CHAPITRE VI
ETUDE EXPERIMENTALE DE L'ASSOCIATION PENICILLINE - BENZYLAMINE 4 - SULFAMIDE
I1 existe en chimiothérapie un contraste frappant entre les multiples publications décrivant des observations cliniques concernant des associations médicamenteuses et le petit nombre de travaux se proposant d’interpréter ces observations, en termes de biologie bactérienne.
Cette remarque acquiert une signification particulière pour l'association Sulfamides-Pénicilline, si l’on se souvient qu’à l’époque héroïque de cette thérapie la pénicilline se trouvait automatiquement associée aux suülfamides, et que son emploi donnait lieu à l’établissement de fiches d'observations, dépouillées ensuite dans des centres de recherche spécialisés.
Les résultats ainsi recueillis par le Service de Santé des Armées Anglo-Américaines sur divers Théâtres d’Opérations, ont conduit les chirurgiens consultants auprès des Forces américaines à adopter pour la campagne d'Europe les directives suivantes, quant à l'association pénicilline-sulfamides : (33)
« Le traitement à la pénicilline et celui aux sulfamides, n’interfèrent en aucune manière susceptible d’en contre-indiquer l'association.
Les deux thérapies pourront être pratiquées simultanément, sous réserve de n’utiliser localement la péni-
cilline qu ’à l'échelon du traftement chirurgical et de préférence en association avec les sulfamides.
L'association en vue du traitement local sera réalisée par le mélange aseptique de 20.000 UO de pénicilline avec 3 g de sulfadiazine. Ces doses seront doublées pour les plaies pour lesquelles l'infection est particulièrement à craindre ». (loc. cit.)
L'application de cette instruction nous a conduit à mettre au point divers cérats ou crèmes pour le traitement local d'infections à staphylocoques (Août 1944 : Hôpital Chirurgical Robert Lion).
Nous avons constaté en premier lieu que des «doses de l’ordre de 2.000 UO de pérnicilline pour 3 g de diazine étaient largement suffisantes pour l'infection à Staph. aur., à condition PÉPRRIANEE le sel de Calcium de la pénicilline. |
Nous avons également observé, qu’à l’encontre d’une opinion assez répandue, les pommades A et B conservées à + 2° ne perdaient que 12,3 % de leur activité antibiotique en 10 jours. |
Pommade A Sel de Ca de la Pén. 800 UO Benzylamine, 4 - sulfam. 0,3 Septoplix 2,7 Eucérine neutralisée qs. 20,0 Pommade B È ART - Sel de Ca de la Pén. 1600 UO Sulfadiazine 3,0 Cérat à la cire lanette qs. 20,0 = Ces pommades sont préparées aseptiquement.
Les effets bactériostatiques de l’association Pénicilline-Sulfamides
Le physiologiste français Ungar (34) a le premier observé une synergie d’action nette entre la pénicilline
d'une part, la sulfanilamide et la sulfapyridine de l’autre, vis-à-vis de la croissance de Staph. Aur. et de Strept Hemol.
Selon BIGGER (35), le sulfathiazol potentialise davantage la pénicilline que ne le fait la sulfapyridine et la sulfanilamide.
Cet effet de Synergie du thiazol à l'égard de la pénicilline a été retrouvé par Bigger sur des cultures de bacille d’Eberth. |
L. P. GARROD (36) affirme, par contre, que le sulfathiazol inhibe l’action bactéricide de la pénicilline . (mesurée par micro-respirométrie) et ne laisse subsister que son action bactériostatique.
Nous avons nous-même étudié l’action bactériostatique de la pénicilline, lorsqu'elle est associée non plus au sulfathiazol (Garrod) ou à la diazine des cliniciens américains, mais à la Benzylamine,4-sulfamide ou sulfaméthylanilamide (Corps I).
NH: — CH — ÿ— SoNH: (1)
Ce travail nous fut suggéré par la lecture du mémoire de Selbie et Mc Intosh (37) selon lequel des souches de micro-organismes rendues sulfamido-résistantes, gardaient cette propriété vis-à-vis de tous les sulfamides, hormis le corps I. D'autre part, l’acide paraminobenzoïque (Acide P.A.B.) n’inhibe en aucune façon l’action du corps I.
Nous avons émis l’hypothèse que le corps I, agissant sur une enzyme différente de celle où intervient l’acide P. A. B., il n'existe de ce fait aucune objection résultant des travaux de Garrod, quant à son association avec la pénicilline.
Si, au contraire, le corps I se comporte dans son association avec la pénicilline comme un sulfathiazol selon Garrod, il sera capable d’influencer la corrélation des inhibitions de respiration et de croissance dues à la
bpénicilline, ce qui se traduira par une augmentation des doses minimum efficaces.
Principe de la méthode employée
Lorsqu'on veut, en chimiothérapie, réaliser une asso-. ciation médicamenteuse, il y a souvent intérêt à déterminer pour chacun des constituants de cette association la (CONCENTRATION PROTECTRICE MINIMUM (c. p. m.).
La c.p. m. d’un agent chimiothérapique est la dose minimum assurant la survie d’un lot d'animaux, dont la fraction témoin infectée par la même culture microbienne meurt en moins de 48 heures.
Lors d'expériences in vitro, la c. p. m. est la concentration minimum d’un milieu de culture assurant l’inhibition de croissance ou la lyse d’une culture étalon.
On associe ensuite les substances dont on se propose d'étudier les effets de potentialisation ou d’antagonisme, dans des proportions équilibrées de leur c. p. m.
La neutralité correspond à la protection par la somme des c.p.m., chacune d’entre elles étant préalablement divisée par le nombre de constituants de l’association. |
On dira alors que les constituants de l'association sont dépourvus d’action réciproque.
S’il y a antagonisme entre deux ou plusieurs constituants, la dose dite de neutralité sera trop faible pour enregistrer l’inhibition de la croissance ou permettre la survie de l’animal.
Si inversement il y a synergie d’action, des quan-
tités inférieures à celles théoriquement prévues suffiront à obtenir l'effet recherché.
De nombreuses expériences préliminaires (I) nous ont montré que cette méthode ne conduisait à des résul-
(1) Nous tenons à remercier le Dr. A. G. Dunton qui, dès 1944, nous approvisionnait en pénicilline.
