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La combinaison de l'acide malonique avec l’urée donne un complexe de réaction acide, Ia malonylurée ou acide barbiturique. Ce composé ne possède aucune action hypnogène, mais possède deux hydrogènes qui peuvent être facilement substitués par des chaines hydrocarbonées. Celles-ci jouent le rôle de groupements hypnophores et tous les dérivés de substitution ainsi obtenus à partir de la malonvlurée possèdent des propriétés hypnotiques et sont utilisés en thérapeutique sous des noms variés. On a groupé toute cette famille de médicaments sous le nom de Barbituriques ou Ureïdes.
Avant d'aborder le problème de la recherche de ces corps dans l’urine, il nous a paru utile de rappeler rapidement les propriétés des constituants de la malonylurée et les propriétés générales de la famille des Ureides.
L’Urée est trop connue en chimie biologique pour que nous nous attardions à la décrire. C’est l'amide de l'acide carbonique : on substitué au deux hydroxvles de l'acide carbonique deux groupements amidogènes NH°, ef on obtient Purée ou carbamide., de formule CO(NH?)?.
De toutes les propriétés chimiques de l’urée, et elles sont nombreuses, nous ne retiendrons que la facilité avec laquelle on obtient des dérivés par action des chlorures d'acide. Par exemple le chlorure d’acétyle CH#-CO-CI donne avec l'urée une
uréide monosubstituée : l’acétylurée, de formule : CO-NH?-NH-CO-CH*. De même par action d’une deuxième molécule de chlorure d’acétyle, on obtient la diacétyvlurée: CO(NH-CO-CH°)*. Et par action de l'acide malonique, on obtient la malonylurée, noyau de toute la série des médicaments qui nous intéressent. Mais qu'est-ce que l’acide malonique ?
L’Acide malonique ou Acide propanedioïque de formule COOH-CH2-COOH, se rencontre dans la nature sous forme de sel de calcium dans la betterave. Obtenu pour la première fois en 1858 par DESSAIGNES, par oxy dation chromique de l’acide malique, on le prépare synthétiquement par transformation de l’acide chloracétique, ou par distillation de léther oxalacétique.
Très soluble dans l’eau et dans l'alcool, il se décompose facilement en acide acétique et gaz carbonique.
Il donne, avec les halogènes, des composés de substitution; des sels avec certaines bases métalliques (Calcium, Baryum, Argent), et des éthers.
Nous retiendrons ses combinaisons avec lurée.
La Malonylurée ou Acide barbiturique est la combinaison de lacide malonique COOH-CH:- COOH avec l’urée CO(NH?)2. Sa formule est CO-(NHCO)=-CH?. On l’obtient synthétiquement en chauffant à 100° l’acide malonique et l’urée en présence d’oxychlorure de phosphore, ou encore par action de l’urée sur l’éther malonique sodé en milieu alcoolique à lébullition.
La malonylurée cristallise dans l’eau chaude
tour
avec deux molécules d’eau. Elle se dédouble, sous l’action des alcalis à lébullition en acide malonique et urée. Par réduction électrolytique, elle se transforme en hydro-uracyle (CH°-NHCO)?, et en triméthylèneurée CH=(CH°-NH)°-CO.
En solution ammoniacale, elle donne avec le nitrate d'argent un barbiturate d'argent CH?- (COAgN)=-CO.
La propriété la plus remarquable, celle qui nous intéresse plus particulièrement ici, est la facilité de substitution des deux atomes d'hydrogène du groupement CH. En effet, ces deux hydrogènes peuvent être, comme dans le cas de léther malonique, facilement remplacés par le brome, le groupement NO°, le groupement isonitrosé, ou par des chaînes hydrocarbonées, droites ou fermées. Si l’on remplace, par exemple, chacun de ces hydrogènes par un groupement éthyle C?H°, on obtient la diéthvlmalonylurée, ou Vérondal :
CHÈ-CH? CONH ne Nco.
CH-CH/ NCoxH
Ou bien encore si l’on remplace un de ces hydrogènes par un cycle phène CH”, et autre par un groupement éthyle CH”, on obtient la phényléthylmalonylurée, ou
CH°-CH° CONH
ae LS Gardénal : ‘€ CO.
De cons” CONH
"pe
La malonylurée ne possède aucune propriété hypnotique. Au contraire tous les dérivés de Pacide barbiturique obtenus par substitution des deux hydrogènes sus-visés par des chaînes hydrocarbonées latérales, possèdent des propriétés hypnotiques plus ou moins marquées, qui, à faibledose, en font des agents thérapeutiques précieux, à fortes doses, produisent de nombreux empoisonnements. La variété de ces chaînes latérales, qui portent dans ce cas le nom de groupements hypnophores, a doté notre arsenal thérapeutique de la grande famille des Barbituriques, tous utilisés comme sé-
datifs et hypnotiques. Voici les principaux:
Véronal : Diéthyl-Malonyl-Urée Proponal : Dipropyi-M U .Sonéryl : Ethyl-Butyl-MU Dial : Diallyi-MU Numal : AllvI-Isopropyli-MU Amytal : Ethyl-IsoamylI-M U Rutonal : PhényI-MéthvIi-MU Gardénal : Phényl-Ethvyl-M U DiéthvI-MU Somnifène: ) + °° + Diéthylamine AllvyI-Isopropyl-M U Allonal : AllyI-IsopropyI-MU + Pvramidon Sandoptal : Isobutyl-AllyI-M U / Prominal : PhényI-EthvyI-N-Méthyl-M U Evipan : Cyclohexény-MéthyI-N-Méthyl- MU (1)
(1) Dans ces deux composés la substitution porte sur les H du groupe CH? et sur un H d’un groupement NH.
