CHAPITRE VI

TOXÉMIES.

On doit réserver le nom de toxémies (intoxications du sang) aux actions produites par les substances toxiques ou médicamenteuses qui, en pénétrant dans le sang par diverses voies, altèrent la constitution anatomique ou les propriétés physiologiques de ce liquide. Si l'on comprenait dans cette étude toutes les modifications du plasma sanguin dues à la présence de substances toxiques, on serait entraîné à y faire entrer tous les empoisonnements, puisque les substances toxiques ne peuvent déterminer des phénomènes généraux qu'à la condition de passer par le sang.

Cette question, même ainsi limitée, est néanmoins très vaste, car on connaît aujourd'hui un grand nombre de poisons du sang, et on commence à soupçonner l'existence de beaucoup d'autres.

Suivant la manière dont ces substances agissent on peut diviser les toxémies en quatre groupes principaux :

1° Asphyxie simple. — Suspension de l'hématose par privation d'air respirable, d'où diminution d'oxygène, surcharge en CO2. C'est le type classique de l'asphyxie, qui à la rigueur pourrait être rejeté du cadre des intoxications. Il vaut mieux l'y conserver ici pour indiquer que la respiration de tous les gaz inertes, incapables

de former de l'oxyliémoglobine, sont des poisons agissant de la même manière que la privation d'oxygène.

2° Asphyxie toxique. — Ce genre d'asphyxie est celui que provoquent tous les corps capables de faire naître un composé hémoglobique impropre à l'hématose. C'est le groupe le plus important par le nombre des agents qu'il renferme et en même temps le plus intéressant au point de vue pratique.

3° Action toxique par destruction des globutes rouges. — Un certain nombre de toxiques ont la propriété d'altérer anatomiquement les globules rouges et d'en hâter la destruction sans modifier sensiblement la constitution et les propriétés de l'hémoglobine. Ce sont, en quelque sorte, des déglobulisants simples, tandis que certains corps du précédent groupe sont à la fois (chlorates, par ex.) des déglobulisants et des altérants de l'hémoglobine. Au plomb, qui est connu depuis longtemps comme le type principal des agents déglobulisants, on peut ajouter d'autres substances qui ont été tout récemment l'objet de recherches intéressantes (par ex. la toluylendiamine) .

4° Action toxique par formation de concrétions par précipitation et par suite d'embolies. — J'indique ici la place que devront occuper les substances capables de déterminer dans le sang des lésions analogues à celles qui résultent de l'injection de certains sérums et sangs étrangers. Les expériences que j'ai entreprises avec ces liquides tendent, en effet, à démontrer que les concrétions par précipitation sont sous la dépendance d'une action chimique. Il est donc très probable qu'on découvrira des substances capables de provoquer des concrétions par précipitation. D'ailleurs, il est déjà permis de penser que les lésions hémorragiques consécutives aux morsures des serpents venimeux se rattachent à un processus analogue. Les hémorragies de l'empoisonnement parle phosphore sont peut-être de même ordre.

On doit faire entrer dans la même section les adultérations du plasma par des substances capables de retarder ou même d'entraver la coagulation du sang. Les expériences faites avec la peptone prouvent qu'il existe de telles substances et nous verrons bientôt que l'organisme lui-même semble en produire dans certaines conditions (voir plus loin la description de l'état du sang dans Fhémophilie).

Enfin, je dois rappeler que dans les expériences exécutées par

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les toxicologistes, pour étudier les effets des médicaments ou des toxiques par la voie des injections intra-veineuses, il n'est pas rare de voir survenir des altérations assez notables du sang1 et particulièrement de petites concrétions qui ont une tout autre origine que les précédentes. Elles sont dues, en effet, à la précipitation des matières albuminoïdes, soit par la substance injectée, soit par le véhicule dans lequel elle est dissoute (alcool par ex.). Malgré cette action chimique sur le sang, comme les doses employées 3ont minimes, relativement à la masse totale du sang, les altérations du sang suscitées par ces expériences sont rarement assez prononcées pour altérer sensiblement les résultats de l'observation.

§ 1. — Etude expérimentale de quelques agents producteurs

de méthém0gl0b1ne.

Le moment ne me paraît pas encore venu de tracer d'une manière didactique l'histoire des toxémies. Je me bornerai à faire ici un exposé succinct de mes principales expériences sur ce sujet. Elles ont porté sur les agents du deuxième groupe et particulièrement, parmi ceux-ci, sur les corps producteurs de méthémoglobine. Ce sont, en quelque sorte, les pièces justificatives des conclusions que j'ai cru pouvoir formuler à propos de l'anatomie pathologique générale du sang (p. 368). J'y annexerai quelques courtes remarques sur l'anémie saturnine.

A. Expériences sur le nitrite d'amyle. — Richardson a reconnu, en 1865, que le nitrite d'amyle entrave l'oxydation du sang, et, en 1871, Horatio Wood a montré que le sang veineux, traité par le nitrite d'amyle, perd la propriété de rougir au contact de l'air.

Mais déjà, en 1869, Gamgee avait reconnu que cette action appartient à tous les nitrites et que le sang, dont la couleur est changée par ces agents, présente des caractères spectroscopiques particuliers. En 1875, Rabuteau attribua à ces nitrites la propriété de transformer l'hémoglobine en hématine acide, et il expliqua leurs effets toxiques par cette altération du sang.

Bientôt après, MM. Jolyet et Regnard (1876) constatèrent que les inhalations de nitrite d'amyle réduisent dans une forte proportion la capacité respiratoire du sang. Ils virent, de plus, que cette

action est temporaire et bientôt suivie d'un retour du sang à l'état normal (1).

C'est à Giacosa (1879) que revient le mérite, croyons-nous, d'avoir reconnu que la matière formée par l'hémoglobine n'est pas de l'hématine, mais de la méthémoglobine (2). Mais aucun des auteurs qui se sont occupés de cette question n'a su distinguer les propriétés qui appartiennent en propre à l'hémoglobine globulaire, propriétés qui, seules, expliquent la marche des phénomènes et l'innocuité relative des inhalations de nitrite d'amyle.

4° Action sur le sang issu du corps. — Quand on ajoute directement au sang une petite quantité de nitrite d'amyle, il se produit immédiatement une action chimique des plus énergiques. Le sang s'altère, devient noirâtre, puis brunâtre et en même temps un peu trouble par suite de la précipitation partielle des matières albuminoïdes.

Dans ces conditions, on constate immédiatement au spectroscope les caractères de la méthémoglobine ; mais il reste toujours une certaine proportion d'oxyhémoglobine quand on n'ajoute au sang qu'une petite quantité de l'agent toxique. Il se produit peutêtre aussi dans ces conditions une petite proportion d'hématine.

A l'aide de l'analyse des gaz on constate à la fois une légère réduction du CO2 et une diminution très notable de la capacité respiratoire.

