I. II

Matière employée 0,220 0,272

Acide carboniqup. 0,670 0,829

Eau 0,0008 0,1125

Carbone 83,107 85,126 •

Hydroïèue 4,672 4,604

Oxygène 12,221 12,270

GLOBULARINE. 265

Par conséquent, nous adoptons la formule suivante pour la composition de la globularétine C^tFO.

L'action de la potasse sur la globularétine est digne de remarque. Le principe résineux se dissout complètement dans l'alcali et se précipite de nouveau sous forme floconneuse après addition d'un acide étendu, soit l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Mais quand on fait bouillir la solution alcaline et qu'on ajoute l'acide après avoir laissé préalablement refroidir la solution, il se produit un précipité cristallin.

Si l'on fait bouillir la solution alcaline avec un cristal d'hypermanganate de potasse, ce dernier se réduit et il se produit une odeur manifeste d'hydrure de benzoïle. Cette décomposition s'explique en admettant que la globularétine fixe les éléments de l'eau

C«H«0 + H^O = G«IPO^

et qu'ensuite l'acide cinnamique, naissant dans le milieu oxydant, se dédouble en donnant naissance à de l'iiydrure de benzoïle. La facilité avec laquelle s'effectue cette réaction nous a suggéré l'idée de recbercher si la globularine, elle-même, ne fournirait pas de Vhydrure de benzoïle en la faisant bouillir avec de la potasse et de l'hypermanganate de potasse. Nos prévisions se sont réalisées.

Pour expliquer cette transformation il faut admettre que le premier effet de la potasse est un dédoublement analogue à celui que produit l'acide dilué, et que, plus tard, la globularétine se transforme en acide cinnamique qui fournit, à son tour, de Vhydrure de benzoïle.

L'action directe d'un milieu oxydant alcalin ou acide produit d'ailleurs la même transformation. Qu'on distille, par exemple, les feuilles de globulaire avec de l'acide sulfurique et du bichromate de potasse, ou bien avec de la potasse et de l'hypermanganate, et on constate dans le récipient la présence d'une certaine quantité d'hydrure de benzoïle.

Si au lieu de soumettre les feuilles à l'action de l'eau, après épuisement préalable par l'éther, le chloroforme et l'alcool, on commence à les traiter par de la vapeur d'eau dans un appareil distillatoire, il passe dans le récipient une très-petite quantité de principe volatil. Walz avait déjà signalé la production d'une huile essentielle, sans toutefois en indiquer la nature. Nous n'avons pu en obtenir une quantité suffisante pour l'analyse, bien que nous ayons distillé jusqu'à 15 kilogrammes de feuilles. 11 serait intéressant cependant d'examiner si, comme on doit le supposer, le principe volatil est constitué par une aldéhyde {aldéhyde cinnamique) ou par du cinnamate de benzyle.

Nous avons remarqué, en effet, qu'en traitant l'extrait alcoolique ou le mélange des matières colorante et résineuse provenant de cet extrait par de la potasse caustique, il se dégage une odeur aroniatiq\ie rappelant à la fois celle de l'ananas et des coings. Il en est de même quand on fait réagir la chaux sur cet extrait : le précipité jaune qui en résulte, lavé à l'eau et desséché, cède à l'éther le même principe volatil. Ce dernier ne pourrait-il pas être dû à la présence de l'alcool benzylique et provenir du cinnamate de benzyle préexistant dans la plante (on sait que l'analyse [voy. article Globulaires] a décelé, d'après nos recherches, la présence de V acide cinnamique et des cinnamates de potasse et de soude)! Si celte hypothèse pouvait être vérifiée expérimentalement, nous aurions une nouvelle preuve à l'appui de la similitude des principes constitutifs

266 GLOBULARLNE.

des Globulaires et de ceux des Myroxylon, des Jlyrospermum et des Liquidambars, qui fournissent les baumes du Pe'rou ou de Tolu et le Styrax.

La détermination de la nature du composé volatil aurait tout d'abord un grand intérêt au point de vue chimique, puisque en nous faisant comprendre la réaction dont nous venons de parler, elle nous éclairerait également sur la cause de l'accumulation de l'acide cinuamique dans la plante, accumulation qui ne peut d'ailleurs avoir d'autre origine que la formation de l'aldéhyde correspondante à l'acide.

