PROPRIÉTÉS PATHOGÉNÉTIQUES DE LA DIGITALE. ACTION DITE PHYSIOLOGIQUE

Cette action est loin d'être connue aujourd'hui pour plusieurs raisons :

I. La première est que les substances administrées ont varié constamment;

II. Les animaux ne réagissent pas tous de la môme façon en présence de la même substance tirée des feuilles de la digitale:

III. Les fonctions des nerfs cardiaques ne sont pas encore complètement connues.

I. Examinons d'abord les variations qu'a subies le produit administré aux animaux et à l'homme.

A. La première digitaline qui a été expérimentée sur les animaux, a été préparée en 1824, par A. Leroyer, pharmacien a Genève. C'était une substance retirée des feuilles de la digitale

pourprée. Elle était très amère, brune, déliquescente, poisseuse, susceptible pourtant de cristalliser dans certaines circonstances, soluble dans l'eau et l'étber et a réaction alcaline.

Magendie, qui en rend compte dans son formulaire, dit qu'un demi-grain de cette substance, mis en solution en l'eau et injecté dans les veines d'un chat, l'a tué en un quart d'heure. Un grain et demi a suffi pour tuer, en cinquante minutes, un chien de moyenne taille.

B. M. Dulong, d'Astafort, a préparé, vers la même époque, ; une digitaline différente de la précédente. C'est une substance ; amère non azotée, soluble dans l'eau et l'alcool, insoluble dans l'éther et non alcaline, précipitant les sels métalliques et l'infusion aqueuse de noix de galle.

C M. Pauquy, à la même époque, a préparé une digitaline se présentant sous la forme d'aiguilles blanches, d'une saveur âcre, insoluble dans l'eau, soluble dans l'alcool et l'éther, alcaline (l).

D. La digitaline d'Homolle et Quévenne (1841). Cette digitaline, adoptée par les auteurs du Codex de 186G, est retirée de la solution aqueuse des feuilles de la digitale, puis on reprend par l'alcool et le chloroforme.

Cette digitaline se présente sous la forme d'une masse d'apparence résineuse, friable, douée d'une odeur aromatique sut ge~ neris, et d'une amertume extrême, neutre au papier de tournesol, soluble en toutes proportions dans l'alcool et le chloroforme.

Cette substance se ramollit à 90 degrés et entre en fusion à 100 degrés. Elle n'est pas précipitée de ses solutions par les sels de plomb, elle forme avec le tannin un composé insoluble. Au contact de l'acide chlorhydrique, elle se colore en vert-ômeraude, propriété qui la caractérise.

La digitaline qui a été purifiée] par dissolution dans le chloroforme, est environ deux fois plus active que le produit qui n'a pas subi ce traitement (Codex).

E. La digitaline de Walz, nommée d'abord digilalorésine (1846-1858), a pour formule PllM0".

(1) Nkollo, thèse de Paris, 1821.

Elle est amorphe, faiblement soluble dans l'eau froide, plus soluble dans l'eau chaude, très soluble dans l'alcool. Elle se décompose sous l'influence des acides dilués en digitalirésine et en paradigitalétine ; ces deux corps sont amorphes.

F. La digitasine de Kosmann est décrite comme formant des écailles cristallisées, faiblement soluble dans l'eau, facilement soluble dans l'alcool et insoluble dans l'éther.

G. La digitaline cristallisée de Nativelle, présentée par ce chimiste à l'Académie de médecine de Belgique, le 26 mars 1866, sous forme d'aiguilles cristallines, blanches; solubles en toute proportion dans l'alcool, mais à peine solubles dans l'eau.

M. Nativelle avait isolé en outre : la digitaléine amorphe, et la digitaléine cristallisée. Après avoir purifié son produit, M. Nativelle l'a présenté à l'Académie de médecine pour le concours ; l'Académie de médecine de Paris lui a décerné le prix Orflla (6000 fr.), le 30 janvier 1872.

L'ancien procédé d'Homolle et Quévenne faisait rechercher la digitaline dans la macération aqueuse de la poudre de feuilles de digitale et rejetait le résidu. M. Nativelle a démontré que c'était justement dans le résidu de la macération que se trouvait, en totalité, la digitaline unie à un principe amer non crislallisable. Aussi a-t-il substitué le traitement alcoolique au traitement aqueux. Il concentre par évaporation la teinture alcoolique obtenue, il traite ensuite par l'eau qui ne précipite pas la digitaléine, mais précipite deux substances presque insolubles: la digitaline et la digitine sous forme d'un dépôt poisseux. Puis le dépôt est traité par l'alcool bouillant, qui dissout la digitaline et la digitine et les abandonne par le repos, après refroidissement, sous la forme de cristaux formés à la surface du liquide et contre les parois du récipient.