Deux exemples suffiront.

Expérience I. — 27 septembre 4882. — Sang de chien défibriné après agitation à l'air, l'analyse des gaz donne par 100 centimètres cubes (tous les chiffres seront rapportés comme d'habitude à ce même volume) :

C02 = 41 0 = 18,5 Az=3.

A 20 centimètres cubes de ce sang on ajoute 5 gouttes de nitrite d'amyle. On voit bientôt au spectroscope une bande nette dans le rouge. Nouvelle analyse :

C02=27,5 0 = 4 Az = 3.

A 40 centimètres cubes du même sang, on ajoute 5 gouttes de nitrite d'amyle. Même réaction spectrale à peu près. Nouvelle analyse :

C02 = 39 0 = 9 Az = 2,5.

(1) Jolyet et Regnard, Note sur les modifications apportées dans les produits de la respiration et sur le sang par les inhalations de nitrate d'amyle (Comptes rendus de ta Soc. de biologie, 17 juin 1876).

(2) E. Giacosa, Arcli.per la se. mediche, 1879.

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Expérience 11. — 28 décembre 1882. — Sang de chien défibriné. Analyse des gaz après agitation à l'air :

C02 = 42 0=17 Az = 3.

A 20 centimètres cubes du même sang, on ajoute une goutte de nitrite d'amyle. Réaction spectrale nette. Analyse des gaz :

C02 = 34 0—8 Az = 3.

On laisse un mélange semblable au repos pendant 1 h. 23, puis on y fait passer un courant d'oxygène. Analyse des gaz :

C02 = 35 0 = 7 Az=3.

L'action du nitrite s'est un peu accentuée et toute la portion de méthémoglobine formée est impropre à fixer l'oxygène.

Pour imiter les effets produits par les inhalations de nitrite d'amyle, on a fait, dans diverses expériences, passer un courant de vapeurs de nitrite d'amyle dans un récipient contenant du sang et agité à maintes reprises.

Expérience III. — 40 janvier 4883. — Sang de chien défibriné. Analyse des gaz après agitation à l'air :

C02 = 34 0 = 16 Az = 2,o.

On introduit une certaine quantité de sang dans un ballon où viennent se rendre des vapeurs de nitrite d'amyle et on agite le ballon. Le sang noircit manifestement, mais au bout de cinq minutes il ne donne pas encore de réaction spectrale.

On l'agite à l'air, puis on analyse les gaz :

C02 = 33 0 = 16' Az = 2,5.

Bien que le sang soit devenu foncé, il n'y a pas encore de modification dans la capacité respiratoire. Il paraît donc se produire tout d'abord une réduction partielle de l'oxyliémoglobine.

En maintenant pendant plus longtemps le sang en contact avec les vapeurs de nitrite d'amyle, on parvient à obtenir une transformation partielle de l'hémoglobine et l'on trouve alors une diminution plus ou moins notable de la capacité respiratoire, comme dans les expériences précédentes.

Le sang ainsi méthémoglobinisé ne présente aucune altération anatomique sensible. Si l'on en conserve dans un tube à essai, pendant plusieurs heures, on voit se former à la surface de la couche des globules rouges, un sérum parfaitement normal. On peut s'assurer également, à l'aide de la numération des hématies,

que les vapeurs de nitrite d'amyle, même à hautes closes, ne détruisent aucun élément.

Lorsqu'on conserve dans un vase du sang- défibriné, méthémoglobinisé par les vapeurs de nitrite d'amyle, ce sang présente le lendemain une coloration vineuse. Il ne contient plus de méthémoglobine, mais bien de l'hémoglobine qui, par agitation à l'air, se transforme immédiatement en oxyhémoglobine.

Cette expérience, maintes fois répétée, a toujours donné le même résultat.

Il n'en est plus de même lorsque le sang est dissous.

Qu'on dilue le sang après y avoir provoqué la formation de méthémoglobine, ou bien qu'on opère sur du sang préalablement dilué ou encore sur du sang dissous par congélation, dans tous ces cas, la méthémoglobine persiste jusqu'à ce que la putréfaction du sang reproduise de l'hémoglobine.

Expérience IV. — 11 janvier 1883. — On met du sang défibriné dans un matras que Ton fait traverser par un courant de vapeurs de nitrite d'amyle jusqu'à ce que le sang renferme une forte proportion de méthémoglobine. Pendant le cours de l'opération on prend des échantillons de sang pur et de sang dilué pour les examiner immédiatement et ultérieurement. On a ainsi une série de tubes que l'on conserve au frais. Ceux de sang pur servent les jours suivants à faire d'autres préparations de sang dilué.

Cette expérience conduit à examiner, outre un tube de sang témoin, 24 tubes de sang pur ou de sang dilué.

Relevons seulement les principaux résultats. Au bout de quelques minutes la couleur du sang étant à peine modifiée, le sang pur ne présente aucune réaction spectrale ; dans le sang dilué, même en couche épaisse, on n'aperçoit pas non plus la moindre trace de méthémoglobine.

Le lendemain ce sang dilué présente une trace de raie dans le rouge ; cette réaction va en s'accentuant pour devenir très forte au bout de deux jours.

Au moment où le sang du matras présente, à l'état pur, une réaction spectrale bien caractéristique, on en met une certaine quantité dans un tube à essai qui est bouché hermétiquement et dans un autre tube on en fait une dilution.

Le lendemain dans le sang pur l'hémoglobine est réduite, et par agitation à l'air on obtient de l'oxyhémoglobine. On fait une dilution de ce sang. Dans le sang dilué la veille, la méthémoglobine a augmenté encore et les bandes de l'oxyhémoglobine sont presque effacées. Vingt-quatre heures plus tard, la dilution faite la veille avec le sang qui était redevenu en apparence normal présente une légère bande de méthémoglobine qui va en s'accusant les jours suivants.

Les faits précédemment énoncés sont donc confirmés. On voit, en outre, qu'au moment où le sang pur ne présente pas encore la

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bande de la méthémoglobine, il contient assez de nitrite pour s'altérer, lorsqu'on le dilue, au bout d'un certain nombre d'heures; que, de plus, la réduction de la méthémoglobine dans le sang pur, fortement altéré, se fait en présence d'une quantité suffisante de nitrite pour qu'une dilution de ce sang donne au bout de quelques heures une forte réaction spectrale.

Il existe donc des différences fondamentales entre les propriétés du sang pur et celles du sang dilué.

Les solutions d'hémoglobine obtenues par congélation du sang se comportent comme le sang étendu d'eau.

Expérience V. — 30 janvier 1883. — On fait congeler plusieurs fois jusqu'à dissolution de l'hémoglobine une certaine quantité de sang de chien défibriné. Cette solution d'hémoglobine donne à l'analyse des gaz :

C02=13 .0=10,5 Az=2,5.