Elle présenterait, en outre, de l'intérêt au point de vue physiologique, puisqu'elle nous permettrait de nous rendre compte de l'excitation particulière produite à la suite de son ingestion.

Pour établir les relations originelles pures et possibles entre la globularine, la globularétine ou résine de globulaire, enfin Vessence et \ acide cinuamique, il était nécessaire d'exposer les différents faits et les hypothèses qui précèdent, dont l'ensemble forme une chaîne ininterrompu-î.

En résumé, la globularine déjà découverte par Walz, mais mal préparée et mal analysée, est, ce que nous l'avons fait connaître, un glycoside.

La globularétine de Walz n'est probablement qu'un produit d'oxydation du principe volatil déjà signalé par Walz et qui reste à étudier.

La globularétine et la paraglobularétine de M'alz sont évidemment des produits d'altération du dédoublement de la globularine sous l'influence des acides qui dans les conditions normales donne une seule substance entièrement blanche, la globularétine ou résine de globulaire. Celle-ci, soluble dans les alcalis et très-abondante dans la plante où elle se forme naturellement, fournit dans un milieu oxydant de l'hydrure de benzoïle. Cette modification s'explique par la formation d'un terme intermédiaire, Y acide cinnamique, et s'accorde entièrement avec les données de l'analyse élémentaire. Cette réaction de la globularine au contact des acides étendus, comme aussi celle de la globularétine au contact des alcalis , permet d'entrevoir la manière dont se comporteront les deux substances au sein de l'organisme. La première doit se dédoubler dans l'estomac sous l'influence du suc gastrique; l'autre, dans l'intestin seulement en présence des liquides alcalins. La globularine, en outre, doit produire des effets physiologiques plus prompts que la résine de globulaires.

Action physiologique et thérapeutique. Ce principe (la globularine) conserve toute l'amertume de la plante, elle est fort désagréable au goût. On peut l'administrer à l'intérieur dissoute dans une petite quantité d'eau, et cette solution peut être utilisée sous forme d'injections hypodermiques.

Introduite à la dose de Os^lO sous l'épiderme d'une grenouille verte de taille moyenne, cette quantité de glycoside était absorbée : elle fut renouvelée jusqu'à 2 fois de suite. Au premier instant, le cœur bat plus rapidement, une heure après on constate un ralentissement par comparaison avec une grenouille semblable et indemne, dont le cœur avait été mis à nu comme chez l'animal en expérience. Les battements chez ces derniers, qui au début étaient de 68 à la minute, tombent à 56 ou 52, tandis que dans le témoin ils restent à 68. L'action de la globularine se concentre sur le ventricule qui semble battre à vide. 11 est tourmenté, aplati, il a peine à se remplir, tandis que les oreillettes ont des battements précipités. 11 y a, en même temps, soubresauts des membres supériem-s, accompagnant une respiration fréquente, haletante. Si l'intoxication n'est pas poussée plus loin, le cœur revient à ses allures normales; trois heures après

GLOBULARINE. 267

le début de l'expérience, il bat comme celui de l'autre grenouille, mais en conservant toutefois une certaine fréquence. La grenouille reprend toute son agilité. Si, au contraire, on rend l'intoxication plus profonde par l'absorption de nouvelles doses de globularine, la respiration devient moins fréquente, le cœur bat plus faiblement, mais il est toujours tourmenté. 11 cesse d'être allongé (état initial de l'expérience) pour prendre une forme globuleuse et réduire son volume presque de moitié. Enfin, au lieu d'être presque parallèle à la paroi du ventre (position de début), sa direction devient perpendiculaire à la surface pectorale. 11 a de la peine à se vider; le mouvement des oreillettes est précipité, celui des ventricules ralenti. La diastole ventriculaire occupe presque tout le temps de la pulsation du cœur. 11 se remplit successivement en 2 ou 3 fois. La révolution cardiaque n'est plus que de 36 à 40 pulsations. La grenouille est à peu près complètement invisible; mise en liberté,, elle ne bouge pas, ou ne se meut qu'après de fortes excitations. La peau se couvre de matières glaireuses. Chez une des grenouilles, les sacs pulmonaires se sont alors distendus; chez une autre, le phénomène n'a pas eu lieu. Un peu plus tard, le cœur semble se rétablir; l'animal paraît plus éveillé, il respire plus fréquemment, il se met sur ses pattes, mais cette tendance au retour ne persiste pas, et l'animal meurt deux heures et demie environ après l'intoxication dans la résolution la plus complète.

