CHAPITRE IV

ÉTUDE SYNTHÉTIQUE DES MODIFICATIONS DU FOIE CONSÉCUTIVES AUX ALTÉRATIONS RÉ- NALES

§ t. — Emposé s^néral des résultats eiK-périmentaoïK .

L'ensemble des résultats expérimentaux que nous venons d'exposer peut se grouper et se résumer de la façon suivante :

A. — Dans une première série d'expériences, nous avons réalisé par de multiples procédés une suppression brusque et complète des fonctions rénales. Néphrectomie bilatérale, ligature des deux uretères, destruction des deux reins par cautérisations massives ou par injections intra-parenchymateuses de diverses substances caustiques : tels sont les diflférents procédés que nous avons employés. Au point de vue de leur retentissement sur le foie, ils nous ont donné des résultats si comparables que nous sommes parfaitement autorisé à attribuer à la seule suppression fonctionnelle des reins les modifications hépatiques constatées.

Parmi celles-ci, une des plus frappantes et des plus constantes est la co/2gres//o/i. Généralement intense, elle peut aller jusqu'à l'extravasation de globules rouges et même jusqu'à la production de petits foyers hémorragiques ; elle est habi-

tuellement généralisée à tous les vaisseaux, mais souvent elle présente un maximum d'intensité dans la zone centrolobulaire.

Au milieu des globules rouges accumulés dans les capillaires ectasiés, il est très fréquent de trouver un nombre relativement grand de leucocytes polynucléaires, et plus rarement de mononucléaires.

Des modifications cytologiques diverses accompagnent toujours cette congestion ; elles revêtent différents aspects :

Un grand nombre de cellules, particulièrement celles de la zone périphérique du lobule, montrent seulement une condensation de leur protoplasma ; les granulations, plus volumineuses que d'ordinaire, masquent complètement le réticulum cytoplasmique et donnent à la cellule un aspect grumeleux.

D'autres cellules, et ce sont surtout celles de la zone moyenne ou de la zone centrale du lobule, présentent une vacuolisation de leur protoplasma ; les vacuoles, de dimensions inégales, de forme arrondie, polygonale ou polycyclique, remplissent quelquefois toute la cellule ; mais toujours le noyau reste intact.

Lorsque la congestion est très intense, les cellules hépatiques avoisinant les veines centro-lobulaires peuvent être comprimées entre les capillaires dilatés à Textrême ; considérablement réduites de volume, elles montrent un protoplasma condensé, homogène, fortement acidophile, ne laissant plus distinguer ni réticulum ni granulations ; le noyau est souvent altéré.

Enfln dans quelques cas exceptionnels, un petit nombre de cellules hépatiques présentent un aspect tout diffé-

rent: elles sont aujçmentées de volume, leur noyau est normal, mais le protoplasma est constitué presque exclusivement par le réticulum ; les granulations sont très raréfiées et celles qui restent sont souvent agglomérées vers le pôle biliaire. Ce sont les cellules en « état clair ».

Ces divers aspects cytologiques répondent à des modifications chimiques différentes du contenu cellulaire :

La plus habituelle et la plus importante de ces modifications chimiques est la diminution du glycogène. Ce phénomène est précoce et constant, la disparition est souvent complète au moment de la mort de Tanimal. C'est à cette disparition du glycogène que nous pensons pouvoir rapporter l'aspect grumeleux des cellules hépatiques: les mailles du réticulum étant vides, les granulations protoplasmiques semblent plus denses.

Les cellules en état clair que nous avons trouvées en petit nombre dans quelques-uns de nos foies doivent au contraire leur aspect à une distension des mailles du réticulum par une quantité exagérée de glycogène.

Quant aux cellules à protoplasma vacuolaire, elles sont tantôt remplies de graisse, tantôt elles ne laissent pas reconnaître la nature du contenu des vacuoles ; s'agit-il dans ces cas de lécithine, graisse labile qui aurait été dissoute par le chloroforme pendant l'inclusion de la pièce? Comme nous Tavons dit, une recherche complémentaire s'impose à ce sujet. Ce qu'il faut signaler ici, c'est que la graisse ne se trouve jamais en abondance à la suite de néphrectomie ou de ligature uretérale double ; c'est cette substance au contraire qui remplit les vacuoles des cellules hépatiques chez les animaux succombant après cautérisations ou injections de caustiques dans les reins.