Ce sang dissous est mis dans un matras à travers lequel on fait passer un courant de vapeurs de nitrite d'amyle. Il noircit, puis présente la réaction de la méthémoglobine. Nouvelle analyse des gaz :

G02=rl3 0=6,5 Az = 2,5.

Le lendemain, cette solution du sang est encore plus altérée que la veille;

Nouvelle analyse :

C02=16 0=2 Az = 2,8.

Les jours suivants, sous l'influence de la putréfaction, la méthémoglobine disparaît peu à peu pour redonner de l'hémoglobine réduite (disparition de la bande dans le rouge; bande de Stokes).

Ces réactions obtenues in vitro sont très intéressantes, car elles correspondent exactement aux faits observés sur le sang vivant.

2° Effets des inhalations de nitrite d'amyle. — Pour étudier les effets produits sur le sang lorsqu'on emploie le nitrite d'amyle en inhalations chez l'homme, j'ai fait des expériences sur le chien en versant du nitrite d'amyle sur une compresse épaisse, disposée en cornet dans lequel était introduit le museau de l'animal. Il s'agissait d'imiter le procédé employé chez l'homme tout en sachant bien qu'il est impossible, dans ces conditions, de mesurer d'une manière rigoureuse la quantité de médicament pénétrant ainsi dans l'économie.

Voici d'abord quelques expériences faites avec des dosesmodérées.

Expérience VI. — 29 décembre 1882. — Chien de 6 k. 590 saigné par la fémorale (1). Analyse des gaz :

(1) Toutes les prises de gang ont été de 50 centimètres cubes'; elles ont servi à deux analyses par chaque échantillon.

C02 = 29 0=18,5 Az=2,o.

On fait inhaler à l'animal 3 gouttes de nitrite d'amyle.

Les muqueuses se congestionnent, deviennent sombres, mais le sang pris à l'oreille (examiné au spectroscope à l'état pur et dilué) ne présente aucune trace de méthémoglobine. Nouvelle saignée; nouvelle analyse :

C02 = 29 0=16 Az = 3.

Une heure après, troisième prise de sang :

C02 = 27 0 = 16 Az = 2

La diminution de l'oxygène est due à la légère anémie produite par les prises de sang.

Expérience VIL — 4 janvier 1883.— Chien de 13 kilogrammes ayant déjà servi à d'autres expériences et un peu anémié.

Première prise de sang. Analyse : \

C02 = 34 0=16 Az = ?,5.

Inhalation de 3 gouttes et après quelques instants de 2 autres gouttes (au total 5). Muqueuses fortement congestionnées par un sang noirâtre. Pas de méthémoglobine dans le sang.

Nouvelle prise; nouvelle analyse :

C02=33,o 0 = 16,5 Az = 2,o.

Les effets de l'inhalation se dissipent rapidement. Au bout d'une demiheure, troisième prise de sang; analyse :

C02 = 32,5 0 = 13,5 Az = 2,o.

La valeur chromométrique s'est affaiblie de 2,7 p. 100.

D'autres expériences faites avec des doses modérées, jusqu'à 12 à lo gouttes en une demi-heure, donnent des résultats semblables, bien qu'on suscite ainsi à un haut degré les effets habituels des inhalations : augmentation dans le nombre des respirations, congestion et cyanose des muqueuses, agitation, plaintes, puis sédation avec léger abaissement thermique.

Il faut arriver à des doses très fortes pour obtenir la réaction caractéristique de la méthémoglobine.

Pour être bref, je ne rapporterai qu'une expérience de ce genre.

Expérience VIII. — 13 janvier 1883. Chienne affaiblie par des saignées antérieures. Poids 9 k. 500. Temp. refit. 39°, 1.

Première prise de sang par fémorale. Analyse :

C02 = 37,6 0=14,8 Az = 2,4.

Inhalation de 10 gouttes; puis, quelques minutes après, de dix autres gouttes. Cyanose très marquée. Temp. 37°,4. On ajoute encore 5 gouttes et au bout de quelques minutes 6 gouttes, puis 10 gouttes pour terminer

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en tout 41 gouttes). L'animal se refroidit (il est attaché depuis près d'une heure). Temp. 37°.

Deuxième prise de sang. Ce sang est noir et présente manifestement la raie de la méthémoglobine ; il ne rougit pas par agitation à l'air. Analyse :

C02 = 28,8 0 = 3,6 Az = 2,4.

Une demi-heure plus tard, troisième prise. L'animal est resté attaché, sa température est tombée à 36°,2.

Ce sang est encore méthémoglobinisé; agité à l'air il ne rougit pas. Onle conserve; on a pris en outre un peu de sang pur au moment de la deuxième saignée et on fait des dilutions de ces divers sangs.

Le lendemain le sang défîbriné ne contient plus de méthémoglobine et rougit par agitation à l'air.

Le sang pur, non défibriné, qui était méthémoglobinisé après inhalation, s'est coagulé normalement. Le caillot dense est surmonté d'un sérum absolument limpide sans trace de matière colorante. Le caillot résistant se dilacère difficilement dans l'eau, il donne une solution d'oxyhémoglobine, totalement dépourvue de méthémoglobine.

Les dilutions de sang des deuxième et troisième prises présentent, au contraire, une forte bande de méthémoglobine qui persiste les jours suivants jusqu'à putréfaction du sang.

La solution faite avec le caillot donne au bout d'un jour une légère bande dans le rouge ; mais on trouve la même réaction dans un tube témoin, conservé depuis le même temps, la putréfaction commençante donnant lieu à une formation de méthémoglobine. Le chien s'est promptement remis malgré sa faiblesse.

L'examen microscopique du sang des animaux soumis aux inhalations montre que, malgré la production de méthémoglobine dans les globules rouges eux-mêmes, ceux-ci ne sont pas modifiés.

Seules, les doses excessives et mortelles entraînent des déformations globulaires et peut-être la dissolution d'un petit nombre d'éléments. La numération des éléments du sang confirme le fait relatif à l'innocuité des doses médicamenteuses.

Expérience IX. — 12 janvier 4883. —Un chien de 8 kilogrammes a été soumis en quatorze jours à douze séances d'inhalation de vapeurs de nitrite, à la dose de 10 gouttes par séance, ce qui ferait pour un homme de 60 kilogrammes la dose énorme de 75 gouttes. Il a continué à se bien porter et la numération des éléments du sang, faite chaque jour, a fait voir qu'il ne s'est produit aucune anémie. Cependant avec cette dose de 10 gouttes le sang présente, en couche épaisse, une légère bande dans le rouge.

Lorsqu'on fait respirer très rapidement à un chien de poids moyen une dose d'environ 50 gouttes, on détermine la mort de l'animal. Je rapporterai pour terminer une de ces dernières expériences.