Phanodorme: Cyclohéxénvi-EthyI-M U Narcosol : Etho-2-Buthyl-EthyI-M U Hypalène : Cyclopentényi-ATSI + Pyramidon
Propriétés générales
des dérivés barbituriques
Tous ces dérivés de l'acide barbiturique sont des corps cristallisés blancs, qui subliment sans se décomposer. Solubles dans l’alcool, l’acétone, léther, le chloroforme. Plus ou moins solubles dans l'eau, tres solubles dans les solutions alcalines, ils forment des dérivés alcalins (évipan sodique, par exemple).
Tous les dérivés barbituriques donnent à froid, avec une solution acide de sulfate mercurique, un précipité blanc, gélatineux, soluble dans Pacide chlorhydrique ou le chlorure de sodium.
Is donnent également un précipité avec une solution saturée de chlorure mercureux, après une
demi-heure au bain-marie bouillant.
Caractères particuliers à chacun d’eux
Le point de fusion est caractéristique de chaque dérivé barbiturique. Mais c’est une mesure difficile à réaliser, lorsqu'on n’a pû extraire que des traces du produit. Nous verrons plus loin les méthodes
qui permettent de le rechercher.
Tous les dérivés barbituriques donnent des précipités blancs ou gris, qui foncent rapidement à la chaleur, lorsqu'on les traite par le nitrate mercureux en solution diluée. Nous verrons plus loin les détails d'application de cette excellente réaction mise au point par PAGEr et Tizzy, qui en ont fait
un procédé d'identification.
Effets physiologiques
C’est en 1903 que deux auteurs allemands, Fis- CHER et Von MERING reconnaissent les propriétés hypnotiques des dérivés de la malonylurée, et introduisent le veronal dans la thérapeutique. Et dès le début de 1904 les premières intoxications apparaissent. KLARKE en Angleterre, Horp en Allemagne en rapportent les premières observations.
En 1907, en France, BOUSQUET et LEBEAUPIN étudient expérimentalement la toxicité du véronal. VALLON et BESSIÈRE publient en 1913 un article princeps sur le véronalisme.
En 1912 apparaît le Gardénal, qu'on applique au {traitement de lépilepsie.
En 1918, la plupart des dérivés de la malonylurée sont connus et reçoivent une large application thérapeutique.
L’expérimentation physiologique a montré que la dose léthale de Véronal était de 0 g 70 par kilogramme de cobaye, de 0 g 35 par kilogramme de cobaye pour le dial et le gardénal.
Les symptômes observés chez l’animal sont les
si —
convulsions, la paralvsie, le sommeil, le coma et la mort. L'évolution est très rapide.
L’expérimentation chez homme montre que le barbiturique administré à dose thérapeutique procure en une demi-heure un sommeil de cinq à sept heures, très voisin du sommeil physiologique. Ce n'est donc pas un narcotique à proprement parler, aussi lui réserve-t-on le terme d’'hypnotique.
L'observation des cas d'intoxication montre que la narcose ne survient qu'avec une dose très élevée, éminemment variable d'un sujet à un autre.
Des doses de quelques grammes produisent un état vertigineux, avec nausées et parfois vomissements; le patient ressent une sorte d'ivresse, bientôt suivie d’un sommeil lourd. Les doses nécessaires pour produire cet état varient d’un dérivé à l'autre, et d’un patient à l’autre.
Les chiffres donnés ci-dessous sont une moyenne
pour quelques dérivés :
Barbilurique Dose loxique Dose léthale VéTONALR EE CUT : an ECTS GratLO0vor, ProDonal Er cut, HAS DL: D'APONCT MODES ne dt 0,5 à 1 gr. DHIMSDROT DEN DE AE NEA ET laras 2 or DiAmIOo NET ITA SUR een ALTO OT HANNOIOE AVIAIRE Si la 0 er, AARADEDT, RUlONAlE REP LERTEU TAROT {-ar08 gr Caordénalhin nus O'GYALU ST AtamlOrer AIIOMA EPA ARE 1,5 à 4 gr. AsavtG2or
ASE Lésions anatomiques.
Etudiées par Charles Paur, cet auteur . décrit cornme courantes:
une congestion massive des poumons, ou de l’oedème aigu; un piqueté hémorragique de loesophage et un lacis hémorragique de Festomac;
parfois de profondes lésions du foie et des reins.
Elimination des barbituriques
Il n'y a pas d’accumulation des barbituriques dans l'organisme. Et ceci est très important à connaître, car on ne risque pas de porter le diagnostic de l’étiologie barbiturique d’un coma chez un sujet qui aurait coutume de prendre journellement de petites doses d’'hypnotiques.
La diffusion de ce poison est grande: quelques heures après l'absorption, tous les viscères en contiennent, et aussi le sang, l'urine, le liquide céphalorachidien.
L’élimination se fait par l'urine; et pendant trois ou quatre jours après l’introduction du toxique dans lorganisme. Cette élimination est variable avec le dérivé ingéré.
Les chiffres suivants sont dûs à PAGET et DESODT:
Véronal : OC Dial : 30 D.
Rutonal: : 49%.
Gardénal : 25 %.
Cette élimination du barbiturique par l'urine a inspiré très tôt l’idée du diagnostic chimique des comas barbituriques, et de nombreuses méthodes ont été ullisées. Beaucoup de ces procédés sont sensibles et spécifiques. Mais la plupart sont compliqués et exigent, pour être menés à bien un laboratoire de chimie bien outillé, et un expérimentateur très au courant des techniques de la chimie biologique. Aussi sont-elles restées jusqu’à présent peu employées, si ce n’est dans les très grands hôpitaux, où le médecin confie cette recherche à l’interne en pharmacie.
