CHAPITRE PREMIER

Réponses pharmacologiques chez les asthmatiques

Nous aurons en vue dans ce chapitre Ia forme connue sous le nom d’asthme bronchique essentiel. Deux séries de recherches ont abouti à édifier une synthèse pathogénique de l'asthme, synthèse qui n’est d’ailleurs pas forcément définitive.

D'une part, LA PATHOGÉNIE IMMÉDIATE DE L’ACCÈS D’ASTHME est un spasme des muscles de Reissessen suivi d’une hypersécrétion des glandes trachéo-bronchiques. Ce sont là des phénomènes qui se trouvent sous la dépendance du nerf vague, de là l'hypothèse que les asthmatiques sont des vagotoniques.

D'autre part, les travaux de Widal sur l’anaphylaxie sont arrivés à montrer que la crise d’asthme était l’aboutissant d’une crise hémoclasique provoquée par l'introduction accidentelle dans l’organisme d’une protéine à laquelle le sujet est sensible.

Enfin la constatation que chez presque tout asthmatique existe une lésion de l’arbre respiratoire à quelque niveau que ce soit a apporté un troisième élément à la question, élément mis en évidence par Bezançon et de Jong.

De ces trois conditions nécessaires au déclenchement d’une crise d’asthme nous pouvons tirer le mécanisme suivant: chez un sujet présentant la diathèse colloïdoclasique, sensible à une protéine particulière ou à quelque autre poison endogène, dont le centre vaso-constricteur est sensible congénitalement ou sensibilisé par une épine irritative sur l’arbre respiratoire, l'introduction de la substance sensibilisatrice déclenchera la crise d’asthme.

Ce que nous allons examiner, c’est la nature vagotonique des asthmatiques en nous plaçant plus particulièrement au point de vue phearmaco-dynamique.

Pour Hess et Eppinger, lorsqu'ils ont bâti leur syndrome vagotonique, la nature’ vagotonique des asthmatiques n’était pas douteuse. Les réflexes organo-végétatifs et les épreuves pharmaco-dynamiques leur donnaient, disaient-ils, une réponse ferme. Même l'observation clinique corroborait l’investigation pharmaco-dynamique. Ils trouvaient chez les asthmatiques des signes de vagotonie tels que sudation, dermographisme, ralentissement du pouls, etc. L’éosinophilie était pour eux également une preuve de vagoto-

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nie; Bertelli, Falta et Schweger ayant pu provoquer celle-là par des injections de pilocarpine et la faire disparaître par des injections d’atropine. Enfin les bons effets obtenus par l’atropine et l’adrénaline consütuaient un dernier argument.

En 1921, M. Camille Lian a de nouveau affirmé la nature vagotonique de la crise d’asthme en se basant sur le réflexe oculo-cardiaque qu’il trouve exagéré dans presque tous les cas et sur les bons effets de Ia belladone. M. Lian considère d’ailleurs cette vagotonie comme habituelle; au moment de la crise la vagotonie est exacerbée, soit par un choc hémoclasique, soit par une poussée bronchitique, soit par un syndrome trachéo-bronchique ou toute autre cause encore inconnue.

Mais il nous faut dire que rien n’est moins prouvé que la nature vagotonique des asthmatiques. La plupart des expérimentateurs se sont montrés plus réservés et ils ont conclu que leurs résultats expérimentaux étaient contradictoires. C’est en particulier lopinion de MM. Pasteur Valléry-Radot, Haguenau et Dollfus.

IT. — Ces divergences ont été particulièrement nettes pour nous chez trois asthmatiques, dont nous publions par ailleurs les épreuves. Dans un cas il s’agissait d’une malade qui, outre ses crises d’asthme, était atteinte d’aérophagie. L'épreuve à la pilocarpine nous a donné à deux reprises différentes des réponses extrêmement intenses (salivation, sudation, etc.) et a même chaque fois déclenché une crise d’aérophagie. Chez une deuxième malade, nous avons trouvé, le

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jour de notre épreuve à la pilocarpine, un réflexe oculo-cardiaque exagéré, la pilocarpine a d’abord réduit le réflexe et au bout de vingt minutes a déterminé des nausées et des vomissements, mais il n’y a eu ni salivation, ni sudation.