• 'Expérience X. — 12 mars. — Chien de 13 k. 200. T. r. 40°,2. Inhalation de 5 gouttes versées sur une compresse placée au fond d'un cornet à respiration. Au bout de 10 minutes, une couche de sang très épaisse présente déjà une légère bande dans le rouge. 5 nouvelles gouttes, la réaction du sang est un peu plus manifeste. 10 nouvelles gouttes; puis tous les dix minutes on ajoute 10 gouttes. Vers la 30e goutte, agitation très prononcée, veines gonflées, peau violette ; iï faut toujours une couche épaisse de sang pour apercevoir la réaction.

Pendant la respiration de 35 à 45 gouttes, convulsions, défécation, respiration irrégulière, le sang est devenu tout à fait jaune brunâtre, la bande de méthémoglobine est visible dans une préparation faite en couche mince. A 55 gouttes, convulsions plus fortes, vomissements répétés. A 65 gouttes, convulsions encore plus fortes, urination, l'animal est agonisant et comme asphyxie.

À ce moment le sang étalé en couche mince ne donne qu'une raie faible, ce qui prouve qu'il doit être toujours examiné en couche assez épaisse. Il est tout à fait noirâtre.

Les variations de température notées pendantl'expérience sont les suivantes .

Au bout d'une demi-heure 39°, 4, au bout de quarante-cinq minutes 39°, 3 ; au bout de soixante minutes, après période de convulsions et vomissements, 39°, 7. Pendant l'agonie, au bout d'une heure et quart d'inhalation, 39°, 5. Immédiatement après la mort chute rapide à 38°, 4 et 38°.

Autopsie immédiate. Masse intestinale pâle dans toutes ses parties. Estomac encore rempli d'aliments malgré les vomissements. La muqueuse du tube digestif est pâle comme la surface extérieure. Rate peu colorée et exsangue. Foie, au contraire, gorgé de sang noir s'écoulant en abondance sur les coupes. Même état des reins.

Poumons presque exsangues comme la rate. Le sang est noir, semble épais et répand une forte odeur de nitrite d'amyle.

On a fait pendant le cours de l'expérience diverses prises de sang pur, de sang défibriné et de sang dilué.

Dans les tubes de sang pur la méthémoglobine a disparu, le lendemain, sauf dans les échantillons recueillis pendant l'agonie et après la mort où on en voit seulement des traces.

Le sang pris sur le cadavre et coagulé est surmonté de sérum un peu jaune sale, qui donne en couche épaisse la réaction spectrale de la méthémoglobine.

Dans toutes les solutions de sang dilué, la raie très manifeste va en s'accentuant les jours suivants jusqu'à putréfaction.

Pendant ce temps l'hémoglobine se régénère peu à peu dans tous les tubes de sang pur; elle apparaît, au contraire, au bout de quelques heures dans les solutions faites avec les caillots du sang coagulé des diverses prises.

La régénération de l'hémoglobine s'est faite plus rapidement dans les échantillons de sang défibriné que dans le sang pur coagulé.

Les réactions spectrales du sang traité par le nitrite d'amyle sont analogues à celles du sang méthémoglobinisé par le ferricyanure de potassium et représentées fig. 67, III, p. 361.

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— En résumé , les vapeurs de nitrite d'amyle ont la propriété d'attaquer l'hémoglobine globulaire sans détruire les hématies. C'est à cause de cette particularité que leurs effets sont temporaires et relativement peu redoutables, l'hémoglobine globulaire se débarrassant aisément de la méthémoglobine formée sous l'influence du médicament.

Bien qu'à cet égard les globules rouges du sang mort, conservé hors de l'organisme, se comportent exactement comme ceux du sang vivant, il est certain que le mouvement du sang et le jeu de la respiration facilitent le retour des hématies à leur état normal et la disparition des effets médicamenteux.

— Le nitrite d'amyle est le type des agents de la première classe (voir p. 366). Parmi les corps de la seconde classe, il serait difficile de trouver une substance plus active que le permanganate de potasse.

Ce corps produit, en effet, à très petites doses et immédiatement de la méthémoglobine, qu'il soit mis en contact avec le sang complet ou avec le sang dilué ; il est en même temps destructeur des hématies.

Mais le permanganate dépotasse étant très toxique sous d'autres rapports encore et d'ailleurs inusité à l'intérieur, il est plus intéressant d'étudier un type atténué, représenté par le nitrite de sodium.

B. Expériences sur le nitrite de sodium. — Lorsqu'on ajoute à du sang défibriné une quantité de nitrite de sodium, même très faible, un certain nombre de globules rouges sont détruits et, au bout de quelques heures de repos dans un vase, le sang est surmonté de sérum brunâtre renfermant de la méthémoglobine.

Les globules déposés sont moins fortement altérés ; ils peuvent se réoxygéner à l'air, mais imparfaitement. Examiné en couche suffisamment épaisse, ce dépôt globulaire laisse voir une bande caractéristique dans le rouge.

Le sang dilué, traité de même, présente bientôt de la méthémoglobine, puis peu à peu toute l'hémoglobine se transforme.

On obtient ainsi une réaction spectrale un peu différente de celle que nous connaissons (voir p. 361, fig. 67, III). Cette dernière est celle que donne une solution de sang traité par le ferricyanure de potassium, solution dont la réaction est légèrement acide. En traitant une solution de sang par le nitrite de soude, la réaction

est légèrement alcaline et Ton observe les différences suivantes. La bande dans le rouge, située entre G et D, est presque la même, peut-être un peu moins foncée ; les bandes de 100 à 105 et de 115 à 120 sont sensiblement plus marquées, cette dernière surtout. Mais ce qui est plus particulier, c'est que la bande de 130 à 140, qui est commune avec celle de l'hématine, disparaît pour être remplacée par une ombre faible qui va en s'accentuant progressivement jusqu'à l'extrémité droite du spectre. Ces différences paraissent tenir à ce fait que la méthémoglobine en solution alcaline produit un spectre différent de la même substance en solution neutre ou légèrement acide.

Les expériences suivantes donneront des renseignements suffisants, relativement aux effets produits sur le sang circulant dans l'organisme.

Expérience I. — 3 février 1883. — Chien de 8kil,o00. Première prise de sang. Analyse :

C02 = 33 0 = 16 Az = 2,5.

On injecte par la saphène 0&r,50 de nitrite de sodium dissous dans 4 centimètres cubes d'eau distillée. Légères convulsions cloniques, agitation.

Cinq minutes après l'ingestion, deuxième prise de sang.

Ce sang est noir et présente en couche épaisse une bande caractéristique dans la région du rouge. Analyse :

C02 = 34 0 = H Az = 2,5.

Une heure après l'injection on prend un peu de sang; il paraît encore plus noir et présente toujours la réaction spectrale; la saignée est insuffisante pour qu'on puisse faire une analyse des gaz.

