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Qu'il s'agisse d’un ictère précoce ou d'un ictère tardif, les arguments restent les mêmes :

PT. Dee

1° EXPÉRIMENTALEMENT, les arsénos possèdent une toxicité élective pour le foie. Ce que l’on exprime parfois, d’une façon barbare, en parlant d’un hépatotropisme des arsénobenzènes. Les preuves en sont les suivantes :

a) Preuves chimiques. — Après injection d’un arséno chez l’animal, l’arsenic est retrouvé principalement au niveau du foie. Les résultats des analyses chimiques sont loin d’être absolument constants, mais, d’une façon générale, on vérifie cette localisation prédominante de l’arsenic des arsénos au niveau de cet organe. Le métalloïde se retrouve habituellement avec une concentration plus forte au niveau des reins ; mais il ne faut pas oublier que les deux tiers environ de l’arsenic injecté sous forme d’arséno, s’éliminent par la voie rénale, et la plus grande richesse du rein en arsenic ne constitue que la traduction clinique de ce phénomène physiologique. Milian, en particulier, ayant nié cet hépato-tropisme de l’arsenic, nous croyons utile de citer ici les dosages publiés par Masson dans sa thèse, et dont la valeur est d’autant plus grande que cet auteur a eu le mérite de se placer dans des conditions expérimentales qui se rapprochent d’aussi près que possible des conditions thérapeutiques : ils confirment les résultats de Morel, Mouriquand et Policard (1912) :

— Après une injection unique d’une dose non toxique de Sulfarsénol (0 gr. 15) on trouve, après sept jours, 2 mmgr. d’arsenic dans le foie, 5 mmegr. dans les reins, et | mmgr. dans les poumons ; alors que une heure et demie après on'en trouve : 5 centigr. dans le

foie, 5 mmgr. dans les reins, et | mmgr. dans les poumons.

— Après une série non toxique (0 gr. 10 x 4), on en trouve 5 mmgr. dans le foie, 10 mmer. dans les reins, et | mmgr. dans les poumons et dans le cœur.

— Si le foie de l’animal a été préalablement lésé par une intoxication chloroformique, cet organe contient alors trois fois plus d’arsenic que le foie sain d’un animal traité par la même dose.

b) Preuve histologique. — Ici encore, les travaux les mieux conduits sont ceux de Morel, Mouriquand et Policard (1912) et ceux de Masson, qui sont les seuls à avoir su distinguer soigneusement les effets des doses faibles et des doses fortes.

— Avec des doses très faibles, thérapeutiques, une injection unique de Sulfarsénol intramusculaire ne produit aucune lésion hépatique.

— Après une série d’injections non toxique, on voit apparaître une très légère réaction hépatique ; congestion et présence dans les cellules de rares granulations qui paraissent être des pigments biliaires. Quatre semaines après la dernière injection, le foie est normal.

— Avec des doses fortes, il existe une grosse congestion hépatique et une surcharge importante des cellules par des granulations cristallines (pigments

biliaires ?).

c) Preuves fonctionnelles. — Elles n’ont pas une très grosse valeur, car on sait que les méthodes d’investigation de l'insuffisance fonctionnelle du foie ne donnent que des résultats discutables.

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Nous n'avons pas trouvé de renseignements sur l’action du Bismuth ou du Mercure ; encoque que, dans l’intoxication mercurielle expérimentale, on ait signalé la disparition du glycogène hépatique et la glycosurie.

Les recherches ont porté surtout sur les arsénos :

— Les unes ont étudié l’urobilinurie. Queyrat (1914), puis Langevin et Brûlé ont signalé une urobilinurie transitoire chez les sujets traités par les arsénos. Cavina a montré l’association d’hématoporphyrinurie à l’urobilinurie dans 40 % des cas après injection de Salvarsan : ce qui est un indice d'hémolyse plus que d'insuffisance hépatique.

— Sicard, Hagueneau et Kudelsky (1919) ont signalé une augmentation d'’urée urinaire après injection d’arséno, ce qui n'a pas grande signification.

— Masson (1925) a étudié l’aminoacidurie. Chez l’homme et chez l’animal, elle est augmentée d’une façon légère et transitoire uniquement après les doses fortes d’une fin de série (0,90 chez l’homme).