Pour séparer la digitine de la digitaline, M. Nativelle traite le mélange cristallisé par le chloroforme qui ne dissout que la digitaline et la fait déposer par évaporation. 11 la purifie par cristallisation dans l'alcool.

En opérant suivant les indications de M. Nativelle, on obtient la digitaline pure cristallisée sous l'aspect d'une substance blanche inodore, qui, vue au microscope, se montre formée de

petits cristaux lamellaires et prismatiques. Elle est complètement insoluble dans l'eau, à laquelle elle a donné cependant une saveur très amère. Elle est peu soluble dans l'éther et dans la benzine, mais très soluble dans l'alcool et surtout dans le chloroforme. Elle donne, par la fusion, un liquide incolore qui bruait et se décompose à une température élevée, en donnant des fumées blanches. La digitaline de Nativelle donne, comme celle d'Homolle et Quévenne, une belle couleur vert-émeraude en contact avec l'acide chlorhydrique.

H. Schmiedeberg, directeur de l'Institut pharmacologique de Strasbourg, a isolé en 1875 les substances suivantes :

1° La digitonine, corps amorphe, assez semblable à la saponine, soluble dans l'eau, insoluble dans l'alcool absolu froid, la benzine, l'éther et le chloroforme. La solution de digitonine mousse comme celle de la saponine.

Schmiedeberg lui assigne la formule Cfl2H5203'', très voisine de celle de la saponine C54H85Ot8, donnée par Rochleder.

Sous l'influence de l'acide sulfurique étendu, elle se colore en rouge grenat. Il se produit du sucre et une matière floconneuse. Celle-ci, agitée avec de l'éther, lui abandonne la digitorésine et garde la digitonéine. Cette décomposition peut s'obtenir sans réactif en laissant une solution de digitonine fermenter pendant quelques mois à une température de 35 degrés. Il se forme en outre un précipité considérable dont on retire, par le chloroforme, la paradigitogénine, Schmiedeberg compare cette substance de la digitaline cristallisée de Nativelle à la digitose d'Homolle et Quévenne.

2° La digitaline à laquelle il donne la formule C,0H8O\ Cette substance insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'eau bouillante, soluble dans le mélange d'alcool et de chloroforme, peu soluble dans le mélange d'éther et de chloroforme, lui paraît l'élément actif de la digitaline d'Homolle et Quévenne, et de la digilaléline de Walz.

3° La digilalêine se présente en une masse jaune donnant une solution aqueuse, mousseuse, peu soluble dans le chloroforme : l'ébullition avec les acides étendus la dédouble en sucre et en digitalircsine.

4° La digitoxine, substance insoluble dans l'eau et la benzine, peu soluble dans l'éther, abondamment mais lentement soluble dans l'alcool absolu, surtout à cbaud.

Notons que Schmiedeberg, pour obtenir ces produits, ne s'est pas servi des feuilles de la digitale pourprée, mais bien de la digitaline commerciale de Wohrling, qui est faite, non avec des feuilles, mais avec des semences de digitale (1).

Tout ceci est plein de contradictions. Scbmiedeberg indique la digitaline qu'il a retirée ;comme complètement insoluble dans l'eau et il dit que cette digitaline représente à peu près la digitaline d'Homolle et Quévenne. Or, la digitaline d'Homolle et Quévenne a été retirée de la plante par macération dans l'eau et ces deux produits sont forcément différents.

Scbmiedeberg trouve, en outre, que le corps qu'il a pu faire cristalliser, qu'il nomme la digiloxine, est identique à la digitaline cristallisée de Nativelle, ce qui est douteux.

I. Les digitalines commerciales renferment de tous ces produits en quantités variables. Elles diffèrent donc beaucoup entre elles. De là une cause de variation dans les résultats des expériences faites sur les animaux ou sur l'bomme, pour établir les propriétés pathogénétiques qu'on nomme improprement l'action physiologique de la digitale.

II. Une seconde cause d'erreur, dans ces recherches, tient, comme je l'ai dit, à ce que les différentes espèces animales réagissent différemment devant une môme préparation de digitale.

La grenouille est l'animal dont le cœur est le plus sensible à l'action de la digitale; aussi est-ce l'animal qui a le plus serra aux expériences.

