PLAN
Nous nous proposons d'étudier les propriétés pharmacologiques et une des principales applications thérapeutiques d'un nouvel analeptique respiratoire de synthèse : le 1.064 MM.
Dans un premier chapitre, nous ferons une étude générale des analeptiques respiratoires et du centre respiratoire.
Ensuite, après avoir envisagé la physiopathologie, le pronostic et le traitement des comas barbituriques, nous étudierons l’action des analevotiques respiratoires centraux au cours de ce traitement.
Dans un deuxième chapitre, nous exposerons les principales propriétés pharmacodynamiques du 1.064 MM et son action dans le traitement de l'intoxication aiguë par les dérivés barbituriques.
ETUDE GÉNÉRALE DES ANALEPTIQUES RESPIRATOIRES ET DU CENTRE RESPIRATOIRE
. — CENTRE RESPIRATOIRE Moyens d'étude
À partir de 1936 des techniques très précises d'électrophysiologie furent appliquées à l'étude du système nerveux de commande de la respiration; elles ont modifié considérablement nos conceptions anciennes sur le centre respiratoire et changé complètement la signification que l’on donne en physiologie au mot de « centre ».
Un centre n'est pas forcément une région strictement limitée au point de vue anatomique. || est constitué par des neurones dont le groupement est nécessaire à l’accomplissement de certaines fonctions. C’est une unité fonctionnelle et non une unité anatomique.
Le centre respiratoire n'est pas un point strictement limité, c'est une partie assez étendue du nevraxe groupant des neurones dont l'ensemble est nécessaire à la commande normale de la respiration.
- Le mécanisme nerveux responsable de la rythmicité des mouvements respiratoires est constitué essentiellement par :
— un centre bulbaire;
— un appareil inhibiteur vagal en rapport avec les terminaisons
sensitives du pneumogastrique;
— et un centre pneumotaxique protubérantiel.
Le centre bulbaire
Il est situé dans la substance reticulée bulbaire entre le niveau d'émergence de la VIII® paire et l'olive bulbaire, sur une distance extrêmement circonscrite.
On a individualisé dans ce centre
— un centre inspiratoire plus antérieur et plus ventral;
— un’ centre expiratoire plus postérieur et plus dorsal.
Les connexions qui existent entre ces centres et les muscles respiratoires sont paires, il existe deux centres respiratoires, l'un à droite, l’autre à gauche, réunis par des connexions.
On peut après section longitudinale du bulbe et en excitant séparément les deux côtés, provoquer des mouvements dissymétriques du. thorax. Cela ne se produit pas à l’état normal parce qu'il existe des connexions entre ces deux moitiés.
Dans les conditions normales le centre inspiratoire est nettement dominant sur le centre expiratoire de sorte que si le centre respiratoire bulbaire dans son ensemble est isolé du reste du nevraxe la respiration rythmique est impossible, il y & simplement inspiration forcée persistante : c'est ce qu'on appelle l'apneuse, respiration comparable à celle d'un poisson tiré de l’eau qui a soif d'air, ouvre la bouche sans aboutir à aucune alternance de mouvements.
Le centre respiratoire bulbaire à lui seul ne peut assurer la rythmicité des mouvements respiratoires.
Pour que l'alternance se produise entre l'inspiration et l'expiration et que les muscles ne restent pas bloqués en position d'inspiration forcée, il faut qu'intervienne soit l'appareil inhibiteur vagal, soit le centre pneumotoxique.
L'appareil inhibiteur vagal
La distension des poumons tend à provoquer une expiration, c'est-à-dire que si on provoque une inspiration forcée on évoque une réponse expiratoire.
L'inspiration appelle l'expiration, c'est le reflexe de Breuer- Hering. Les récepteurs sensibles intervenant dans ce reflexe sont reliés aux branches intrapulmonaires du pneumogastrique.
Ce sont uniquement ceux-ci qui sont à l'origine des réponses reflexes dans la respiration normale, c'est-à-dire, qui sont excités lors-
que la distension du poumon a atteint une certaine valeur, provoquant ainsi l'expiration.
Un deuxième type de récepteurs sensibles n'intervient pas dans la respiration normale, ceux-ci sont seulement excités par une disten-, sion excessive des poumons.
Enfin un troisième type de récepteurs sensibles est excité par le collapsus du poumon.
Le rôle de l'appareil inhibiteur Vagal mis en évidence par Brever et Hening aboutit à la notion de l’auto-régulation des mouvements respiratoires.