B. — Le second groupe de nos expériences comprend une série de faits assez disparates, mais qui ont tous pour résultat d'altérer les reins sans compromettre la vie, d'une façon immédiate du moins: en un mot, ils ont tous pour effet de réaliser un état d'insuffisance rénale. Maints procédés nous ont permis d'en varier les modes de production : ablation d'un rein, ligature d'un uretère, injection de paraffine dans les bassinets, cautérisation discrète ou injection intra-parenchymateuse de substances toxiques dans les deux reins.

Les modifica^tions du foie obtenues ici diffèrent complètement des résultats du premier groupe d'expériences ; mais elles sont toujours semblables entre elles, quel que soit le procédé employé pour altérer le rein ; nous sommes donc autorisé à les attribuer vraisemblablement à lauto-intoxication causée par l'insuffisance rénale. Cette manière de voir est d'ailleurs justifiée par ce fait que les injections intra-veineuses ou sous-cutanées d'urine ou de poisons urinaires déterminent du côté du foie des modifications identiques. Celles-ci consistent essentiellement en une modification spéciale de l'aspect des cellules hépatiques, liée à une surcharge glycogénique ; fréquemment, en outre, le foie est augmenté de volume : quelquefois il présente un début de sclérose.

V hypertrophie du foie est fréquente ; elle peut même être assez considérable, puisque le foie peut atteindre plus de 5 0/0 du poids du corps (1) ; il est donc alors augmenté de

(1) Ce rapport est calculé vis-à-vis du poids du corps à la mort de ranimai ; en raison de Tamaigrissement survenu pendant le cours de

près du quart de son poids normal. Cette hypertrophie du foie n'est due ni à de la sclérose^ ni à de la congestion, ni à une prolifération cellulaire (nous n'avons jamais observé de noyaux en division), mais exclusivement à une augmentation de volume des cellules hépatiques.

Cette augmentation de volume des cellules est un phénomène constant dans les cas qui nous occupent ; elle est tantôt généralisée, tantôt limitée à une zone des lobules, tantôt elle ne porte que sur un plus ou moins grand nombre de cellules disséminées dans les lobules.

Elle s'accompagne d'une modification d' aspect spécial de la cellule ; celle-ci est en << état clair », les granulations du protoplasma étant très raréfiées et les mailles du réticulum cytoplasmique distendues ; la substance qui remplit ces mailles est du glycogène ; cette substance se trouve ici en quantité extrêmement abondante. Par contre, sauf dans quelques cas exceptionnels, la graisse est en quantité très modérée.

Quant à la sclérose, nous l'avons vue apparaître fréquemment chez les animaux dont les lésions rénales, très profondes, duraient depuis plus de deux ou trois mois, quel qu'en ait été le mode de production : injections de paraffine dans les bassinets, cautérisations ou injections de substances caustiques dans le parenchyme rénal. Les injections intra-veineuses d'urine longtemps répétées ont donné des résultats identiques. Cette sclérose, qui faisait toujours défaut dans les expériences de plus courte durée, débute le plus souvent autour des espaces portes, par un épais-

Texpérience, il serait un peu moin élevés (4,5 0/0) vis-à-vis du poids initial.

sissement des parois des capillaires et par Tapparition de fibrilles de collagène entre ces parois et les travées de cellules hépatiques. Nous n'avons toutefois obtenu que des scléroses assez légères, nos expériences n'ayant sans doute pas été d'assez longue durée (cinq mois au maximum) pour lui permettre de se développer davantage.

§ 19. — Interprétation de ces résultats.

Tels sont, en résumé, les faits expérimentaux. Nous devons maintenant chercher à les interpréter, à trouver leur signification physio-pathologique. Nous envisagerons successivement à ce point de vue les modifications qui portent sur la cellule hépatique dans ses différentes fonctions, et celles qui portent sur le tissu conjonctivo-vasculaire du foie.

A. — De toutes les modifications observées dans les cellules hépatiques^ la plus frappante et la plus importante assurément est la variation de la quantité de glycogène^ variation qui tient sous sa dépendance les modifications d'aspect cytologique que nous avons décrites.