L'animal très abattu ne se tient plus debout.

Il s'est bien remis les jours suivants.

A chaque prise de sang on a conservé du sang pur et du sang dilué.

Dans le sang pur la réaction est allée en s'affaiblissant les jours suivants, sans disparaître complètement. Mais les dilutions successives de ces échantillons ont donné au bout de quelques heures une réaction très manifeste, qui s'est accentuée progressivement.

Au bout de deux jours le sang pur de la deuxième prise ne présentait plus de réaction, même en couche épaisse de sang dilué; mais dans la dilution la réaction spectrale devenait évidente au bout de quelques heures.

Expérience 11. — 6 février. — Même chien, aujourd'hui du poids de 8ki,,350.

Première prise de sang. Analyse :

C02 = 39 0 = 15 Az = 2,5. On injecte dans l'estomac 2 grammes de nitrite de sodium en solution.

TOXÉMIES. — MATIÈRES DIVERSES. 879

Au bout d'un quart d'heure vomissement. Second vomissement après trente-cinq minutes. Les matières vomies renferment du nitrite.

Une heure et demie après l'ingestion, deuxième prise de sang. Ce sang est très altéré, noir et à réaction spectrale caractéristique. Analyse :

GO2 — 38 0 = 4 Az:

L'animal est très malade; inspirations irrégulières comme convulsives, nausées, prostration.

Le lendemain le sang de la deuxième prise ne présente plus qu'une réaction spectrale faible, il rougit par agitation à l'air.

On reprend du sang (24 heures après l'expérience). Ce sang n'est plus altéré. Analyse :

C02=:36 0 = 11 Az = 2,5.

La valeur chromométrique du sang est amoindrie dans la même proportion que la diminution de l'oxygène.

Les injections sous-cutanées ont donné les mêmes résultats.

En résumé, l'altération du sang1 est plus profonde et plus persistante qu'après l'emploi des vapeurs de nitrite d'amyle. Cependant, quand la dose de nitrite de sodium n'est pas toxique, le sang se débarrasse, au bout d'un temps, variable avec la dose, de la méthémoglobine formée, ainsi que l'a vu de son côté mon ami M. Hénocque, dans une intéressante communication sur ce sujet (1). Mais le nitrite de sodium diffère des vapeurs du nitrite d'amyle par l'action destructive qu'il exerce à un certain degré sur les hématies. En pratiquant la numération des globules rouges chez les chiens soumis à l'usage de petites doses de nitrite de sodium, introduit par la voie stomacale, on constate, au bout de quelques jours, une diminution très notable des hématies, ce qui confirme l'hypothèse de la destruction d'un certain nombre de ces éléments, observée d'ailleurs in vitro.

Le nitrite de sodium est donc un médicament plus dangereux que le nitrite d'amyle employé en inhalations.

G. Matières diverses. — La kairine (chlorhydrate) a une action analogue à celle du nitrite de sodium : elle produit de la méthémoglobine et attaque sensiblement les hématies. Dans mes expériences, j'ai constaté que même à haute dose (2 grammes en injections sous-cutanées) on n'obtient pas de méthémoglobine dans le sang du lapin, tandis que chez le chien des doses beaucoup

(1) A. Hénocque. Étude spectroscopique de Faction du nitrite de sodium sur le sang [Comptes rendus des séances de la Soc. de biologie, déc. 1883).

plus faibles, 0,50 pour un animal de 14 kilos, font apparaître très rapidement de la méthémoglobine.

Cependant, en traitant directement le sang- du lapin par une petite quantité de kairine, on obtient assez vite de la méthémoglobine. Il faut d'ailleurs être prévenu qu'avec les agents producteurs de méthémoglobine, les résultats varient suivant les espèces animales et parfois même suivant les individus d'une même espèce.

On peut encore ranger ici Y aoéîanilide , la thalline, Yhydroquinone et la pyrocatéchine. La première est celle qui altère le plus le sang; elle provoque une forte cyanose avant de transformer l'hémoglobine et ne paraît altérer les globules rouges qu'à dose relativement élevée. Il faudrait faire des numérations des éléments du sang chez l'homme pour savoir jusqu'à quel point ces médicaments peuvent déterminer de l'anémie par destruction globulaire. En tout cas, on obtient souvent par leur emploi des effets thérapeutiques manifestes avec des doses incapables de produire la transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine.

D. Expériences sur les ferricyanures. — Parmi les corps de la deuxième classe (p. 367) les ferricyanures sont ceux qui mettent le mieux en évidence les différences qu'on observe entre les propriétés de l'hémoglobine globulaire et celles de l'hémoglobine dissoute.

Expérience I. — ■ 48 janvier 4883. — On prend du sang de chien défibriné et on y ajoute un cristal, gros comme une lentille, de ferricyanure de potassium qui s'y dissout après agitation d'environ cinq minutes. Le sang reste vermeil.

Dans un tube à essai on met du sang et du ferricyanure finement pulvérisé; la dissolution s'opère et le sang conserve sa couleur normale. Au spectroscope les deux échantillons de sang montrent exclusivement les bandes d'oxyhémoglobine.

Une préparation microscopique fait voir que les globules rouges sont un peu altérés.

En versant quelques gouttes de sang contenant du ferricyanure en dissolution dans un tube plein d'eau, la transformation de l'hémoglobine est presque immédiate et totale. Il y a peu de corps capables d'agir aussi rapidement sur le sang dilué. La réaction est la même lorsqu'on ajoute à du sang préalablement dilué une petite quantité de ferricyanure.

Il résulte de cette première étude que le ferricyanure de potassium se dissout dans le sang pur sans détruire activement les globules et sans modifier l'hémoglobine; qu'il suffit, au contraire,

TOXÉMIES. — FERRIGYANURES. 881

d'ajouter quelques traces de ferricyanure à une solution d'hémoglobine ou inversement de dissoudre le sang contenant le ferricyanure dans l'eau, pour que l'hémoglobine abandonnée par les globules rouges se transforme en méthémoglobine.

Suite de V expérience I. — On conserve le sang dans lequel on a ajouté du ferricyanure. Le lendemain il présente deux couches. Une supérieure de sérum coloré fortement en jaune brunâtre et une couche de globules rouges de coloration normale. Le sérum renferme de la méthémoglobine sans trace d'oxyhémoglobine.

En prenant avec précaution à. l'aide d'une pipette une portion delà couche profonde des globules rouges on ne constate au spectroscope que les bandes de l'oxyhémoglobine. En versant un peu d'eau distillée dans cette préparation, on voit se produire immédiatement de la méthémoglobine tandis que l'oxyhémoglobine disparaît progressivement.

Cette expérience plusieurs fois répétée a toujours donné un résultat des plus nets.