Cette notion exprime que le développement de l'acte respiratoire lui-même coordonne les phases successives de son accomplissement.
L'action du contrôle vagal s'exerce sur 3 éléments
— l'amplitude pour la limiter;
— la fréquence pour l'augmenter;
— la capacité moyenne des poumons pour tendre à la maintenir constante.
Le centre pneumotaxique protubérantiel
C'est le troisième mécanisme qui intervient pour assurer la rythmicité des mouvements respiratoires.
Si, en effet, on sectionne les deux pneumogastriques les mourvements respiratoires sont ralentis mais non supprimés.
Si, par contre, on fait à la fois une section des deux pneumogastriques et une section entre le bulbe et la protubérance de manière à exclure et le système inhibiteur vagal et le centre pneumotaxique bulboprotuberantiel, la respiration s'arrête.
Le fonctionnement respiratoire rythmique n'est donc pas dû à une propriété des neurones respiratoires considérés individuellement, mais à leur organisation. || est sous la dépendance d'au moins trois appareils nerveux : centre bulbaire, appareil inhibiteur vagal et centre pneumotoxique protuberantiel.
Rôle relatif du système inhibiteur et du centre pneumotoxique protuberantiel
Dans l’eupnée c'est l'appareil inhibiteur vagal qui est l'élément le plus important pour maintenir la rythmicité respiratoire. Dans la polypnée thermique c'est le centre pneumotoxique qui
joue le rôle le plus important agissant vraisemblablement sous le contrôle régulateur hypothalamique.
Schématiquement on peut dire que :
Le centre respiratoire, qui a une action prédominante, commence par inhiber le centre expiratoire, puis excite de façon progressivement croissante le centre pneumotaxique.
Le centre pneumotaxique étant excité de façon suffisante provoque : excitation du centre expiratoire;
inhibition du centre inspiratoire.
Nous verrons plus loin que la physiologie du centre respiratoire bulbaire est la clef du traitement moderne de l'intoxication par les dérivés barbituriques.
Il. — ANALEPTIQUES RESPIRATOIRES
« Analeptique » vient d’dradex qui signifie soulagement, restauration, réfection, renforcement.
Autrefois, on appliquait le terme d'analeptique aux toniques généraux et aux fortifiants.
À l'heure actuelle, il s'applique surtout aux stimulants du système nerveux et aux toniques de l'appareil cardio-vasculaire et respiratoire.
Les principaux analeptiques employés jusqu'ici sont les suivants :
— Camphre.
— Hexetone.
— Cardiazol.
— Coramine.
— Lobéline.
— Cydliton.
Nous citerons aussi le gaz carbonique qui est un excellent analeptique quand il est employé sous forme de carbogène.
Très souvent les analeptiques respiratoires centraux agissent à dose convulsivantes; leur action ne se borne pas au centre respiratoire bulbaire, mais se fait sentir également sur les autres centres bulbaires : les centres vasomoteurs, le centre des nerfs pneumogastriques, etc. Ces corps qui excitent les centres bulbaires doivent logiquement avoir une action antagoniste de celle des narcotiques qui eux dépriment les centres vitaux.
Il est curieux de constater qu'il existe pourtant de grandes ana-
Te
logies pharmacodynamiques entre les analeptiques centraux et les anesthésiques généraux.
D'un côté les anesthésiques généraux à une dose déterminée provoquent une excitation des centres nerveux qu'on observe fréquemment au cours de la première phase de la narcose chirurgicale (phase d'excitation centrale). Par ailleurs, les analeptiques centraux administrés à très fortes doses peuvent occasionner des effets narcotiques.
Mais, contrairement aux anesthésiques généraux où narcotiques, la dose thérapeutique c'est-à-dire excitante des centres cérébraux est pour les analeptiques très éloignée de la dose toxique c'est-à-dire narcotique.
Les analogies au point de vue de la composition chimique chez ces analeptiques (sauf camphre, hexétone) sont par contre inexistantes.
Guggenheim met l'accent sur les similitudes de leurs propriétés physicochimiques; tous ces corps sont solubles dans l'eau et les lipoïden.
Dans l'organisme leur absorption, leur diffusion, leur destruction et leur élimination se font très rapidement ce qui expliquerait leur mode d'action rapide et leur inocuité.
Etudions brièvement et successivement les principales propriétés physiologiques du camphre, de l'hexétone, du cardiazol et de la coramine; nous étudierons plus longuement dans la deuxième partie de cette étude, les propriétés du 1.064 MM, nouvel analeptique de synthèse.
