salée à 1 p. 100; la gélatine utilisée étant de la gélatine incolore en plaques minces, dont on se sert généralement pour la préparation des milieux gélatines en bactériologie. La solution de gélatine était répartie dans des ballons fermés à Touate et stérilisés par trois chauffages de 30 minutes au bain-marie bouillant 3 jours consécutifs. Pour injecter la liqueur gélatinée, je la chauffais à 40^, afin d'en assurer la liquéfaction.

Cette gélatine à 10 p. 100 est inoffensive pour le lapin neuf, soit en injection sous-cutanée, soit en injection intraveineuse.

Expérience 94.

Uq lapin neuf reçoit en injection intraveineuse 5 centimètres cubes de la solution de gélatine à 10 pour 100. Je ne puis noter, ni pendant l'injection, ni après l'injection, aucune modification de la courbe de pression carolidienne ou de la courbe respiratoire. Le sang extrait de la carotide 10 minutes après l'injection présente les premiers flocons flbrineux 8 minutes après la prise, et est coagulé en masse 12 minutes après la prise; il ne manifeste donc aucun retard de coagulation. Une injection sous-cutanée de la liqueur gélatinée, pratiquée à la fin de cette expérience, au niveau de la paroi abdominale antérieure est assez rapidement résorbée, sans laisser de traces. Enfin on ne note aucun trouble trophique chez ce lapin pendant les deux mois suivants.

Si, par contre, on pratique chez le lapin une série d'injections sous-cutanées de gélatine à 10 p. 100, espacées de 6 à 8 jours, on constate, à partir de la 4® ou de la 5"- injection, la production de collections purulentes aseptiques au niveau de la dernière injection. L'injection intraveineuse de gélatine, chez les lapins ainsi préparés, provoque des accidents analogues à ceux que j'ai notés dans la réaction séro-anaphylactique : chute de pression, polypnée, émission de bols fécaux, diminution de la coagulabilité du sang. La cachexie se développe dans les jours qui suivent l'injection intraveineuse

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chez les gélatino-anaphylactisés, comme chez les séro-anaphylaclisés.

Expérience 95.

Un lapin a reçu 6 injections sous-cutanées de 5 centimètres cubes de gélatine à 10 pour 100 les 15, 21, 29 mai, 4, 11, 17 juin. Le 24 juin, je note au niveau de la paroi abdominale deux poches purulentes de la grosseur d'une noix chacune; le pus en est épais, homogène, un peu grisâtre, sans odeur ; la peau n'est pas altérée au niveau de ces poches. Ce même jour, j'injecte dans la veine de l'oreille 4 centimètres cubes de la solution de gélatine à 10 pour 100. La, pression, avant l'injection, était de 106 millimètres de mercure ; elle se maintient à ce niveau 1 minute après la fin de l'injection; elle baisse ensuite lentement et se fixe à 60 milli. mètres à partir de la 6* minute. La respiration était au rythme de 80 par minute avant l'injection; déjà, 1 minute plus tard, elle est au rythme 100; elle atteint 160 à la 4* minute et revient peu à peu à sa primitive valeur, qu'elle retrouve 20 minutes après l'injection. Il y a eu émission de nombreux bols fécaux. Le sang retiré de la carotide, 20 minutes après l'injection, ne montre ses premiers flocons fibrineux que 16 minutes et n'est coagulé en bloc que 40 minutes après la prise : il manifeste ainsi une diminution de coagulabilité. Enfin, 2 semaines après l'injection intraveineuse, le lapin présente une cachexie manifeste et une anémie incontestable : je trouve 3.600.000, hématies au millimètre cube, au lieu de 5.500.000, nombre normal ; les leucocytes sont beaucoup plus nombreux que chez le lapin neuf. Le lapin meurt cachectique 4 semaines environ après Tinjection intraveineuse (i4rc/iip, internat, de physiologie y vol. 7, fasc. 4, p. 492, i90'J).