Expérience IL — 29 janvier 1883. — Dans une solution fraîche d'hémoglobine préparée le jour même par congélation on ajoute une très petite quantité de ferricyanure de potassium pulvérisé.

Instantanément la raie de la méthémoglobine apparaît dans la région durouge ; les traces d'oxyhémoglobine s'effacent progressivement.

La réaction persiste les jours suivants jusqu'à putréfaction du sang dissous.

Le ferricyanure de sodium agit exactement de la môme manière que celui de potassium.

Ces corps peuvent donc traverser l'organisme, même en assez forte proportion, sans produire la moindre altération du sang. J'ai essayé de provoquer cette altération en diluant le sang avec de l'eau, de manière à faire agir la substance active sur de l'hémoglobine dissoute. Mes expériences sont encore incomplètes et devront être poursuivies; mais les résultats que j'ai obtenus sont néanmoins intéressants.

Le ferricyanure de potassium injecté dans le sang étant très toxique, j'ai fait porter ces recherches sur le ferricyanure de sodium.

Expérience III. — 8 mars 4883. — Chien de 7 kilos. On lui injecte par une veine des membres 3&r,50 de ferricyanure de sodium dissous dans 15 grammes d'eau distillée, ce qui représente 0,50 par kil. du poids de l'animal. L'injection produit de la douleur. Cinq minutes après, première prise de sang. Ce sang paraît normal; on en dilue une petite quantité il ne se modifie pas. Coliques, diarrhée, agitation. Une demi-heure plus tard, deuxième prise de sang. Même résultat.

Le lendemain les sérums des échantillons de sang coagulé ne renferment pas de méthémoglobine ; il en est de même des dilutions de sang.

L'urine recueillie depuis l'injection ne contient pas d'albumine, le perchlorure de fer y fait apparaître un abondant précipité de bleu de Prusse.

Le sérum du sang des deux prises donne la même réaction. En y ajoutant une dissolution d'hémoglobine provenant du caillot, il ne se produit pas immédiatement de méthémoglobine; celle-ci ne devient très abondante que le lendemain.

A l'aide du caillot on fait une dissolution d'hémoglobine et on y ajoute une trace de ferricyanure de sodium, pas de réaction de bleu de Prusse, bien qu'il se forme un peu de méthémoglobine. En augmentant la proportion de ferricyanure la raie de méthémoglobine devient très manifeste et la réaction du bleu de Prusse apparaît.

Il résulte de cette expérience que le ferricyanure de sodium introduit dans l'économie se transforme très rapidement en ferrocyanure sans altérer le sang, même lorsqu'on l'injecte directement dans les vaisseaux, tandis que cette transformation en s'opérant in vitro dans le sang dilué donne naissance à une forte proportion de méthémoglobine.

Lorsqu'on procède par injections sous-cutanées les résultats sont analogues.

Expérience IV. — 13 février 1883. — Chien très vigoureux du poids de 13kil,200. Injection sous-cutanée de 2 grammes de ferricyanure de potassium dans 4 grammes d'eau distillée. Au bout d'une demi-heure prise de sang. Ce sang paraît normal.

Examiné pur ou dilué, il ne renferme pas trace de méthémoglobine. Cependant au bout d'une demi-heure on voit apparaître dans le sang dilué une légère bande dans le rouge.

La réaction se confirme et s'accentue les jours suivants. Il restait donc encore quelques traces de ferricyanure dans le sang.

Une heure après (soit une heure et demie après l'injection), nouvelle prise de sang. Même examen.

Résultat négatif. Le sang dilué de cette seconde prise n'a présenté qu'au bout de quarante-huit heures une légère bande dans le rouge, attribuable peut-être à un commencement de putréfaction.

Il ne restait donc plus dans le sang, au bout d'une heure et demie, que des traces douteuses de ferricyanure.

Expérience V. — 15 février. — Même chien. On lui injecte dans la saphène 554 centimètres cubes d'eau distillée (soit le vingt-quatrième du poids du corps) et en même temps sous la peau une solution de 2 grammes de ferricyanure de potassium. Au bout d'une demi-heure première prise de sang. Au bout d'une heure (une heure et demie après l'injection), deuxième prise. Ces deux sangs sont en apparence normaux (examen spectroscopique).

TOXÉMIES. — CHLORATES. 883

Le chien urine de l'hémoglobine dissoute, sans méthémoglobine. Cette urine renferme du ferrocyanure ; elle ne paraît pas contenir de ferricyanure.

Le lendemain le sang de la première prise est surmonté d'un sérum très coloré renfermant une proportion notable de méthémoglobine. Le sang de la deuxième prise ne donne pas de sérum, le caillot ne se rétracte pas. Le sang pur des deux prises conservé entre deux tubes rentrants l'un dans l'autre ne contient pas de méthémoglobine.

La seconde urine rendue ne renferme ni hémoglobine ni albumine.

On voit que malgré l'activité énorme de la substance in vitro, il ne s'est formé qu'une petite proportion de méthémoglobine dans le sang aux dépens de l'hémoglobine préalablement dissoute dans le plasma. Et cependant l'injection d'eau dans les veines a été assez abondante pour déterminer une hémoglobinurie passagère. La rapidité avec laquelle le ferricyanure se transforme en ferrocyanure doit être très grande, car cette urine hémoglobique ne donnait pas la réaction spectrale de la méthémoglobine, tandis qu'il suffit de la plus petite quantité de ferricyanure dans une solution d'hémoglobine pour que cette matière se transforme immédiatement.

E. Expériences sur les chlorates. — L'étude des chlorates est des plus intéressantes à tous égards ; elle mérite d'autant plus d'attirer notre attention que l'emploi très précieux du chlorate de potasse a malheureusement donné lieu à un assez grand nombre de cas d'empoisonnement.

Tout en laissant ici de côté la partie historique, je ne puis me dispenser d'indiquer que la recherche sur la pharmacologie de ces corps comprend deux périodes. Pendant la première, on a admis, avec lsambert et Rabuteau, que les chlorates sont éliminés en nature.

Depuis, d'importants travaux poursuivis à l'étranger ont démontré que les chlorates subissent dans l'économie une réduction partielle et qu'ils sont à la fois producteurs de méthémoglobine et destructeurs des hématies. Il faut citer particulièrement les travaux de Binz (1), de Marchand (2), de von Mering (3) et de Riess (4).

(1) Binz, Ueber Réduction der chlorsâuren Ka\i(Arch. fur experim. Pathologie u. Pharmacologie, Bd. X, S. 153, 1878 et Vorlesungen der Pharmacologie, 1886).

(2) F. Marchand. Ueber die Intoxication durch Chlorsâure Salze u. iiber das Metha&moglobin {Arch. f. path. Anat. u. Phys., t. LXXVII, S. 455).

(3) J. von Mering. Die Chlorsâure Kali, Berlin, 1885.