Le camphre : On le trouve dans l'essence de bois de camphrier du Japon (camphre dextrogyre), mais on le prépare aussi par synthèse à partir de l'essence de térébentine (camphre racémique). k
Etudions brièvement son action sur le système nerveux central.
Sur l'écorce et les centres à dose croissante, il exerce les effets suivants : stimulation, excitation, convulsions puis paralysie.
Chez la grenouille, il provoque une paralysie rapide, l'animal passe par différents états : léthargie, incoordination des mouvements, arrêt respiratoire, enfin disparition des réflexes par atteinte médullaire. |
Chez les mammifères, le camphre provoque une excitation du système nerveux central; le lapin endormi retrouve ses réflexes. À dose toxique, l'effet est dépressif, l'animal perd conscience et sa respiration s'arrête.
Chez l’homme, le camphre donne à faible dose une sensation d’euphorie puis à dose plus forte il provoque des vertiges, des vomis-
sements et on arrive jusqu'aux convulsions épileptiformes, puis enfin au coma.
Son action bulbaire est la plus importante. Il provoque surtout à petite dose une excitation du centre respiratoire qui se traduit par une augmentation de l'amplitude du mouvement respiratoire alors que le rythme est peu modifié. Cette action est remarquable sur l'animal dont le centre respiratoire est déprimé par la morphine. Le camphre a également une action sur le centre vasomoteur.
Hexétone : L’hexétone ou 3 méthyl-5 isopropyl-cyclohexénone est un isomère huileux du camphre. #
Par voie intra-veineuse, il a une action presque instantanée sur la pression artérielle, le cœur, le centre respiratoire, cette action est plus prolongée que celle du camphre; nous nous intéresserons seulement à son action sur le système nerveux central et particulièrement à son action sur la respiration.
Chez l'animal la respiration est améliorée à dose convulsivante. Par l'expérimentation chez le lapin normal, on constate que la zone maniable est très étroite.
Chez le lapin intoxiqué par le somnifène l'hexétone amène une amélioration avec augmentation du rythme et surtout de l'amplitude des mouvements respiratoires, mais cette amélioration est transitoire et si on répète les doses on arrive toujours aux doses toxiques.
Chez le lapin intoxiqué au véronal, l'hexétone réveille l'animal. Enfin chez l'homme il provoque une augmentation de la ventilation pulmonaire; l'action est nette mais fugace.
En résumé, l'hexétone est un médicament peu maniable dont la marge thérapeutique est très étroite.
Cardiazol : Le cardiazol, penta-méthylène tétrazol est un corps dont l’action se rapproche de celle du camphre.
Il a pour effet d'augmenter l'amplitude et le rythme des mouvements respiratoires.
Chez l'animal normal on constate que la zone maniable est un
peu plus grande pour le cardiazol que pour l'hexétone, mais l’action respiratoire est toujours superposée à une action convulsivante.
Chez l'animal intoxiqué par le somnifène, on constate une amélioration de la respiration, mais sans convulsions, l'effet est fugace.
Chez l’homme son action respiratoire n'est pas admise par tous les auteurs.
Coramine : La coramine ou di-éthylo-amide-nicotinique est moins toxique que l'hexétone et que le cardiazol (3 fois et demie moins). Elle ne s’accumule point. Chez l'animal normal, elle produit une augmentation de l'amplitude et de la fréquence respiratoire pour des doses voisines des doses convulsivantes; son action est beaucoup plus prolongée que celle du camphre, de l'hexétone où du cardiazol.
Chez l'animal intoxiqué par les barbituriques säns toutefois toujours provoquer le réveil, elle améliore constamment et d’une façon importante le rythme et l'amplitude des mouvements respiratoires
Elle agirait par action réflexe sur le sinus carotidien et par action directe sur le centre respiratoire.
En outre, la coramine a une action cordio-vasculaire; elle ramène à une activité normale le cœur de grenouille déprimé par la morphine, la choline, le chloroforme (Zunz). Son action se traduit par un abaissement de la pression veineuse lorsqu'elle est anormalement élevée dans l'oreillette droite et par un accroissement de la tension artérielle et du volume-minute. Elle exercerait également une action dilatatrice sur les coronaires. l
En résumé, la coramine semble exercer une action favorable dans le collapsus respiratoire et dans les intoxications du centre bulbaire.