Constamment^ chez les animaux qui succombent à la suppression plus ou moins complète des fonctions rénales, le glycogène hépatique a diminué dans des proportions colossales ; il n'en reste plus que des traces, souvent même sa disparition est complète.

Constamment au contraire, chez les animaux qui résistent à des lésions rénales moins destructives, le foie se montre gorgé d'une quantité considérable de glycogène.

A quoi sont dues ces variations de la teneur du foie en

glycogène ? La première explication qui se présente est la suivante :

On sait que le foie met en réserve les hydrates de carbone ingérés, il les accumule dans ses cellules sous forme de glycogène, et les laisse passer par petites quantités dans la circulation, au fur et à mesure des besoins de l'organisme. Or les animaux auxquels on a^ enlevé ou détruit les deux reins ne mangent généralement plus après J'opération, se trouvent donc en état d'inanition ; rien d'étonnant par conséquent à ce que les réserves glycogéniques du foie s'épuisent. Mais cette explication ne saurait suffire : nous avons vu en effet avec quelle rapidité le glycogène disparaissait du foie après néphrectomie double ; or les animaux opérés, restant immobiles dans leur cage, faisant donc un travail musculaire minime, devraient user peu de glycogène; d'autre part, ils continuent souvent à manger presque jusqu'à leur mort, et plusieurs fois même nous avons encore trouvé quelques alimentsMans Testomac après la mort. Or bien des physiologistes ont noté que le glycogène ne disparaît que très lentement du foie de lapins mis à l'inanition complète; récemment, M. Jomier retrouvait presque constamment de notables quantités de glycogène dans le foie de lapins soumis à un jeûne absolu depuis 7 jours. Au contraire, dans les cas qui nous occupent, c'est en quelques heures, en moins d*nn jour, que le glycogène hépatique disparaît à peu près dans sa totalité. On voit donc que l'inanition ne saurait suffire à expliquer ce phénomène.

Dans l'autre groupe d'expériences au contraire, chez les animaux qui résistent, le glycogène se trouve constamment en quantité exagérée dans le foie. Nous n'avons pas fait de

dosages chimiques, mais nos examens histologiques, pratiqués toujours dans les mêmes conditions, avec la même technique, nous permettent d'affirmer avec certitude cette surcharge glycogénique ; la comparaison entre les foies dont les cellules hypertrophiées sont en état clair et les foies d'animaux témoins, soumis au même régime alimentaire depuis plusieurs jours et sacrifiés aux mêmes heures de la digestion, est des plus démonstratives. Sans doute les physiologistes ont montré combien peut varier la teneur du foie en glycogène chez des animaux qui paraissent se trouver dans des conditions physiologiques tout à fait semblables. Aussi ne pourrait-on rien conclure si Ton se basait sur un petit nombre de fait§. Mais c'est avec une constance remarquable que nous avons trouvé cette accumulation glycogénique dans le foie de nos animaux opérés; d'autre part, cet aspect de gonflement clair des cellules, qui est indiscutablement lié à la présence d'une quantité considérable de glycogène, ne se voit que rarement chez des animaux normaux ; jamais chez ceux-ci de telles cellules ne constituent la totalité ni même une grande partie des lobules, à moins que les animaux n'aient été soumis à un régime alimentaire spécial, composé presque exclusivement d'hydrates de carbone (1), ce qui n'était pas le cas dans nos expériences.

La réalité de la surcharge glycogénique dans le foie des animaux qui sont en état d'insuffisance rénale et qui résis-

(1) Chantemesse et Podwyssotsky, Les processus généraux, t. I, p. 220. — On y trouve une planche représentant des cellules hépatiques en surcharge graisseuse, chez un chien nourri d'hydrates de carbone (d'après Affanessieff).

tent à rauto-intoxication, ne nous semble donc pas discutable, non plus que la disparition rapide de cette même substance chez les animaux qui succombent. Et ces variations ne peuvent trouver leur explication suffisante dans les différences d'alimentation ; celles-ci jouent assurément un rôle important, mais pas un rôle exclusif.