De tous ces faits, il résulte qu'il y a une gélatino-anaphylaxie comparable à la séro-anaphylaxie,

— Il y a aussi une pepto-anaphylaxie, qu'on peut engendrer chez le lapin par injections sous-cutanées de peptone de Witte (essentiellement constituée de protéosespeptiques).

La solution de peptone de Witte employée renfermait 5 p. iOO de substance, dissoute dans l'eau salée à 1 p. iOO à Tébullition; elle avait été stérilisée par ébuUition répétée 3 jours consécutifs.

La peptooe de Witte en solution à 5 p. iOO dans Teau salée peut être injectée sous la peau du lapin sans provoquer d'accidents locaux; elle peut être injectée dans les veines du lapin (j'ai injecté dans les veines de lapins de i kilogr. à 2 kilogr. 1/2 10 à 15 centimètres cubes de la solution de peptone de Witte à 8 p. 100) sans provoquer d'accidents généraux, primitifs ou tardifs (chute de pression, accélération respiratoire ou polyp-

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née, émission de bols fécaux, diminution de la coagulabilité du sang, cachexie).

Les injections sous-catanées répétées de peptone de Witte engendrent chez le lapin an état d'anaphylaxie : à partir de la 5^ ou de la 6^ injection (les injections étant espacées de 6 à 8 jours), et au moins un mois après le début de la préparation, il se produit, au niveau des dernières injections, des lésions locales, d'ailleurs peu importantes. L'injection intraveineuse de peptone de Witte à 5 p. 100 provoque, chez le lapin préparé, une chute de pression, la polypnée, l'expulsion d'abondants bols fécaux, une diminution de la coagulabilité du sang. Je n'ai pas constaté de cachexie consécutive, dans les conditions dans lesquelles j'ai opéré.

Expérience 96.

Un lapin a reçu, en injections sbus-culanée s 5 centimètres cubes d'une solution de peptone de Witte à 5 pour 100 dans l'eau salée à

I pour 100 les 30 octobre, 5, 11, 18, 23 et 30 novembre. Le 16 décembre, il existe un empâtement de la paroi, peu volumineux, au niveau des deux dernières injçctions.

J'injecte dans la veine de l'oreille 3 ceûtimèLres cubes de la solution de peptone de Witte à 5 pour 100. La pression carotidienne était égale à 105 millimètres de mercure avant l'injection; elle conserve cette VÉileur pendant 1 minute 1/2, puis commence à baisser lentement, pour se fixer, 4 minutes après la fin de l'injection, à 85* millimètres, valeur qu'elle conserve pendant toute la durée de l'observation, soit 24 minutes. La respiration était au rythme de 45 par minute avant l'injection; elle s'accélère bientôt, pour prendre le type franchement polypnéique : 130 respirations par minute à la minute 1; 180 à la minute 4; 220 de la minute 8 à la minute 12 ; 160 à la minute 16 et encore 100 à la minute 20.

II y a eu émission de bols fécaux. Le lapin conservé 2 mois après cet essai n'a pas présenté d'accidents ou de troubles de nutrition (Arch internaL de physiologie, vol. 7, fasc. 4, p. 494, 1909).

— Je signalerai enfin, pour finir, les résultats obtenus en injectant de la salive nxixte humaine, stérilisée par chauffages répétés pendant 3 jours consécutifs à 60° ou par ébuUition, injectée à intervalles de 7 jours, à 5 ou 6 reprises successives, sous la peau dé lapins; la salive humaine, qui, tout d'abord, s'était rapidement résorbée sans laisser de trace, finit par produire des altérations locales, rappelant les altérations locales de séro-anaphylaxie.' Injectée dans les veines du lapin neuf, la salive humaine est rigoureusement inoffensive; injectée dans les

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veines du lapin préparé par plusiears injections sous-cutanées de salive humaine, espacées de 7 jours en 7 jours, la salivB provoque les accidents ordinaires de la réaction générale d'anaphylaxie, et notamment une chute de pression artérielle, une accélération respiratoire, une expulsion de bols fécaux (Arch. internat, de physiologie y o\. 7, fasc. 4, p. 521, 1909).