Ouvert immédiatement après sa mort, le cœur montre son ventricule exsangue, contracté sur lui-même. Les cavités pulmonaires sont pleines d'air et très-congestionnées, le foie hyperémié. Il y a enfin une suffusion abondante dans tout le péritoine sous-cutané. Les grenouilles, dont les sacs pulmonaires étaient normaux, présentaient dans leur foie hyperémié quelques foyers apoplectiques. Ceuxci étaient aussi abondants dans les muscles et sous la peau. Ils dominaient surtout dans la cuisse où avait été pj'atiquée l'incision sous-cutanée destinée à permettre l'introiluction de la globularine. Dans cette cuisse œdématiée, la peau était recouverte d'un piqueté hémorrhagique coexistant avec une injection sanguine considérable, La gaîne du grand nerf crural était elle-même complètement hémorrhagique dans l'étendue de 1 centimètre 1/2 environ. Les caillots étaient larges de 1 à 2 millimètres, rouges et nombreux. L'examen microscopique d'un de ces caillots n'a révélé que la présence de quelques cristaux irréguliers d'hématoïdine avec une suflusion de matière colorante, rouge, de forme non définie, sans aucun globule. Ces lésions hémorrhagiques semblent donner la raison des symptômes d'anhélations observés chez les grenouilles (et chez l'homme, comme nous allons le voir) : elle résulterait d'une sorte d'arrêt des phénomènes d'oxydation des globules du sang, ceux-ci paraissant se détruire sous l'influence de la globularine à haute dose.

Arrivons maintenant à l'action de la globularine sur l'homme aux doses suivantes :

A petite dose de 0s^l5 le premier jour pour terminer au quatrième par la dose de 0s'',45, on observe que, sur la fin de l'expérience, la quantité des urines diminue, ainsi que les matières extractives, dans des proportions variables.

Les urines ne se troublent pas, ce qui indique une diminution des urates et de l'acide urique; elles se colorent légèrement en jaune brun (serait-ce la globularine qui donnerait la coloration aux urines après l'administration de la décoction?). L'oxydation interne des tissus semble donc amoindrie. Le pouls est ralenti de quelques pulsations (7 à 8 environ matin et soir). Le troisième et

2C8 GLOBULARINE.

surtout le dernier jour, à mesure que les doses s'élèvent, le sujet e'prouve de la cardielgie très-pénible avec battements douloureux du cœur, sorte de soubresauts de l'organe; en même temps un besoin profond de respirer se fait sentir.

Quant à l'action purgative, elle a été nulle, ou du moins la globularine n'a fait qu'exciter légèrement la sécrétion intestinale, comme le font les amers, mais sans provoquer de coliques.

A la dose croissante de O^^iO le premier jour pour finir à 0=%65 le quatrième, on constate, le premier jour, sensation de resserrement de l'estomac, légère excitation cérébrale et bien-être particulier; deuxième jour, même resserrement épigastrique, excitation cérébrale, augmentation de l'appétit, respiration un peu courte; troisième jour, même phénomène, respiration courte, mais avec intermittence; quatrième jour, selle diarrhéique, puis douleur marquée à l'épigastre et anhélation bien évidente. Le cœur bat profondément avec angoisse cardiaque. Lassitude générale, vertiges, céphalalgie, frisson et froid général, quelques douleurs dans les membres. Le pouls tombe à 52 de 70 à 76 qu'il était au début : température 56°, 2.

A cette dose la globularine agit sur le cœur et sur la respiration; il est probable qu'en l'augmentant il se produirait des effets graves pouvant aller jusqu'à la mort. Prise à doses faibles réellement thérapeutiques et progressives, en débutant le premier jour par O^'.IS pour atteindre 08%56 le sixième jour, formant un total de l'^oO en six jours, les symptômes ont été les mêmes, mais bien moins accusés. Le sixième jour, le pouls était intermittent avec douleur cardiaque très-forte; cet état a persisté deux jours. Pendant cette période, l'action de la globularine sur le pouls, la température et les urines, peut être résumée ainsi qu'il suit :

i" La quantité des urines diminue, leur densité augmente, les matières extractives sont moins considérables. La température est à peine variable, mais le pouls a subi un abaissement réel (surtout le matin) de quelques pulsations;

2° Pendant les jours consécutifs, la quantité des urines augmente, elle devient même plus considérable qu'avant l'expérience : la densité et la quantité des matières extractives sont encore moins considérables que pendant les jours d'expérience. La température et le pouls se relèvent de manière à devenir même plus élevés que pendant les jours qui ont précédé Pexpérience.