— Leulier, Gaté et Linard (1930) ont eu recours au coefficient de Maillard, dont l’augmentation est d’ailleurs un signe d’acidose plus que d’insuffsance hépatique. Ils ont noté qu’il augmentait dans 60 % des cas, subissait une variation négligeable dans 20 % et une diminution dans 20 %. Ceci sans rapport avec la forme clinique de la syphilis ou la dose de 914 injecté.

En somme, on est arrivé péniblement à montrer que, lorsque l’arséno ne provoquait pas d’accidents, on pouvait mettre cependant en évidence quelques petits signes de laboratoire en faveur d’une insuffisance hépatique légère et transitoire,

2° On connaît de rares observations où les arsénobenzènes ont déclenché un ictère chez des sujets non syphilitiques. Nous rappellerons celles qu'ont publiées Lube (Deutsche Medizinische Wochenschrift, 1914, t. 40, p. 946) et Covisa (Acta dermosifilitica, octobre 1928). Une telle éventualité, si elle est exceptionnelle, a du moins le mérite de montrer qu'un ictère novarsénobenzolique n’est pas forcément syphilitique.

3° Il est des cas où l’ictère coïncide avec des signes manifestes d'intoxication arsenicale : polynévrite ou, ce qui est plus discutable, manifestations cutanées.

4° L'ictère ne s’accompagnerait pas habituellement de signes de syphilis en activité, et la réaction de Bordet-Wassermann serait le plus souvent négative.

5° L'ictère guérit spontanément par le simple arrêt de la thérapeutique.

6° En ce qui concerne la toxicité et la répartition du bismuth et du mercure, on possède des notions précises, mais habituellement ignorées :

a) Le premier fait à souligner est l'existence de lésions hépatiques au cours de l’intoxication par ces métaux :

Pour le mercure, Morel, Mouriquand et Policard ont constaté des lésions dégénératives des cellules nobles, mais plus marquées pour le rein que pour le foie. Mac Nidder (1919) empoisonne per os des chiens avec du sublimé (15 mmer. par kilo). Il décèle des lésions hépatiques dont l'intensité marche de pair avec celle des lésions rénales et non avec celle des lésions diges-

tives. Le processus dégénératif (surcharge graisseuse puis tuméfaction trouble, puis nécrose) commence par le centre du lobule et se généralise vers la périphérie.

Pour le bismuth, les anciens auteurs qui se sont occupés de la question (Vanhaecke, Thèse, Lille, 1910) ont constaté qu'il s’agissait de lésions diffuses frappant tous les organes sans exception. Il est alors impossible de parler d’une localisation élective du médicament. Dans ces intoxications massives, on est frappé par l'identité des lésions provoquées par le bismuth et le mercure. On observe des lésions congestives et diffuses absolument généralisées. Au niveau des reins, lésions épithéliales considérables et œdème glomérulaire ; le foie présente d'énormes lésions avec des vaisseaux dilatés, des cellules en dégénérescence, et parfois un bouleversement de la travée hépatique. Les poumons et la rate présentent des foyers hémorragiques, et cette dernière, des zones nécrotiques en plus. On retrouve sur la totalité de la muqueuse digestive des ulcérations sanglantes. Le cerveau peut présenter des points congestifs. Les glandes à sécrétion interne sont également atteintes : les surrénales présentent des foyers hémorragiques et des dégénérescences cellulaires, alors que le pancréas et le corps thyroïde sont indemnes. En somme, à condition d'utiliser des doses suffisantes, on est frappé par le caractère congestif et la diffusion des lésions. Naturellement, les résultats ne doivent pas être appliqués sans contrôle à l’homme, ni on ne doit conclure de l’action des doses fortes à celle des doses faibles. Cependant, nous avons cru nécessaire de rappeler ces vieux faits expérimentaux

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qui semblent être complètement méconnus des auteurs modernes.

b) En ce qui concerne la répartition du mercure, on trouve dans le traité de Sollmann les renseignements suivants :

D'après Ullmann (1892), Abelin (1912), Tuwtsungming (1919), on retrouve le mercure, par ordre décroissant, chez l'animal, dans les reins, puis le foie, la rate, la bile, la paroi intestinale. Chez l’homme, après un empoisonnement par le sublimé ayant évolué en huit jours, Rosenbloom trouve 40 mmgr. de mercure dans le foie, 52 mmer. dans le sang, 26 mmer. dans les muscles et 6 mmer. seulement dans les reins.