Chez un troisième malade, par contre, la pilocarpine n’a déterminé aucun effet apparent net.

Il a paru intéressant à M. Cordier de rechercher chez les asthmatiques, si, par un test préalable on pouvait prévoir à l’avance, la drogue qui pourrait avoir une action plus favorable.

C'était en somme rechercher, par une autre face du problème, la tendance vagotonique ou hypovagotonique des sujets.

Les épreuves les plus simples sont celles du réflexe oculo-cardiaque, du nitrite d’amyle et de l’adrénaline.

De ses nombreuses expériences, il a pu conclure sur les points suivants:

a) Les variations momentanées chez le même sujet sont considérables, selon qu’elles sont examinées en période de crise ou de calme, après un temps plus ou moins long de repos, ou selon les circonstances physiologiques. C’est ainsi que chez ces sujets à parasympathique perturbé l'influence du repas et de la période digestive et surtout celle des règles apporte des différences considérables.

b) Les variations à longue échéance sont parfois encore plus marquées surtout chez les sujets dont l’asthme est en rapport avec le fonctionnement des endocrines. C’est ainsi que chez un malade dont il a publié l’histoire, Bibliographie n° 8, les phases d’hy-

perthyroïdie bouleversent totalement le jeu des réponses habituelles (réflexe oculo-cardiaque, adrénaline, métabolisme basal et test de Goetsch). On peut en rapprocher les variations avec les règles, avec le surmenage intellectuel.

c) Les réactions pharmaco-dynamiques des sujets sont essentiellement variables: on les relève d’ailleurs chez les sujets normaux. Qu'il s’agisse d’idiosyncrasie, de tonus végétatif personnel ou d’actions endocrines, on voit des sujets asthmatiques présenter dans des circonstances analogues des variations profondes. L’adrénaline et la pilocarpine donnent les plus grandes différences. L’éphédrine a ses intolérants sans qu’on puisse prévoir pour quelles raisons. Or, de la sensibilité pharmaco-dynamique en quelque sorte, on ne peut pas prévoir quelle sera la sensibilité thérapeutique. Il y a couramment une discordance considérable entre les réactions violentes, pénibles de l'injection sous-cutanée du médicament et les résultats favorables obtenus par ingestion buccale sur la crise d'asthme ou sur l’état de mal asthmatique.

d) Enfin l’étude du système neuro-végétatif par les autres procédés d'exploration ne renseigne nullement sur j'action des drogues. Il n’y a aucun parallélisme entre les résultats de l’injection ou de l’ingestion buccaie de l’adrénaline, de l’éphédrine, de l’atropine et d'autre part réflexe oculo-cardiaque, nitrite d’amyle et Goetsch.

e) Tous ces éléments ne tendent pas à nier formellement l’action élective dé ces drogues sur le système neuro-végétatif, mais montrent seulement quelle réserve doit être apportée à l’exploration de ce système

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et aux incertitudes des réponses pharmaco-dynamiques. Elles rendent encore plus visible les réactions de chaque sujet suivant la constitution neuro-végétative propre à chacun, suivant les variations momentanées très compréhensibles du point de vue physiologique, suivant l’action des endocrines. Elles ne doivent pas nous décourager dans cette étude, car il est probable qu’à la longue, en multipliant les expériences, on arrivera à isoler les facteurs de variations et à prévoir l’action de telle ou telle drogue.

Mais pour le moment, l’'empirisme est malheureusement encore nécessaire.