De telle sorte qu'on est en droit de conclure :

A. Que la globularine arrête le mouvement de dénutrition pendant les jours où elle est absorbée et durant les quatre à cinq jours qui suivent son administration ;

B. Que le même glycoside, à doses élevées, fait baisser la tension artérielle pendant qu'il est absorbé, ce qui est indiqué par la diminution de la quantité des urines, et que, si l'on observe à ce moment un abaissement du pouls, cela tient à une action directe d'arrêt qu'il exerce sur le cœur. Au contraire, dans les jours qui suivent, la tension artérielle augmente, puisque la quantité des urines est plus considérable qu'avant et pendant l'administration de la globularine, et, si le pouls augmente, cela tient à ce que l'action d'arrêt sur le cœur a cessé de se manifester pour faire suite à une sorte d'épuisement de l'innervation de cet organe, se traduisant par une fréquence des pulsations.

b]n résumé, la globularine serait un médicament d'épargne (à la dose de 0s%40 à Oë',50 par jour chez l'homme) agissant sur le cœur et sur la tension artérielle, à la façon de la caféine, avec cette différence que celle-ci n'est pas toxique. Il

GLOBULARINE. 269

esl probable que, comme pour la caféine, les malières extractives sont diminuées aux dépens de l'urée.

Il n'est pas jusqu'à ce bien-être particulier consécutif à l'absorption de la globularine et à une véritable lucidité d'esprit rendant tout travail intellectuel plus facile, qui ne vienne compléter l'analogie d'action physiologique avec le principe azoté du café.

Enfin, elle produirait, avec une véritable augmentation de l'appétit, une certaine excitation des contractions intestinales, facilitant les garde-robes. Ses propriétés physiologiques telles que nous venons d'en donner le tableau succinct et écourté expliquent comment la globularine peut et doit réussir dans les lièvres gastriques simples {méthode de Ramel [voy. article Globulaire]). On pourrait en essayer l'emploi dans le rhumatisme fébrile, les pyrexies graves, alors qu'il n'y a pas encore de dégénérescence cardiaque, enfin dans la goutte.

Les doses à conseiller contre ces états divers sont de 0«%25 à 0e%45 par jour, sans dépasser jamais ce maximum.

II. Globularètine OU Globularirésine, résine de globulaire. Résine soluble dans les alcalis, fournissant dans un milieu oxydant de Vhydrute de benzolle, modification qui s'explique par la formation d'un élément intemiédiaire, l'acide cinnamique. Formule CU^O. Cette substance est le principe essentiellement purgatif de la plante. Elle est insipide, à l'état pur, et se présente sous l'aspect d'une poussière jaunâtre. Accompagnée du principe volatil de la plante qu'elle contient presque toujours et qu'il est fort difficile de lui enlever, elle acquiert, après dissolution dans l'alcool étliéré, une saveur particulière aigrelette et aromatique.

Son action sur l'économie se porte sur deux organes différents, le rein et l'intestin. L'excitation rénale ne lui est pas propre : elle la partage avec presque toutes les résines en général. Cette double action mérite du reste une étude très-attentive, car l'une comme l'autre a son importance, en raison (les accidents tout particuliers qui viennent les compliquer dans certaines conditions.

L'action intestinale se caractérise par son apparition tardive : la première selle ne se produit souvent pas avant les premières vingt-quatre heures , mais elle se prolonge souvent un jour ou deux après s'être manifestée. On s'explique ainsi comment la décoction de globulaire ne laisse après elle aucune constipation. Ces effets tardifs sont comparables à ceux que l'on signale après l'ingestion de l'acide chrysophanique ou de l'aloïne (rhubarbe et aloès). Ils indiquent que la résine n'agit pas seulement par action directe, mais encore par la bile après absorption et éUmination. Les selles sont d'ailleurs bilieuses, noires, pâteuses, plus ou moins abondantes, nombreuses et dépourvues d'albumine. Des coliques persistantes, mais légères, les accompagnent avec fréquents boiborygmes et flatulences. Il y a en outre quelquefois des douleurs à l'épigastre et dans lu région inférieure de l'intestin , avec symptômes de congestion du rectum , caractérisés par de la pesanteur à la région anale, un ténesme léger, de la chaleur, etc.