11 faut, pour résoudre la question, se rappeler la corrélation, le parallélisme, dont M. Roger a démontré Texistence, entre la fonction glycogénique et la fonction antitoxique du foie : « Un foie qui ne contient pas de glycogène n'agit pas sur les poisons que normalement il doit retenir et transformer ; mais vient-on à rendre au foie cette substance, on verra son action se manifester de nouveau. La corrélation qui existe entre ces deux fonctions nous apparaît encore dans les expériences où nous avons vu que Texcitation de la fonction glycogénique avait pour effet d'augmenter Faction du foie sur les alcaloïdes »> (1).

Quelle est la nature intime de cette corrélation ? S'agit-il simplement d'un parallélisme entre les différentes activités fonctionnelles de la cellule hépatique ? Se produit-il une combinaison chimique entre le glycogène et les substances toxiques, comme M. Tanret, puis M. Roger l'ont réalisé in vitro ? On ne saurait encore trancher la question ; mais peu importe : il est indéniable que l'accumulation de glycogène • correspond à une exagération des fonctions antitoxiques du foie, tandis que sa disparition correspond à l'anéantissement de ces fonctions.

Ainsi nous apparaît une explication très simple, très satisfaisante, et très justifiée, des faits observés :

(1) Roger, loc. cil,, p. 222.

Dans les insuffisances rénales incomplètes, les subtances toxiques retenues dans Torganisme nécessitent une exagération de la fonction antitoxique du foie^pour les détruire ; cet organe répond à cette sollicitation et dans cette nécessité, accumule du glycogène dans ses cellules. Un fait nous autorisée invoquer cette explication pathogénique : c'est la reproduction des mêmes modifications hépatiques par injections intra-veineuses ou sous-cutanées d'urine ou de poisons urinaires (1).

Lorsque d'autre part on supprime complètement les fonctions rénales, l'intoxication est trop brutale, trop intense ; le foie épuise très vite sa provision de glycogène, et l'inanition plus ou moins complète dans laquelle se trouve le plus souvent l'animal opéré ne lui permet pas de réparer cette perte. Rapidement donc le pouvoir antitoxique du foie s'épuise, la mort survient. Parfois cependant, la persistance de quelques cellules hépatiques en état clair et surcharge glycogénique témoigne de l'effort qu'a fait le foie pour lutter contre l'intoxication.

Les autres modifications des cellules hépatiques le cèdent de beaucoup en importance et en fréquence à cette variation de teneur en glycogène.

La graisse varie relativement peu, et ses variations n'offrent aucun parallélisme avec celles du glycogène ; dans la majorité des cas, elles ne dépassent pas les limites physio-

(1) Ce même aspect cellulaire, avec surcharge glycogénique, a déjà été observé dans le foie des nouveau-nés par M. Nattan-Larb ier [Soc, de B loi., 21 iuïn 1903, p. 835), et dans le foie d'animaux atteints danémies expérimentales par M.Ribadeau-Dumas (Ibid.,p. 836).^ Ces deux auteurs considèrent, eux aussi, cet état comme un indice de suractivité du foie.

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logiques. Nous n'avons observé de surcharge graisseuse du foie que dans les expériences de destruction totale des deux reins, soit par cautérisations massives, soit par injections intra-parenchymateuses de subtances caustiques ; lorsqu'on supprimait les fonctions rénales par néphrectomie ou ligature uretérale double, cette surcharge graisseuse n'apparaissait pas ; nous avons déjà signalé la possibilité de la présence, dans ces cas, de graisse labile, de lécithine,mais nous n'avons pas encore fait la preuve de cette présence.

Quoi qu'il en soit de ce point, quelle est la signification de Taccumulation graisseuse observée dans les conditions que nous venons de rappeler ? S'agit-il d'une dégénérescence des cellules ou d'une simple surcharge ? La présence de grosses gouttes isolées dans des vacuoles protoplasmiques, l'intégrité du noyau et du réseau cytoplasmique de la cellule font penser qu'il s'agit plutôt de surcharge que de dégénérescence à proprement parler. Mais à quoi correspond cette surcharge graisseuse ? On sait qu'on a voulu faire jouer un rôle à la graisse dans la fonction antitoxique du foie, de même qu'au glycogène. Mais la démonstration de ce rôle ne repose pas encore sur des bases solides, et il ne semble pas qu'on puisse établir quelque parallélisme à ce point de vue entre le foie et les glandes surrénales.