(4) L. Riess. Ueber Vergiftung mit chlorsâurem Kalium (Berlin, klin. Wochenschr., S. 786,1882).

1° Action sur le sang issu du corps. — Les effets produits sur le sang par les chlorates sont très particuliers. Comme ils diffèrent un peu suivant les espèces de sang, je vais les décrire brièvement chez divers animaux.

Expérience I. — 40 février 1883. — On ajoute à du sang défibriné de chien du chlorate de potasse en poudre. Ce sang pur ou dilué ne donne à l'examen spectroscopique que les caractères de l'oxyhémoglobine. Peu à peu le sang pur, aussi bien que la dilution sanguine, noircissent et renferment des proportions croissantes de méthémoglobine, de sorte que le 12 février toute riiémoglobine est transformée, aussi bien dans le sang pur que dans le sang dilué. Le lendemain le sang pur, qui avait d'abord paru dissous, se prend en une masse gélatiniforme (gélification) dont la coloration rappelle celle de la gutta-percha.

Pendant ces transformations le sang a subi des modifications anatomiques remarquables. Il a commencé par se dissoudre et au bout de deux jours il était constitué par un liquide noirâtre (solution de méthémoglobine) dans lequel nageaient les stromas globulaires totalement décolorés. En préparant ce sang par voie sèche on obtient des stromas absolument débarrassés de matière colorante et ressemblant par addition d'iode ou d'hématoxyline à une simple membrane d'enveloppe.

La masse gélatineuse formée plus tard prend la consistance du blanc d'œul très cuit, elle s'écrase très difficilement en formant des gouttelettes visqueuses, mais ne peut être dilacérée. Elle est constituée par des corpuscules sphériques grisâtres, jaunâtres, fortement accolés les uns aux autres, finement granuleux, sans structure appréciable. Autour de ces amas, on voit des éléments qui ressemblent à des globules rouges altérés, devenus insolubles dans l'eau.

En répétant plusieurs fois cette expérience sur le sang du chien, il est facile de distinguer trois phases dans la marche des phénomènes :

1° Dissolution de l'hémoglobine et mise à nu des stromas; 2° gonflement des stromas, qui deviennent d'abord vésiculeux et grisâtres; 3° résorption par les stromas de la méthémoglobine.

Les éléments ainsi reproduits sont en général plus globuleux et plus irréguliers; ils sont devenus remarquablement fixes et résistants aux réactifs qui attaquent les hématies légitimes.

On peut d'ailleurs suivre facilement au microscope Faction destructive que le chlorate de potasse exerce sur les globules rouges. Cette action est rapide et très intense.

Après diverses altérations de forme, les hématies se décolorent et le sérum devient fortement teinté par de l'hémoglobine qui paraît pure et reste ainsi pendant un certain temps avant de se transformer en méthémoglobine.

TOXÉMIES. — CHLORATES. 885

D'ailleurs le chlorate de potasse n'attaque pas non plus immédiatement le sang- dissous par dilution avec de l'eau ou par congélation.

L'action exercée sur le sang* humain est sensiblement la même; cependant la dissolution de l'hémoglobine et Ja mise à nu des stromas m'ont paru moins complètes qu'avec le sang du chien. Ce dernier est celui qui permet le mieux de suivre les trois phases précédemment indiquées.

Lorsque le chlorate de potasse agit sur le sang complet au sortir du vaisseau, il retarde et rend irrégulière la coagulation. Plus tard, le sang épaissi plutôt que coagulé se transforme directement, sans avoir donné de sérum, en masse gélatineuse et dense.

Cette matière gélatiniforme en laquelle le sang complet ou defibriné se transforme peu à peu, sous l'influence du chlorate de potasse, est à peu près complètement insoluble dans l'eau et remarquablement résistante à la putréfaction. Elle paraît due à un changement d'état des matières albuminoïdes des hématies, car le sérum, du sang ne se gélifie pas sous l'influence des chlorates. C'est une sorte de tannage exercée par le chlorate lui-même, car le chlorure de potassium et le chlorure de sodium sont incapables de produire le même effet.

Le chlorate de potasse n'exerce pas la même action sur le sang des oiseaux que sur le sang des mammifères. Au lieu de faire sourdre l'hémoglobine au dehors des hématies, il la transforme peu à peu sur place en faisant acquérir aux éléments une remarquable résistance et une élasticité particulière.

Expérience II. — Voici une observation faite en 1883 sur le sang du canard. •

Après l'action du chlorate de potasse le sang s'est gélifié (deuxième jour) comme celui des mammifères. Il forme une masse pâteuse que l'on peut diviser en grumeaux visqueux. Les grumeaux examinés au microscope sont constitués par des amas de globules rouges méthémoglobinisés, fortement accolés par l'interposition d'une matière granuleuse.

On parvient à dissocier quelques amas de globules dans du sérum de canard. Les hématies sont nettes, à noyau bien visible, à disque brunâtre, elles sont remarquablement régulières et ont conservé leurs dimensions normales.

Cependant lorsqu'elles sont vues de profil, le noyau est gonflé et sphérique.

En traitant par une solution d'hématoxyline les hématies se rétractent un peu, mais ne se dissolvent pas, la matière granuleuse interposée se colore assez vivement.

En soumettant les préparations à des chocs répétés et même à des compressions, les globules s'étirent, se déforment légèrement, puis reprennent leur aspect normal; ils sont devenus élastiques et remarquablement peu fragiles.

2° Action des chlorates sur l'organisme. — On sait que les chlorates absorbés dans l'estomac passent dans le sang en nature. Pour faire l'étude de leur action sur le sang-, il est donc logique de les employer chez les animaux en injection intra-veineuse. Le chlorate de potasse étant toxique comme sel de potasse, en même temps que comme chlorate, j'ai choisi, pour ces expériences, le chlorate de soude, aprèsm'être assuré que, d'une manière générale, son action est la même que celle du chlorate de potasse.

Lorsqu'on recherche tout d'abord quelle est la dose toxique de ce corps par kilogramme d'animal, on rencontre de sérieuses difficultés.

Cette dose varie, en effet, suivant les individus, et une certaine dose administrée à un même animal, après s'être montrée d'abord inoffensive, peut quelques jours plus tard, lorsque l'élimination de la première dose est complète, déterminer des accidents graves ou mortels.

Examinons d'abord les cas dans lesquels la mort a été rapide.

Expérience III. — 40 mars 4886. — Chien de 15ki,,600, vigoureux. On fait trois prises de sang à la veine auriculaire pour avoir des échantillons de sang normal.

A 3 h. 1/2 injection de 30 grammes de chlorate de soude dissous dans 100 grammes d'eau distillée (ce qui fait la très forte dose de l&r,92 par kil.).