— De cet ensemble de faits , on peut tirer quelques conclusions in iéressan tes .

J'ai pu anaphylactiser des lapins avec des liqueurs très dissemblables, sérum de cheval, lait dégraissé de vache, blanc d'œuf de poule, solution de gélatine, solution de peptone de Witte, salive humaine, tous liquides albumineux ou protéiques. En injectant sous la peau des animaux préparés la liqueur protéique, utilisée dans la préparation, j'ai engendré des altérations locales plus ou moins graves, suivant le degré de préparation de ranimai et la nature de la substance employée, mais présentant qualitativement les plus grandes analogies, quelle que soit cette dernière substance. En injectant dans les veines des animaux préparés, la liqueur protéique utilisée daûs la préparation, j'ai provoqué une crise anaphylactique comprenant une chute de pression artérielle, une accélération respiratoire, une exagération de rémission des bols fécaux, une diminution de la coagulabilité du sang. Dans quelques cas, mais non dans tous, j'ai noté la cachexie tardive : c'est ce qui se pro dail notamment dans la séro-anaphylaxie et dans la gélatinoaaaphylaxie, mais je ne Tai pas reconnue dans les autres ana phylaxies.'

Tous ces liquides sont protéiques. Contient-il de considérer les protéines de ces liquides comme étant les substances anaphylactisantes et les substances toxiques, toutes équivalentes qualitativement, sinon quantitativement, au point de vue toxicologique? Ou bien convient-il de supposer que toutes ces liqueurs contiennent, à côté de protéines diverses, étrangères aux faits d'anaphylaxie, une substance commune (ou tout au moins des substances chimiquement analogues) apte à engendrer V anaphylaxie et à provoquer la crise d'anaphylaxle?

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J'adopte sans hésiter la première hypothèse, et voici pourquoi. Si toutes les liqueurs employées renfermaient une seule et même substance (ou tout au moin^ des substances chimiquement analogues), anaphylactisante et toxique, cette substance devrait être détruite par la chaleur à la même température, ou résister également dans toutes les liqueurs à la température d^ébullition . Or, il n'en est rien. J'ai signalé antérieurement ^p. 47) ce fait que le sérum de cheval chauffe à 85^ perd toute action toxique sur le lapin préparé par injections sous-cutanées de sérum de cheval : la substance toxique de sérum de cheval ne résiste donc pas à 85°, alors même que, par addition de quelques volumes d'eau distillée, on a empêché toute coagulation, donc tout entraînement, ou toute fixation de la substance toxique hypothétique par le coagulum albumineux. Par contre, le lait dégraissé, la gélatine, la peptone de Witte, la salive humaine ont pu être bouillies sans perdre leur toxicité pour le lapin préparé. Donc, il n'y a pas une substance anaphylactisante (ou des substances anaphylactisantes chimiquement analogues) et toxique en jeu dans les expériences ci-dessus rapportées ; il y en a plusieurs, et qui sont chimiquement dissembliables.

D'autre part, il convient de noter que ce sont précisément les liquides qui supportent la température de 100<» sans présenter de transformations de leurs protéines, qui conservent leur toxicité malgré l'ébuUition. Par contre, les liqueurs, telles que le sérum de cheval et le blanc d'œuf (l'un et l'autre dilués avec de l'eau distillée pour empêcher la formation du coagulum), dont les protéines sont coagulables (en liqueur non diluée), donc modifiables avant l'ébuUition, ne supportent pas cette ébuUition, sans perdre leur toxicité pour les animaux anaphylactisés.

Sans doute, il n'en résulte pas nécessairement que les protéines de ces liquides sont les substances anàphylactisantes et toxiques, mais la chose est au moins possible, au moins vrai-

semblable. Admettre que les protéines des liqueurs organiques sont les substances anàphylactisantes et toxiques, qui jouent le rôle essentiel dans les faits d'anaphylaxie, c'est énoncer une

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hypothèse sans doute, mais une hypothèse qu'on peut, semble t-il, accepter sans répugnance, au moins jusqu'à ce qu'on en ait démontré l'inexactitude .