D'autre part, nous devons remarquer que parmi toutes nos expériences, les seules qui aient amené cette surcharge graisseuse du foie sont celles où les deux reins ont été nécrosés sous rinfluence de brûlures ou de caustiques ; on peut donc se demander s'il ne s'agit pas d'un début de dé* générescence protoplasmique, liée à la production de sub-

stances toxiques dans le tissu rénal mortifié (1). 11 nous semble impossible, à l'heure actuelle, de trancher cette question.

L'étude de la fonclion biliaire des cellules hépatiques n'offre guère d'intérêt, du moins sans le secours des analyses chimiques. Le microscope en effet,ne nous a jamais montré de modifications d'aspect des canalicules ni des canaux biliaires, et d'ailleurs le contenu de la vésicule biliaire ne montrait pas non plus de modifications appréciables dans son aspect, sa couleur. Nous avons seulement signalé, avec une certaine fréquence, dans les foies en surcharge glycogénique, l'accumulation des granulations protoplasmiques au pôle biliaire de la cellule ; ce fait tendrait à faire penser que la sécrétion biliaire devait être très active : ainsi marcheraient de pair toutes les fonctions de la cellule hépatique, exaltées simultanément dans la lutte contre l'intoxication chez les animaux en insuffisance rénale.

B. — Du côté du tissu conjonctivovasculaire du foie, les modifications observées sont tout aussi variables que celles des cellules hépatiques, suivant l'intensité des altérations rénales ; les fonctions rénales sont-elles supprimées brusquement par l'ablation ou la destruction complète des reins, c'est de la congestion que l'on observe du côté

(1) Nous ne voulons point parler ici de néphro toxines, quoique MM. Albarran et Bernard aient obtenu des dégénérescences graisseuses du foie par ingestions de macérations de reins (Arch, de méd. exp,y janv. 1903, p. 16).

D*une part en effet, on ne sait si les cautérisations ou les injections de caustiques dans les reins ne détruisent pas ces substances ; et d'autre part, nous n'avons pas observé de dégénérescence graisseuse à la suite de la ligature double des uretères, opération qui cependant aurait dû donner naissance à ces néphrotoxines.

du foie ; sont-elles au contraire simplement troublées par des altérations moins étendues et moins profondes des reins, les cellules hépatiques réagissent seules pendant fort longtemps ; c'est au bout de deux ou trois mois seulement, que le tissu conjonctif du foie commence à son tour à subir les effets d'une auto-intoxication légère mais prolongée.

Nous avons à envisager successivement ces deux modes de réaction du tissu conjonctivo-vasculaire du foie.

La congestion, que nous avons notée chez tous les animaux succombant à la suppression totale des fonctions rénales^ soit après néphrectomie, soit après ligature uretérale, soit après destruction des reins par cautérisations ou par injections de caustiques, peut s'expliquer aisément par les troubles de la circulation rénale et de l'élimination urinaire. Sa précocité d'une part (elle est déjà intense 6 heures après l'opération), et d'autre part la coexistence assez fréquente d'œdèmes et d'anasarque démontrent l'importance des conditions mécaniques qui la déterminent.

Cependant il est remarquable que la congestion prédomine habituellement dans deux organes, le foie et les glandes surrénales, dont les fonctions antitoxiques sont si importantes. On est donc en droit de se demander si cette congestion ne présenterait pas un certain rapport avec une suractivité fonctionnelle de ces glandes, suivant les lois bien connues de physiologie générale. Une démonstration expérimentale en a d'ailleurs été faite par M. Roger: chez la grenouille, par suite d'une disposition spéciale de l'appareil circulatoire, la ligature du pédicule rénal entraîne une suractivité considérable de la circulation hépatique : M. Roger a pu constater que dans ces conditions le pouvoir

antitoxique du foie sur les substances injectées dans la veine porte est très notablement accru.

En est-il de même chez d autres espèces animales"? Le fait est vraisemblable, mais non démontré. En tous cas, si la congestion hépatique qui survient aussitôt après la suppression des fonctions rénales correspond tout d'abord à une suractivité fonctionnelle de la glande, il n'est pas douteux que cette suractivité est éphémère, et que très rapidement elle s'épuise, bientôt même les cellules hépatiques subissent des altérations du fait de la congestion exagérée : comprimées entre les capillaires ectasiés, elles se ratatinent, leur protoplasma se condense et devient acidophile, leur noyau s'ailère : elles sont dès lors incapables assurément de toute activité fonctionnelle.