Au reste, il est bien entendu que l'emploi de ces divers médicaments n’est qu’un élément du traitement de l’asthme, élément tout transitoire, calmant l’accès, comme Ja morphine calme une douleur et que dans la thérapeutique de l’asthme il ne faut pas perdre de vue que ce sont les causes profondes qu’il faut rechercher. Quels que soient les résultais favorables d’une de ces drogues, leur action s’épuise, les doses doivent être sommées. L’accoutumance s'établit et l’on crée des foxicomanes thérapeutiques après avoir exercé une action favorable transitoire.

On l’a vu, les épreuves pharmaco-dynamiques, sur lesquelles pourtant on avait fondé de grands espoirs, ne nous ont pas donné de réponse précise. La thérapeutique, qui, en même temps qu’elle vise à soulager les malades, constitue un autre mode d’exploration pharmacologique, va peut-être nous fournir des données plus nettes. En effet, les substances paralysantes

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du vague comme l’atropine ou celles qui exaltent les fonctions du sympathique comme l’adrénaline, ont donné de bons résultats thérapeutiques soit en faisant avorter une crise déclenchée, soit en espaçant les crises, soit en apaisant la dyspnée. Mais elle nous a simplement confirmé dans cette idée que le terrain neuro-végétatif intervient dans la pathogénie de l’asthme, sans préciser le sens du déséquilibre vagosympathique. En effet, les anesthésiques généraux tels que la morphine ou le chloral qui- ont été employés dans la thérapeutique de'la crise d’asthme, n’ont révélé qu’une action sédative habituelle que l’on peut mettre sur le compte de leur affinité pour les centres nerveux. Mais leur action sur la dyspnée asthmatique est bien inférieure à celle des substances à électivité neuro-végétative.

III. — L'idée que les asthmatiques étaient des vagotoniques avait amené tout naturellement à les traiter par l’atropine, substance paralysante du vague au plus haut point. L’atropine avait été préconisée surtout sous forme de belladone. Puis Ie médicament était un peu tombé dans l’oubli lorsqu’en 1921, dans un article paru dans la Presse Médicale, M. Camille Lian rapporta 14 cas d’asthme traités par la belladone. Ces 14 cas n’ont donné que 3 échecs, qui, d’ailleurs, s'expliquent. Une fois, il s’agissait d’une malade morphinomane, une autre fois la dose de belladone n’avait pas été assez forte et enfin dans le troisième cas, il s'agissait d’un pseudoasthme cardiaque. M. Lian attribue les bons résultats obtenus à une action inhibitrice non seulement sur les terminaisons

sensitives, mais aussi motrices du pneumogastrique. Fort de ces observations, il n’hésite pas à déclarer que « la belladone est le médicament de premier plan dans le traitement de l’asthme ». D’autre part, considérant qu’il s’agit d’une hypertonie du vague, il préconise de fortes doses, sous forme de pilules de Trousseau prescrites quotidiennement.

Néanmoins, il considère que l’adrénaline reste le traitement d'urgence de la crise et il conclut que la belladone n’arrête pas les crises déclenchées, mais qu’elle les supprime si on la prescrit quotidiennement pendant une poussée bronchitique ou une période de crises.

C’est l’usage de l’adrénaline qui avait contribué à faire oublier la belladone dans le traitement de l’asthme ou tout au moins à la rejeter au second plan. En effet, la facilité avec laquelle le médecin, appelé la nuit auprès d’un asthmatique en pleine crise, pouvait par une injection sous-cutanée d’adrénaline, arrêter presque immédiatement la dyspnée, avait acquis à ce médicament un renom bien justifié. Puis Bensaude et Hallion, après avoir essayé l’extrait de lobe postérieur d’hypophyse chez les asthmatiques, eurent l’idée d'associer à dose minime cette substance à l’adrénaline. Ils obtinrent un produit, l’évatmine, dont l’action non seulement se montra supérieure à celle de l’adrénaline sur la crise elle-même, mais qui fut capable également de retarder le retour de nouvelles crises.