Uanaphyladcie type séro-anaphylaxie du lapin peut dès lors se définir : T état de sensibilité de V animal à Inaction toxique de protéines inoffensiçes pour Vanlmal neuf.

En rappelant (Chap. II, p. 15) les faits relatifs à Tanaphylaxie du chien pour 4es congestines, j'ai noté la spécificité, au moins approximative, de la réaction d'anaphylaxie, d'après Ch. Richet, la substance toxique employée à la préparation du chien' étant seule capable en général de déterminer la crise anaphylactique. Nous noterons ultérieurement que la réaction d'anaphylaxie du cobaye est, elle aussi, spécifique. Faut-il généraliser? Gardons-nous des généralisations prématurées, multiplions les recherches, et ne concluons qu'après avoir accumulé des faits nombreux et divers. Or, V anaphylaxie du lapin n'est pas spécifique [Arch, internat, de physiologie, vol. 7, fasc. 4, p. 515, 1909).

Voici les faits sur lesquels repose cette conclusion, en ce qui concerne la crise d'anaphylaxie .

En injectant du sérum de cobaye ddms les veines d'un lapin anaphylactisé par injections sous-cutanées de sérum de cheval, on provoque une réaction anaphylactique positive (Le sérum de cobaye est inoffensif pt)ur le lapin neuf).

Expériences 97 et 98.

A un lapin neuf, j'injecte dans la veine de l'oreille 4 centimètres cubes de sérum de cobaye, sérum obtenu par exsudation d'un caillot du sang d'un cobaye, sacrifié par section de la gorge. 11 ne se produit, durant les 20 minutes que dure Tobservation, aucune modification circulatoire, respiratoire, etc.

IJn lapin a été anaphylactisé par 7 injections sous-cutanées de 5 centimètres cubes de sérum de cheval, pratiquées de 7 jours en 7 jours ; l'animal présente des lésions cutanées graves. Un cobaye ayant été sacrifié par section de la gorge, et le sang ayant été recueilli dans un verre, je décante le sérum exsudé du caillot, et j'en injecte 4 centimètres cubes dans la veine auriculaire du lapin. La pression était égale à 112 millimètres de mercure ; àb secondes après la fin de l'injection, elle s'abaisse assez brusquement et tombe en 25 secondes à 54 millimètres;

Arthus. — Anaphylaxle. ^

66 DE VANAPHYLAXIE A VIMMUNITÉ

mais elle remonte immédiatement et se fixe à 80 millimètres, valeur quelle conserve pendant toute la durée de l'observation, soit 18 minutes. La respiration était au rythme de 70 par minute; elle s'accélère au moment de la chule de la pression et atteint le rythme de 180 par minute, auquel elle se maintient pendant plusieurs minutes, puis décroît lentement pour se mettre au rytlime de 80 à la fin de l'observation, soit 18 minutes après l'injection. De nombreux bols fécaux sont expulsés pendant ce temps. Le sang retiré de la carotide, 20 minutes après l'injection, présente les premiers flocons de fibrine 40 minutes après la prise et est coagulé en masse 1 heure seulement après la prise.

De là; on peut déjà conclure que, chez le lapin, la réaction générale d'anaphylaxie n'est pas rigoureusement spécifique.

Le lapin anaphylactisé par injections l'épétées de sérum de cheval présente une crise d'anaphylaxie quand on injecte dans ses veines une liqueur albumineuse autre que le «érum de cheval, par exemple une solution de peptone de Witte, (J'ai noté ci-devant que cette injection ne produit aucun accident chez le lapin neuf, p. 61).

Expérience 90.