La congestion hépatique s'accompagne assez souvent, comme nous l'avons vu, d'un apport assez considérable de leucocytes polynucléaires dans les capillaires. La leucocytose dans le sang circulant a d'ailleurs déjà été notée par divers expérimentateurs, tout récemment encore par M. Ignatovsky (1), et semble bien indépendante de toute espèce d'infection ; on l'a en effet notée après les opérations pratiquées avec toutes les précautions de l'asepsie la plus minutieuse — et si l'on sait (2) que chez les animaux succombant à l'urémie expérimentale les microbes de Tintestin peuvent passer dans le sang, on sait aussi que cette septicémie ne se produit que très tardivement, pendant l'agonie ;

(1) Ignatovs'ky, Journ, de Phys. et Path. gén,, 15 nov. 1906, p. 1014.

(2) MoNARi, Recherches bactériol. sur le sang des animaux dans rurémie expérimentale. Lo Sperimentale^ 1897, p. 259.

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elle ne peut donc pas expliquer la leucocylose, beaucoup plus précoce. Une explication se pi'ésenle : cette leucocytôse ne Iradùiraîl-elle pas une suractivité des organes héniàlopoiétiques, en rapport avec leur fonction anlitoxîque ? Cette fonction est indiscutablement établie vis-à-vis des toxines microbiennes ; n'est-il pas vraisemblable de supposer, qu'elle puisse aussi s'exercer vis-à-vis dés toxines endogènes?

Contrairement à la congestion que nous venons d'obserVér chez les animaux succombant rapidement à une suppression complète des fonctions rénales, la sclérose rie survietit que d^ns les cas d'insuffisance rénale incomplète permettant une longue survie. La fréquence avec laquelle nous l'avons observée dans ces cas prouve bien qu'il ne saurait s'agir de scléroses accidentelles, indépendantes des lésions expérimentales des reins; d'autre part, on ne peut pas davantage aecuser les opérations elles-mêmes d'avoir provoqué direc-' lemenl la sclérose hépatique ; cette objection pourrait à la rigueur être soutenue dans les cas où nous avions injecté du chlorure de zinc dans les reins, en invoquant uile diflFusïon possible de cette substance dans l'organisme ; maison ne peut guère répéter celte même objection dans les cas de sclérose hépatique consécutive à des cautérisations du rein au therino- cautère ; enfin et surtout l'apparition de sclérose du foie consécutivement à des injections intra-veineuses dîurine très longtemps prolongées rie saurait laisser subsister le moindre doute; ce sont certainement les poisons UFÎAaîr^s rétenus dans l'organisme qui provoquent à la longue rhyperplasie du tissu conjonctif. Parmi ces poisons, quel est celui ou quels sont ceux qui agissent? On ne sau-

rait répondre à l'heure actuelle; rappelons seulement les scléroses du foie observées à la suite d'injections d'urée à hautes doses par Lichtenslein, et par M.Gouget. Nous n'en avons pas observées après des injections répétées de petites doses de sels d'ammoniaque ou de potasse.

Nous venons d'examiner successivement les différentes modifications hépatiques que nous avons obtenues au cours de nos diverses expériences, et nous avons discuté les interprétations physio-pathologiques qui nous semblent leur convenir. Cette étude nous permet de résumer de la façon suivante les modifications du foie consécutives aux altérations des reins :

Lorsque les fondions vénales sont brusquement supprimées dune façon complète^ le foie essaye en vain de lutter contre r auto-intoxication ; en même temps qu une congestion intense s'y produit, sa réserve glycogénique s'épuise, et très vite sa fonction antitoxique est annihilée.

Lorsque les fonctions rénales sont moins profondément altérées et permettent la survie de ranimai, le foie présente, au contraire, une suractivité fonctionnelle très efficace dont témoignent sa surcharge en glycogène et quelquefois son hypertrophie.

Les données de la clinique et de Tanatomo-pathoiogie humaine sont encore trop peu nombreuses, trop peu précises, pour que nous puissions en terminant établir un parallèle entre elles et les résultats de Texpérimentation. C'est là une lacune que nous espérons pouvoir bientôt combler.