IV. — Si l’on voulait parler du mécanisme intime d'action de ces substances, nous pourrions répéter

qu’elles agissent vraisemblablement surtout sur les terminaisons nerveuses et plus particulièrement au niveau de la substance réceptive de Langley. Mais un fait mérite particulièrement d’être retenu, c’est que les muscles bronchiques, au moment de la crise, sont particulièrement sensibles à l’action des substances pharmacologiques. Laignel-Lavastine et Bernal ont rapporté à ce sujet une observation curieuse. Il s’agissait d’un asthmatique qui en était arrivé à augmenter ses doses d’évatmine dans des proportions considérables et qui ne trouvait plus dans le médicament l’apaisement attendu. S’agissait-il d’une accoutumance ? Il est bien probable que non. Tout d’abord le malade avait un psychisme particulier et son asthme s’était compliqué de troubles cardio-rénaux. Mais surtout il n’attendait pas pour pratiquer lui-même son injection que la crise fût déclenchée. II la poussait dès les prodromes. Ceci tendait à montrer que l’évatmine n’avait pas d’effet préventif et qu’elle n’exerçait son action que sur des bronches en état de spasme. Les faits expérimentaux d’ailleurs militent dans ce sens. ‘Voici schématiquement la méthode employée pour observer les effets broncho-dilatateurs de certaines substances. On utilise des chiens que l’on soumet à la respiration artificielle par insufflation trachéale rythmée. D’un côté on ouvre le thorax. Et on explore les variations d’un lobe pulmonaire par la méthode de Dixon Brodie. Mais si l’on n’a pas soin de mettre les muscles de Reissessen en état de spasme par une substance telle que la muscarine, les effets observés sont à peine sensibles.

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Un autre problème non moins complexe était soulevé par le mode d’action de la rétro-pituitrine. Quelques auteurs, Houssay, Boehr, Pick et Frœhlich, s’appuyant sur une série d’expériences pratiquées avec des cobayes, avaient décrit une action bronchostrictive des extraits hypophysaires. Houssay avait même affirmé que l’on pouvait, par une injection d’extrait hypophysaire, provoquer des crises chez des asthmatiques. Il peut s’agir d’une question de doses, celles employées par les auteurs pouvant être supérieures à celles des ampoules d’évatmine. Nous savons, en effet, que les substances pharmaco-dynamiques ont des effets variables avec les doses employées. Il semblait cependant difficile d'admettre que l'extrait d’hypophyse sensibilisait les organes à l’adrénaline et ajoutait simplement son action. Dernièrement Hallion a proposé un mécanisme différent. Pour lui, l’extrait d'hypophyse agirait par un mécanisme circulatoire. Il s’opposerait à la congestion passagère du poumon provoquée par l’adrénaline.

Une dernière substance est venue s’ajouter récemment à la thérapeutique de l’asthme. Elle agit dans le même sens que l’adréanline, c’est-à-dire comme une substance sympathico-tonique, mais avec des modalités différentes. La plupart des auteurs lui reconnaissent une action moins marquée que celle de l’adrénaline. Ses effets ne se font guère sentir que sur des crises d'intensité moyenne. Mais dans ces cas, l’éphédrine possède une action préventive, elle est capable d'arrêter la crise et son action est plus durable que celle de l’adrénaline. D’autre part, les auteurs ont insisté sur ses bons effets dans les cas d’asthme qui re-

connaissent une origine nasale. Là n’est pas seule-

ment son intérêt. Administrée par la bouche elle ne

perd pas ses effets au contact du suc gastrique. Elle s’administre à doses plus élevées donc plus maniables et ses inconvénients sont minimes.

Le problème de la nature vagotonique des asthmatiques n’est pas résolu par la thérapeutique. Au contraire, celle-ci a soulevé une nouvelle hypothèse d'après laquelle l’accès d’asthme pourrait bien être dû à une hypotonie du sympathique et ceci parce que les substances qui excitent le symptahique ont d’heureux effets sur la crise d’asthme. Ce qu’il faut retenir c’est que les asthmatiques ont leur système neurovégétatif perturbé. Reste à dire et à prouver dans quel sens.