Un lapin a reçu 7 injections sous-cutanées de sérum dé cheval de 5 centimètres cubes chacune, espacées de 7 jours. Je lui injecte dans la veine de l'oreille 10 centimètres cubes d'une solution de peptone de Witte à 5 pour 100. Je note une chute de pression, commençant 1/2 .minute après la fin de l'injection, se produisant lentement et faisant passer la pression de 102 millimètres à 32 millimètres de mercure.

La respiration était au rythme de 45 ; elle ne tarde pas à s'accélérer jusqu'à 120 par minute. Il y eut expulsion d'abondants bols fécaux. Le sang a présenté un relard de coagulation (premiers flocons fibrineux 25 minutes, coagulation en masse 50 minutes après la prise).

De là on peut encore conclure que, chez le lapin, la réaction générale d'anaphylaxie n'est pas spécifique.

Enfin les injections de sérum de cheval pratiquées dans les veines de lapins ovo-, gélatino- ou pepto-anaphylactisés provoquent avec la plus grande intensité la crise d'anaphylaxie.

Expériences 100 à 102.

Un lapin a été ovo-anaphylaclisé par 7 injections sous-cutanées d'ovalbumine au tiers. Je lui injecte dans la veine auriculaire 4 centimètres cubes de sérum de cheval. La pression tombe de 102 à 52 inillimètres ; la respiration passe du rythme 50 au rythme 110 par minute.

Un lapin a été gélatino-anaphylactisé par 5 injections sous-çutanées de 5 centimètres cubes de gélatine à 10 pour 100, pratiquées à 7 jours d'intervalle. Je lui injecte dans la veine de l'oreille 4 centimètres eubes de sérum de cheval. La pression tombe de 106 à 44 millimètres ; la res-

LES PROTÉO'ANAPHYLAXIES DU LAPIN 67

p iration passe du rythme 45 au rythme 140 par minute; des matières fécales sont évacuées en grande abondance.

Un lapin a été anaphylactisé par injections sous-cutanées de 5 centimètres cubes de peptone de Witte à 5 pour 100, pratiquées les 30 octobre, 5, 11, 18 et 30 novembre. Le 11 décembre, j'injecte dans la veine de l'oreille 2 centimètres cubes de sérum de cheval. La pression artérielle tombe de 110 à 86 millimètres de mercure; la respiration passe d u rythme 50 au rythme 140 par minute.

De là, on peut encore une fois conclure que, chez le lapin, la réaction générale d' anaphylaxie n'est pas spécifique.

Il en est de même des réactions locales : chez le lapin, les r éactions locales d' anaphylaxie ne sont pas plus spécifiques que les réactions générales.

Expérience 103.

Un lapin a été gélatino-anaphylactisé par 4 injections sous-cutanées de 10 centimètres cubes de gélatine à 10 pour ICO dans l'eau salée à 1 pour 100, faites à 7 jours d'intervalle, la dernière ayant eu lieu 14 jours avant Tessai. J'injecte sous la peau de l'abdomen, à droite de la ligne médiane et au voisinage du thorax, 10 centimètres cubes de sérum de cheval, et sous la peau de l'oreille droite 1 centimètre cube de sérum de cheval. Jlnjecte sous la peau de l'abdomen, à gauche de la ligne médiane' et au voisinage du bassin, 10 centimètres cubes de gélatine à 10 pour 1<X), et, sous la peau de l'oreille gauche, 1 centimètre cube de la même liqueur gélatinée. Après 24 heures, l'oreille droite, oreille à sérum, présente un très volumineux œdème et une congestion intense; l'oreille gauche, oreille à gélatine, présente un léger œdème et une forte congestion. Après 24 heures aussi, l'abdomen présente à droite, au point d'injection du sérum, une infiltration œdémateuse avec rougeur de la peau, et à gauche, au point d'injection de la gélatine, une très légère infiltration. Après 48 heures, tout est résorbé, sans avoir laissé de traces aux points d'injection de la gélatine; mais Toreille droite est encore œdémateuse et l'abdomen présente, au point d'injection du sérum, les modifications cutanées bien connues, évoluant vers la plaque de gangrène.

