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activité, enfin d'éliminer l’action éventuelle d’un bactériophage.
| Le titrage de la substance inhibitrice s'effectue par la mesure de son action bactériostatique (appareil de Faguet) et de son action microbicide (méthode biochi- - mique de Warburg ou techniques de l’école anglaise : Fleming, Heatley, etc...)
Les moyens d'accès à la constitution chimique des antibiotiques seront empruntés à la biochimie des hormones et des vitamines.
L'emploi à des fins thérapeutiques de produits du métabolisme des bactéries ou des champignons avait été préconisé à plusieurs reprises à la suite des travaux de Pasteur sur l’hétéroantagonisme microbien. |
Tandis que Pasteur montrait dès 1877 qu'il était impossible de provoquer le charbon par inoculation du Bac. anthracis, si on vaccine simultanément l'animal par différentes autres bactéries, Emmerich et Lôw proposaient en 1899 l’utilisation dans le traitement de cette infection, de la substance anti-bactérienne élaborée par Ps. pyocyanea.
Selon S. A. WAKSMAN (5), cette pyocyanase était encore en Allemagne, l’objet d'applications thérapeutiques, au moment de la découverte des propriétés des sulfamides (1936).
Entre temps le mémoire original de FLEMING, 1929 (4), qui préconisait l'emploi de la Pénicilline dans le traitement des plaies infectées, connaissait le même insuccès que les publications de ses devanciers, et ne suscitait que de rares échos et des éléves plus rares encore.
Mais dès sa consécration par un succès thérapeutique retentissant, et en raison même de la facilité d'emploi de la méthode analytico-synthétique, la recherche de métabolites responsables d’actions antagonistes, fut entreprise sur une vaste échelle.
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Les postulats énoncés au début du chapitre précé- ! dent, se sont révélés régir la plupart des systèmes d’antibiose par influencement réciproque du développement.
Il fallait également s’attendre à rencontrer parmi les multiples substances au moyen desquelles la nature fait sa propre chimiothérapie des corps utilisables avec succès en thérapeutique anti-infectieuse.
De nombreux anti- biotiques d’origine fongique sont ! décrits dans les mémoires originaux de l’école anglaise (6).
Parmi les autres substances antibactériennes récemment découvertes nous citerons au hasard :
La Gramicidine S isolée par GAUSE et BRAZHNI- KOVA (7), à partir d’une souche de bactéries du sol du type Bax. brevis de Stockes et Woodward.
La Subtiline extraite des filtrats de culture de Bac. subtilis. (G. RAMON, RICHOU et J. RAMON\) (8).
La Gliotoxine élaborée par Gliocladium fimbriatum (BRUCE et coll.) (9).
La Chaetomine, produit de métabolisme de Chactomium cochliodes (GEIGER et coll.) (10).
L'activité antibiotique d'extraits de Renonculacées (SEEGAL et coll.) (11).
Enfin BURHOLDER (12), apprend que sur 100 variétés de lichens examinés au point de vue de leur activité antibiotique, 52 se sont révélés inhiber la croissance de Bac. Subtilis et de Staph. aureus.
La ocre de substances antibactériennes naturelles et la synthèse de « modèles » d’ antibiotiques, ne représent, en dépit de leur nouveauté, et malgré des succès thérapeutiques spectaculaires, qu’une application relativement élémentaire des possibilités de la biochimie,
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en tout point comparable à l’utilisation qu’en font la * physiologie, l’endocrinologie et la pharmacologie.
Mais une fois le principe actif isolé, se posera le problème de l'explication de son activité, problème que la pharmacodynamie classique n’a abordé qu'en termes descriptifs.
| Une des voies d'accès à la solution de ce problème
est constituée par la synthèse de « modèles » plus simples ou plus actifs que la substance naturelle, ainsi qu’elle est habituellement pratiqué lors de l'emploi de la méthode analytico-synthètique.
Mais ce procédé exige en fait, la connaissance des relations entre la structure et le mode d'action d’un agent thérapeutique, ou une D poUES d'envergure à son sujet.
La recherche de règles générales susceptibles de relier une activité thérapeutique à la structure chimique du médicament et pouvant servir de guide à la synthèse a bénéficié à chaque époque des conceptions particulières sur la structure de la matière.
Débutant sous le signe des groupements fonctionnels, responsables d'activités antiseptiques ou anesthésiques, employant ensuite les acquisitions de la chimiephysique, ce travail de recherche utilise actuellement le concept d’analogie de forme.
L’analogie de forme n’est pas l’isomorphisme cristallographique de Mitscherlich, ni l'identité de spectre de rayons X ou de la configuration électronique.
Elle semble procéder de la disposition spatiale de l’ensemble de l'édifice moléculaire, de la distance entre les divers éléments et des angles que forment entre eux les différents chaînons juxtaposés.
DODDS et coll. (13) ont montré que certaines hormones œstrogènes actives aux doses physiologiques. présentaient les caractéristiques communes suivantes : deux
noi
cycles, dont un au moins à caractère benzénique, deux
OH aux pôles opposés de la molécule. un ou deux radicaux aliphatiques attachés près du centre de la molécule.
Appliqué à l’étude de la constitution chimique de la pénicilline (A) le concept d’analogie de forme, permet de prévoir l’activité de la subtiline (B) et d’une façon plus générale des corps synthétisés suivant le « modele >» (M) des analogues de la pénicilline.
AS CHNEMES ODA AMIE é RCA Ut) CH — C | f Ne | subtiline CH — NH / SN — CH Zi NN CHAN O0%CO COOH C'=CHECH B CH / ve Cco—0 it A Lo pénicilline PA ares M
Si féconde fut-elle en découvertes, la méthode analytico-synthétique s’est rapidement tarie quant à sa contribution à l'interprétation du mode d'action des agents thérapeutiques.
Le concept d’analogique de forme en rene l'aboutissement actuel.