D'après Giacomini, Montgiardi avait trouvé que la digitale donne difficilement la mort aux oiseaux. Les pigeons qui moururent à la suite de l'ingestion de la teinture de digitale périrent probablement par l'alcool. Schicmann, par exemple, administra à une grosso poule 500 grammes de teinture en

( I) Neues Reperlorium fÙ1> Pharmacie, 1875, p. 89, traduit par Mchu, et Bulletin de thérapeutique, 1875, t. I", p. 454.

quarante-six jours sans voir la mort survenir, car la maladie provoquée se borna aux symptômes suivants : le volatile souffrait de la soif, refusait parfois toute espèce d'aliments, ses excréments étaient liquides ; il était devenu tranquille, morose ; il changea de plume, et tout fut dit.

Schiemann, Traube et d'autres ont regardé le chien comme un réactif plus sensible. J'en doute. Le chien montre très difficilement le pouls raréfié sous l'influence de la digitale, et on ne l'y observe que d'une manière passagère. Je citerai, parmi mes expériences, les deux suivantes :

J'ai pris un chien terrier, robuste et adulte ; je lui ai injecté dans le tissu cellulaire sous-cutané 5 milligrammes de digitaline cristallisée, dissous dans une solution alcoolique, en 4 injections aux quatre membres. Le chien a eu des vomissements, de la diarrhée, de l'affaiblissement, même une hémiplégie; il a refusé toute nourriture, et il est mort au bout de dix jours sans modification de la fréquence du pouls. Il avait 120 pulsations avant l'expérience ; il a conservé le môme nombre pendant tout le temps de sa maladie et est mort en présentant 120 pulsations presque jusqu'au dernier moment.

D'autre part, un jeune chien auquel je n'injectai que 2 milligrammes de digitaline cristallisée est mort au bout de deux heures sans présenter non plus la rareté du pouls.

Je noterai, comme Schiemann, que les chiens meurent avec le cœur mou, flasque, dilaté en diastole et rempli de sang caillé ; tandis que les grenouilles meurent avec le ventricule rigide, dur, rétracté par lasystole et vide de sang, alors que les oreillettes sont dilatées, distendues par un sang rouge clair. D'autre part, chez les grands mammifères, comme le cheval et le bœuf, les expérimentateurs ont noté que la digitale à dose toxique augmente le nombre des pulsations au lieu de les diminuer.

Le lapin et le cobaye paraissent être de bien meilleurs réactifs, et ce qu'on observe sur eux se rapproche beaucoup de ce qu'on observe sur la grenouille. Sur le lapin, par exemple, on voit très bien ce que Sanders avait noté : que la digitale amène d'abord une augmentation de fréquence des pulsations; mais cette accélération est passagère, et bientôt survient la di-

minution de fréquence. Le pouls tombe à moitié ; il ne se fait plus qu'une pulsation sur deux, phénomène qu'on observe constamment chez la grenouille, où il n'y a plus qu'une systole ventriculaire pour deux systoles auriculaires.

Chez l'homme également, il y a de grandes différences, et certains états, comme l'alcoolisme, donnent à l'homme une résistance considérable à la digitale. Ainsi dans le delirium tremens, le traitement de Jones (de Jersey) consiste à administrer la teinture de digitale à la dose de 15 grammes par jour, et l'expérience a montré que cette dose, loin d'être toxique, est souvent insuffisante.

III. La troisième difficulté qui s'oppose à la connaissance de l'action pathogénétique de la digitale est l'ignorance où nous nous trouvons encore aujourd'hui des fonctions des nerfs cardiaques. Tout le monde répète que le pneumogastrique est un nerf d'arrêt, et pourtant cette propriété du pneumogastrique disparaît quand on arrache le rameau du spinal qui s'y joint. Donc, la fonction d'arrêt paraît appartenir au nerf spinal bien plus qu'aux pneumogastriques. On a dit encore que le pneumogastrique était un nerf de sensibilité. Cela se peut; mais l'endocarde est si peu sensible que, lorsqu'on introduit dans les cavités du cœur des sondes ou des liges de manomètre, les animaux ne paraissent guère s'en apercevoir, et très souvent le rythme du cœur n'est nullement troublé. Quant au grand sympathique, il est accélérateur du cœur ; mais il est bien difficile de l'isoler, en raison de ses nombreuses anastomoses, avec tous les nerfs qu'il rencontre sur son passage.

On ne s'étonnera donc pas si nous n'avançons qu'avec les plus grandes précautions sur un terrain aussi peu solide.