— Ces résultats ne sont pas seulement intéressants en ce qu'ils établissent, au point de vue de la spécificité de la réaction, une différence très nette entre le chien et le lapin, et invitent à la prudence relativement aux conclusions hâtives dans le domaine de Tanaphylaxie, mais encore en ce qu'ils viennent confirmer les conclusions antérieurement proposées au sujet de Y indépendance de la réaction de précipitation et de la réaction d*anaphylaxie, (J'ai déjà donné des indications à ce sujet au Ghap. 3, p. 22).

On sait que la réaction de précipitation est rigoureusement

6S DE VANAPHYLAXIE A V IMMUNITÉ

spécifique (ranimai fournisseur de sérum précipitant étant le lapin) : des expériences déjà vieilles d'une vingtaine d'années deTschistowitch, d'Uhlenhut, de Wassermann et Schûtze Font catégoriquement établi : le sérum d*un lapin préparé par injections de sérum de cheval précipite ce dernier sérum, mais ne précipite pas le sérum de bœuf, ou le sérum d'àne; le sérum d'un lapin préparé par injections de sérum de bœuf précipite ce dernier sérum, mais n'en précipite aucun autre (parmi les 17 qui ont été soumis à son action); le sérum d'un lapin préparé par injections de sérum humain précipite ce dernier sérum (et faiblement celui de quelques singes), mais n'en précipite pas d'autre parmi les 33 d'espèces diverses qui ont été soumis à son action.

Par conséquent, si, chez des lapins séro-anaphylactisés (dont le sérum est précipitant pour le sérum de cheval, puisque l'état séro-anaphylactique est obtenu par injections répétées du sérum de cheval, qui font apparaître la propriété précipitante pour le sérum de cheval dans le sérum du lapin préparé), on obtient des réactions anaphylactiques locales et générales (et l'expérience prouve avec une très grande netteté qu'on les obtient) dans des conditions où, à coup sûr, il ne se produit aucune précipitation (injection de blanc d'œuf par exemple), c'est que la réaction d'anaphylaxie n'est pas la conséquence d'une précipitation intra-organique.

On peut encore faire remarquer que les injections répétées de gélatine ou de peptone pratiquées chez le lapin, ne rendent jamais le sérum du lapin préparé précipitant pour les solutions de gélatine ou pour les solutions de peptone. Et cependant ces injections ont anaphylactisé le lapin pour la gélatine et pour la peptone . Répétons notre conclusion : la réaction d'anaphylaxie n'est pas la conséquence d'une précipitation intra-organique .

— Enfin, pour terminer cette étude sommaire des protéo-anaphylaxies du lapin, je noterai encore les faits suivants. Dans les expériences dont j'ai rendu compte ci-dessus, les substances anaphylactisantes ont toujours été des substances toxiques pour les animaux préparés ; cette relation n'existe pourtant pas

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toujours : des substances peuvent en effet être anaphylactU santés sans être toxiques pour les animaux anaphylactisés . Eu voici deux exemples :

Il est possible d'anaphylactiser le lapin par injections souscutanées de sérum de cheval chauffé à ioo° (séruiïi dilué au quart par addition d'eau distillée, et, de ce fait, non coagulable à la température d'ébullition), alors que cette liqueur if est pas toxique pour le lapin préparé.

11 est possible d'anaphylactiser le lapin par injections souscutanées de glycoco lie y Silor» que le glycocolle n'est pas toxique pour le lapin anaphylactisé {Arch. internat, de physiologie^ vol. 7, fasc. 4, p. 519, 1909).

Expériences 10 i à 107.

