CHAPITRE III

LES METHODES BIOCHIMIQUES

La notion d’interférence des agents thérapeutiques avec le métabolisme cellulaire se retrouve à l’état latent en pharmacologie, depuis le début du siècle, car le sort des médicaments dans l'organisme constituait un sujet d’études commun à la pharmacologie, la chimiothérapie et la biochimie.

Lorsqu'Ehrlich, après sa présentation classique de la théorie des chaînes latérales, eut peuplé les cellules bactériennes d’arséno-récepteurs, d’acético-récepteurs, d’orthoamido-phénol-récepteurs, la tentation semblait grande de suggérer que les enzymes présentaient des - chaînes latérales susceptibles d’interférer avec les médicaments.

Mais la biochimie n’a été sollicitée que récemment à interpréter le mode d’action de certains agents thérapeutiques, alors qu’elle en possédait parfois, depuis fort longtemps les possibilités.

Une des raisons à cette omission est constituée par la facilité avec laquelle les procédés habituels d'étude clinique permettent d'enregistrer et de reproduire l’observation thérapeutique.

L'action d’un médicament sur une culture bactérienne, sur un test physiologique ou sur une maladie expérimentale, présente des caractéristiques, qui dans la plupart des cas peuvent servir de base à l'emploi thérapeutique de cette substance.

RS Det

Ainsi l’étude, in vitro, d’un agent antimicrobien, se bornait jusqu’à la découverte de Woods, à la recherche de son action inhibitrice sûr la respiration et eo croissance des bactéries. . es

Une seconde omission semble resulter du fait qu’Ehrlich fit de la chimiothérapie une discipline davantage chimique que biochimique.

Or, la biochimie disposait déjà d’une série d’études concernant les effets inhibiteurs de certains médicaments sur les systèmes enzymatiques, études entreprises indépendamment de toute préoccupation thérapeutique.

Selon MYRBACK (14), l’inactivation des enzymes était vraisemblablement le mode d’action des poisons cellulaires. |

Mais la connaissance de l’action de certains médicaments sur les enzymes n’est pas une base suffisamment générale pour le travail de recherche de chimiothérapie, aussi longtemps que la nature de nombreuses enzymes cellulaires et l'importance des réactions qu’elles contrôlent demeurent ignorées.

En de nombreux cas, les relations entre l’action chimiothérapique spécifique d’un médicament, et son action sur les systèmes enzymatiques du microorganisme, sont inconnues.

Par contre, des constituant plus simples des systèmes enzymatiques, les cœnzymes et leurs substrats se sont révélés interférer avec les agents anti-infectieux.

On savait depuis 1904 (ARMSTRONG) (15), que des corps à structure similaire à celle des substrats normaux des enzymes étaient susceptibles, après addition

au substrat de prévenir ou de retarder le réaction contrôlée par l’enzyme.

Ainsi l’hydrolyse de nombreux sucres, est inhibée par d’autres sucres et par des glucosides.

Lorsqu’au cours de la dernière décade, la structure chimique des cœnzymes fut élucidée, la ressemblance

PA Re

existant entre la substance responsable du processus métabolique essentiel et l’inhibiteur de ce processus, fut nettement entrevue.

DICKENS (16) soulignait en 1936 la similitude entre les cœnzymes I et II et la riboglavine d’une part, et leurs inhibiteurs du type pyridine, quinoieine, et acridine d'autre part.

La première démonstration des relations fonctionnelles d’un agent chimiothérapique avec un composé naturel à structure voisine et constituant un métabolite essentiel, fut apportée par les travaux de Woods sur les rapports entre la sulfanilamide et son inhibiteur l’acide para-amino-benzoïque (acide P. A. B.).

Selon WOODS et FILDES (17), les sulfamides agissent en empêchant l’utilisation par le microorganisme d’une substance essentielle à sa croissance : l'acide PAT B:

L'antagonisme des deux substances dont les formules ne différent que par la substitution d’un groupement carboxyle par un reste d’acide sulfonique, s’explique précisément par leur analogie de forme.

À une concentration déterminée, la substance étrangère refoule le facteur de croissance.

Tout se passe comme si l’enzyme, jouant le rôle de récepteur potentiel aux termes de la conception d’'Ehrlich, n’était pas capable de différencier l’analogue de forme de l’édifice moléculaire réel qui lui est nécessaire.

Le traitement par les sulfamides serait donc une thérapie par carence d’un facteur spécifique. L'hôte du parasite se remet facilement de l’inactiva-

tion d’un métabolite; les bacilles sont inhibés d’une manière telle qu’ils deviennent la victime des phagocytes.

KNIGHT (18), au cours d’un remarquable exposé d'ensemble, a montré que la préparation d’inhibiteurs modelés sur la structure des métabolites, permet de con-

Ne

trôler les théories biochimiques concernant la nature et le mode d’action d’ agents chimiothérapiques connus.

Cette technique permet également l'élaboration de règles générales en vue de la Synthèse de corps nouveaux.

Le métabolisme des bactéries $e prête mieux que celui des organismes supérieurs, à l’investigation biochimique et ceci pour les raisons suivantes :

On peut définir exactement l’état initial et l’état final du système objet de la transformation.

Les agents catalytiques n'existent qu’en nombre relativement restreint.

On rencontre par contre, chez les bactéries une variété de formes de réaction et de produits du métabolime qu’on ne retrouve ni chez les vertébrés, ni chez les plantes. ù