En ce qui concerne le bismuth, les remarquables recherches de Levaditi ont fourni des renseignements particulièrement précis. Cet auteur, en effet, a utilisé des méthodes chimiques exactes et il a employé des doses thérapeutiques. Avec le bismuth liposoluble (Cardyl), en injections intramusculaires chez le lapin, il a obtenu les résultats suivants :

Lapin ayant reçu 0 gr. 015 de bismuth métal par kilo d'animal sous forme de Cardyl ; résultat exprimé en microgrammes de bismuth :

Jours après Muscle l'injection injecté Reins Poumons Foie Rate Appendice

39 210 30 0 6 0 12 79 0 FRE 70E ME 0 0 79 18 (e 0 ] 0 0 86 10 3 0 0 0 0

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Ces résultats montrent d'une façon évidente que le bismuth subsiste le plus longtemps dans les organes d'élimination : reins, qui éliminent les deux tiers du bismuth injecté, et tube digestif, qui en élimine le tiers. Mais il nous montre également que, des trois organes : poumons, foie et rate, c’est le foie qui en contient le plus et le plus longtemps. Autrement dit, lorsqu'on utilise un bismuth liposoluble, en injection intramusculaire et à doses non toxiques, on constate que c'est le rein qui en contient les plus grandes quantités pendant le temps le plus long, ensuite vient l’appendice, et enfin le foie. Il est donc impossible, d’après les résultats de Levaditi, de parler d’une accumulation élective du bismuth dans le foie, mais il est également difficile de nier la présence de ce métal dans cet organe, de longs jours après l'injection.

CRITIQUE. — Mais on a fait à la théorie toxique un certain nombre d’objections qui paraissent avoir de la valeur :

1° Dans l'’intoxication arsenicale pure, l’ictère est un phénomène absolument exceptionnel, et, en aucun cas, on n'arrive à obtenir expérimentalement un ictère comme manifestation isolée d'intoxication arsenicale. Il s’agit là d’une objection dont la valeur est indiscutable, mais on peut lui opposer des arguments qui méritent également considération : l’action des arsénos n'est nullement assimilable à celle de l’arsenic: l’arséno est une molécule organique où l’arsenic est masqué, et dont les propriétés sont différentes de celles de

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ses éléments pris isolément : arsenic et radical aromatique. D'autre part. Lazerat (Thèse, Paris, 1926) s’est demandé si l’ictère des arsénos n'était pas lié en partie à leur noyau aromatique, et ne devait pas être rapproché de l’ictère des sujets manipulant le trinitrophénol.

2° À côté des ictères précoces, il est des ictères tardifs, et l'apparition tardive de l’ictère est ordinairement considérée comme défavorable à la théorie toxique. Comme le dit si bien Milian : « Le Galyl rend aveugle pendant la cure et non après ». Ici encore il s'agit d'un argument intéressant, mais on peut lui objecter que l’on connaît des ictères toxiques tardifs : Romme (Presse Médicale, 26 avril 1917, p. 243) a observé un ictère toxique par le trinitrotoluène, apparu deux mois après que le sujet eût abandonné l’usine où il travaillait.

3° Les partisans de la théorie toxique ont coutume de rappeler que l’on connaît des séries toxiques, leurs adversaires leur objectent que, d’une façon générale, l’ictère ne fait pas partie de la symptomatologie de ces séries. Cependant, nous devons signaler que M. le Docteur H. Thiers a observé, en Algérie, une série de six ictères graves arsénobenzoliques. Il existe donc des séries toxiques ictérigènes, comme il en est qui provoquent des crises nitritoïdes.

En ce qu concerne les ictères apparus au cours du traitement de la syphilis par le bismuth ou par les sels mercuriels, les arguments des partisans de la théorie toxique se confondent avec ceux que nous venons