Deux lapins ont reçu en injection sous-cutanée le 1" février 20 centimètres cubes de sérum de cheval dilué (1 vol. de sérum et 3 vol. d'eau distillée), chauffé à ICO*». Le 2ê février, l'un reçoit en injection intraveineuse 10 centimètres cubes de sérum de cheval dilué au quart et chauffé à 100»; il ne manifeste aucune réaction, et .en particulier aucune réaction circulatoire ou respiratoire. Le même jour, l'autre lapin préparé reçoit en injection intraveineuse 4 centimètres cubes de sérum de cheval non chauffé à 100". La pression artérielle avait une valeur de 104 millimètres de mercure; 1 minute 1/2 après la lin de l'injection, elle commence à baisser; elle tombe à G4 millimètres. La respû'ation était au rythme de 60 par minute; elle passe au rythme de 150, qu'elle garde pendant les 20 minutes que dure l'observation. Des matières fécales sont évacuées en abondance.

Deux lapins ont reçu 5 injections sous-cutanées, de 5 centimètres cubes chacune, d'une solution aqueuse de glycocolle à 5 p. ICO, de 7 jours en 7 jours. Environ 15 jours après la dernière injection préparatoire, l'un de ces lapins reçoit dans tes veinées 4 centimètres cubes de la même solution de glycocolle. Il ne présente aucune réaction ; en particulier, il ne manifeste aucun changement circulatoire ou respiratoire. A la même date, le second lapin reçoit dans la veine de l'oreille 4 centimètres cubes de sérum de cheVal. La pression artérielle était de 100 millimètres de mercure ; elle commence à baisser 1 minute après la fin de l'injection, tombant à 51 millimètres. La respiration i)asse du rythme 45 au rythme 20O. Des matières fécales sont évacuées en grande abondance.

Ces faits ne concordent pas avec les conceptions théoriques proposées par Ch. Richet et signalées ci-devant (chap. II, p. 16).

Les injections anaphylactisantes provoqueraient, d'après ce physiologiste, la formation d'une toxogénine, capable de s'unir à la substance anaphylactisante pour donner une apoto-

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xine, à l'action de laquelle seraient dûs les phénomènes de la crise d'anaphylaxie.

Il faudrait donc admettre que, dans les derniers faits que je viens de signaler, la toxogénine serait inapte à former une apotoxine avec la substance ayant servi à la préparation anaphylactique, alors qu'elle y réussirait avec d'autres substances . Ce serait là une conclusion tout au moins surprenante.

Dans l'hypothèse à laquelle je me suis rattaché, au contraire, ces faits trouvent facilement leur place. Diverses subs-. tances agissant sur Féconomie peuvent provoquer une modification identique, ou tout au moins équivalente, à savoir sensibiliser ranimai à l'action toxique de substances antérieurement inoffensives pour lui. Que la substance préparante soit le sérum de cheval ou le glycocoUe, qu'importe : si la modification est la même, le sérum provoquera les mêmes accidents dans les deux cas, et c'est précisément le résultat obtenu, au moins chez le lapin.

On trouve dans la littérature scientifique quelques renseignements se rapportant aux questions qui ont été traitées dans ce chapitre et qui confirment mes résultats.

Lesné et Dvey/as (C R. Spc. biologie 1909, p. 906) ont anaphy lactisé des lapins par injections de blanc d'œuf de poule, de canard, de pigeon, de sérum sanguin humain, de sérum sanguin de cheval (ils injectaient 1 centimètre cube de la substance préparante), puis, 14 jours après l'injection préparante, ils injectaient dans les veines 4 centimètres cubes de l a mê me liqueur pour faire l'essai d'anapliylaxie. Avec les liqueurs cidessus, ils ont obtenu des résultats positifs; ils en ont obtenu encore cEêz les lapins préparés par le lait de vache; ils n'ont presque rien obtenu chez les lapins préparés par la peptone de Witta. Il convient de remarquer que les conditions dans lesquelles l'essai a été pratiqué n'étaient pas les plus favorables : l'anaphylaxie n'a pas atteint son plein développement le 14* jour; les auteurs n'ont pas eu recours à l'ana l yse physiologique des manifestations de" la crise anaphylactique, grâce à quoi on peut reconnaître un état anaphylactique qui eut été au moins fort douteux, si l'on s'était borné à regarder l'animal.