Si la dose est un peu élevée, l'action purgative peut se montrer plus tôt; elle est d'ailleurs, dans son apparition, variable avec le mode de préparation de la résine. Prise avec des alcalins qui en assurent la dissolution, son effet est plus précoce, l'absorption intestinale étant plus rapide.

270 GLOBULARINE.

L'action sur les reins est une des plus importantes à examiner. L'élimination de l'urine s'accompagne de douleurs sourdes et très-pénibles du côté de ces organes. La résine doit y faire naître une congestion dont les effets se traduisent par une diurèse abondante et surtout par une augmentation du poids des matériaux solides excrétés, qui peut aller jusqu'au tiers en sus des quantités normales. Ces urines sont quelquefois troubles, blanches, jumenteuses même, quand la résine est administrée à des sujets en état pathologique. Dans ce dernier cas, l'analyse démontre que les phosphates dominent parmi ces matières solides. Chez les personnes en bon état de santé, les urines sont fortement teintées et elles laissent déposer sur les parois du verre qui les contient des cristallisations abondantes d'acide inique., Dans tous les cas, les urines précipitent par la potasse et l'ammoniaque. Il se forme sans doute un résinate de ces bases alcahnes.

Cette excitation de l'appareil uropoétique ne peut être que le fait d'une irritation, ainsi que semble le démontrer la coexistence des douleurs lombaires; il serait, en effet, difficile d'admettre que ces symptômes fussent le résultat de la localisation du principe résineux sur la moelle. Il suffit, en effet, chez certains malades, où les reins sont constamment congestionnés à des degrés divers (fièvre typhoïde légère, embarras gastrique fébrile), de très-petites quantités de résine, restant sans effet dans les conditions physiologiques, pour amener des accidents inflammatoires des tubes[urinifères, avec accompagnement de fausses membranes en suspension dans l'urine rare, dépourvue d'albumine. Dans un cas de ce genre, nous avons constaté dès les premières heures une anurie qui fit place à une émission d'une urine rare, dont la densité était 1054.

L'ingestion d'une dose légère de globularétine (de Og'',10 à 0s%20) peut faire naître dans la même journée plusieurs frissons représentant une série d'accès de fièvre subintrants. Cet appareil symptomatique fébrile cède ordinairement le lendemain du jour où il s'est montré. Faut-il voir dans ces accidents fébriles un fait de réaction générale sous l'influence du médicament, comme on l'observe après l'administration du séné exotique? iVous ne le croyons pas, et nous nous basons pour établir cette négation sur l'étude analytique des urines qui nous a toujours révélé des traces d'inflammation du rein; enfin, sur les douleurs siégeant à la partie inférieure du ventre et dans les lombes, qui nous paraissent avoir la même signification clinique. A l'appui de cette manière de voir, il est un autre fait à considérer : c'est que la complication fébrile se monti'e aux plus faibles comme aux plus fortes doses. Il n'en est pas de même pour le vrai séné, dont l'emploi n'entraîne la réaction qu'aux doses élevées, d'après Gubler [Commentaires de thérapeutique, p. 526).

Cette irritation constante que produit la résine de globulaire sur le rein est-elle de nature à en faire rejeter l'emploi thérapeutique? Nous répondons oui, à moins qu'un artifice d'association, comme le mélange à l'alcool opiacé (ainsi qu'on le fait pour la teinture de colchique, avec laquelle la résine a quelque analogie d'action), ne vienne paralyser les accidents rénaux. Cette résine serait alors susceptible d'un emploi avantageux dans les cas où l'on peut craindre un accès de goutte. Chez les individus surmenés par les exercices, au début des embarras gastriques simples, sans rapport avec la fièvre typhoïde, dus à l'accumulation des matières exiractives dans le sang, la résine de globulaiie produirait comme un lavage de l'économie en la débarrassant des rejets musculaires qui encombrent le milieu intérieur. Dans les lyraphangites (observations de