Ces auteurs notent que l'anaphylaxie est spécifique, un lapin préparé par injection de blanc d'œuf de poule ne réagissant pas quand on lui injecte dans les veines du blanc d'œuf de pigeon. Toutefois, cette spécificité est plus apparente que réelle, car elle n'existe plus si on multiplie les injections préparatoires.

Pick et Yamanouchi(Z, f. Immf, vol. i, p. 676, 1909) en traitant le lapin par du sérum de bœuf, digéré par la pepsine, ont pu sensibiliser le lapin pour le sérum de bœuf non transformé. Gomme le sérum digéré ne fait

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point apparaître la propriété précipitante chez le lapin auquel on l'a injecté, la réaction d'anaphylaxie ne dépend pas de la précipLtabililé du sérum injecté. C'est la conclusion à laquelle j'étais arrivé 3 ans auparavant (C. R, Soc, biologie 1906, p. 1143).

Ces mêmes auteurs constatent d'autre part que la peptone de Wilte bouillie peut provoquer Tanaphylaxie chez le lapin, et qu'injectée dans les veines d'un lapin séro-anaphylactisé, elle détermine une crise d'anaphylaxie, ce qui établit la non-spécificité de la réaction d'anaphylaxie du lapin. C'est la conclusion qui découle des nombreuses recherches que j'ai notées ci-dessus.

Quand on prépare les lapins à l'aide de produits de digestion tryptique, et non plus peptique, on obtient, d'après Pick et Yamanouchi, une anaphylaxie révélable par injection de sérum frais, mais non par injection du liquide tryptique. Et ce résultat, obtenu dans des conditions moins favorables que celles quej'ai réalisées moi-même, confirme encore la non-spécificité de la réaction. ^

CoppolinOi que je cite d'après l'analyse de son travail trouvée dans Jahresb. /. Tierch. 1911, p. 1177, a préparé des lapins soit par injection de cmc. 50 de sérum de porc, soit par injection de 2 centimètres cubes de peptone de Witte, ces injections préparatoires étant faites dans le péritoine. Quelques jours plus tard, il introduit sous la peau, à l'aide d'une très fine aiguille, une minime quantité de la même liqueur. Quand cette injection d'essai est faite 20 jours après l'injection préparatoire, il se produit au point d'injection une ischémie immédiate, suivie d'oedème et d'hyperémie, durant 12 heures environ, les phénomènes étant beaucoup plus manifestes avec le sérum de porc qu'avec la peptone. Les résultats sont plus marqués quand l'essai est fait 35 à 40 jours après la pic para tion.

Cette réaction n'est pas spécifique, car elle se produit chez le lapin préparé à l'aide de peptone quand on injecte du sérum de porc. C'est la conclusion que j'énonçais dans mon mémoire de 1909.

Zunz a publié d'intéressantes expériences, dont quelques-unes ont été faites dans mon laboratoire, sur l'action anaphylactisante des polyglycifies, qui complètent mes expériences de 1909 sur l'action anaphylactisante du glycocolle .

« Il est possible, écrit-il, d'anaphylactiser le lapin par des injections sous-cutanées de triglycine. Ce peptide parvient en outre à provoquer les symptômes du choc anaphylactique chez les animaux ainsi préparés. Il existe ainsi une diflférence essentielle entre le glycocolle et le peptide formé par l'union de trois molécules de cet acide-aminé. Le glycocolle n'agit que comme sensibilisateur, alors que la triglycine est à la fois sensibilisatrice et déchaînante. [C. R. Soc, biologie i9i^, p. 427).

Zunz a poursuivi ces recherches à l'Ambulance de l'Océan et apporté les résultats suivants :

« La triglycine f la tétraglycine et la pentaglycine parviennent à sensibiliser le lapin. Pas plus que le glycocolle, la diglycine ne doit être considérée comme déchaînante. Les peptides formés d'un nombre plus grand de molécules de glycocolle, réunies par déshydratation, peuvent agir à la fols comme sensibilisateurs et comme déchaînants... » (C, R, Soc. biologie 1917, p. 562).