Au moment où le tiers de l'injection vient de pénétrer, l'animal s'arrête brusquement de crier et de respirer; il est frappé de stupeur. Peu à peu le rythme respiratoire redevient normal. On continue l'injection très lentement; elle est achevée en dix minutes. A peine détaché, l'animal roule à terre, il ne peut se tenir sur ses pattes; la respiration est haletante.

A 3 h. 55 (vingt minutes après la fin de l'injection) prise de sang par une veine fraîche. Ce sang ne contient pas de méthémoglobine. Vomissements et diarrhée; les matières renferment du chlorate. Urination fréquente : urine limpide, sans albumine, grande quantité de chlorate. En trois quarts d'heure on recueille environ 500 grammes d'urine. L'animal se couche sur le flanc, n'a pas la force de relever la tète dont le museau repose sur le sol; plaintes fréquentes. Depuis la fin de l'injection il présente des contractions fibrillaires dans tous les muscles et surtout dans ceux de la face; de temps à autre les trémulations sont presque aussi fortes que des convulsions. La langue et les muqueuses prennent une teinte noirâtre, foncée. Mort à 4 heures et demie.

Autopsie immédiate. Le sang qui s'écoule a une coloration noirâtre marron.

TOXÉMIES. — CHLORATES. 887

Examiné immédiatement au spectroscope, il présente la réaction de la méthémoglobine mélangée avec une faible proportion d'oxyhémoglobine.

Tous les tissus ont la teinte noirâtre due à la méthémoglobine. Le cœur est arrêté en diastole; il renferme, ainsi que les gros vaisseaux, de gros caillots cruoriques noirs. Cependant le cœur contient en outre du sang liquide et il en est de même de la plupart des grosses veines.

A 5 heures l'échantillon de la deuxième prise de sang qui ne renfermait d'abord pas de méthémoglobine présente actuellement une bande caractéristique.

Le lendemain toute l'hémoglobine de ce sang est transformée.

Cette expérience est typique, mais nous allons voir qu'une dose plus faible peut déterminer des effets semblables.

Expérience IV. — 19 mars. — Chien de 14kiI,200.

Prises de sang normal. A 3 h. 45, injection lente de 20 grammes de chlorate de soude pur dissous dans 75 grammes d'eau, faite en cinq minutes (l^r, 40 par kilogr.).

Trois minutes après : prise de sang. Il est déjà un peu foncé, mais ne renferme pas de méthémoglobine.

L'animal ne paraît pas incommodé tout d'abord; au bout de quinze à vingt minutes il est pris de vomissements et de diarrhée, de fréquentes mictions (300 grammes en quelques minutes); puis il se couche après avoir titubé. Au bout de vingt minutes : nouvelles prises de sang; il n'y a pas encore de méthémoglobine.

Une heure après l'injection l'animal est très malade : trémulation, puis raideur dans les muscles extenseurs; respiration irrégulière. Nouvelle prise de

Cette fois il est fortement méthémoglobinisé, noir sale.

La respiration devient difficile, le chien pousse des plaintes et paraît souffrir. Les muqueuses sont lie de vin. Défécation, convulsions, raideur des membres avec rejet de la tête en arrière. Mort une heure vingt minutes après l'injection.

Autopsie immédiate. Sang presque partout encore liquide, mais se coagule rapidement en masse.

Il est fortement méthémoglobinisé. Tous les organes sont noirâtres et gorgés de sang.

Au moment de la mort de l'animal, le sang de la première prise (au bout de trois minutes) ne renferme pas de méthémoglobine; celui de la seconde prise (vingt-cinq minutes après l'injection), qui ne renfermait pas tout d'abord de méthémoglobine, en contient actuellement.

On a fait plusieurs préparations de sang pur dans la cellule à rigole pour l'examen microscopique avec les deux sangs recueillis après l'injection et avec le sang frais du cadavre. Les globules rouges paraissent dans toutes être inaltérés.

Dans l'expérience suivante les mêmes faits se sont produits sous l'influence d'une dose beaucoup plus faible, habituellement mieux supportée.

Expérience V. — 9 avril 4888. — Chien de 9 kilos bien portant. Urine normale. Temp. rect. 40°. A 2 heures 1/2, injection de 5 grammes de chlorate de soude dissous dans 20 grammes d'eau distillée (soit 0,53 parkil.).

A 3 heures, prise de sang; rien d'anormal encore. L'animal détaché fait des efforts de défécation; trois mictions assez abondantes. Urine de couleur ordinaire. Tremblements, frissonnements, affaiblissement.

A 5 heures les muqueuses sont devenues noirâtres; le sang qui s'écoule de la plaie est tout à fait sombre.

A G heures et 1/2 l'animal est presque agonisant. Le sang présente une forte proportion de méthémoglobine, et au microscope il contient des globules rouges déjà altérés, mais non dissous.

Nouvelle prise de sang.

Mort dans la soirée.

Autopsie. — Elle ne peut être faite que le lendemain. Muqueuses noirâtres ; veines sous-cutanées gorgées de sang noir, coagulé. A l'ouverture du corps, turgescence de tous les vaisseaux. Vessie pleine d'urine de couleur normale. Reins noirâtres, gorgés de sang. Il en est de même de tous les autres viscères.

La prise de sang faite hier ne donne pas de sérum.

Il résulte de ces expériences que les fortes doses de chlorate de soude injectées dans les veines entraînent la mort en très peu de temps, et qu'avant cette terminaison l'hémoglobine peut subir, sans qu'il y ait de destruction apparente des globules rouges, une transformation en méthémoglobine.

Le sang vivant réagit donc en présence du chlorate beaucoup plus rapidement que le sang mort issu de l'organisme. La transformation de l'hémoglobine en méthémoglobine exige, d'après les expériences de Gsethgens, de Binz et de von Mering, la réduction au moins partielle du chlorate. Il est logique d'admettre que cette transformation s'accomplit avec une rapidité beaucoup plus grande dans l'organisme qu'm vitro.

Ces expériences sont tout à fait typiques. Mais nous allons montrer maintenant que les doses mortelles ne déterminent pas toujours les mêmes altérations du sang.

Expérience VI. — 47 avril 4888. — Chien de 6 kilos rendu anémique par des expériences antérieures. Temp. rect. 39°, 5. Prise de sang donnant beaucoup de sérum, comme dans toute anémie.

Injection par la saphène, de i&r,50 de chlorate de soude, dissous dans 10 grammes d'eau (soit 0,25 par kil.).

Dix minutes après l'animal meurt après avoir présenté quelques mouvements convulsifs.

Autopsie presque immédiate. Le sang ne contient pas de méthémoglobine, il paraît normal. L'urine prise dans la vessie ne renferme pas de chlorate.

TOXÉMIES. — CHLORATES. 889

Le sang est déjà coagulé partout, mais incomplètement. Cœur gauche en systole, vide; cœur droit en diastole, gorgé de sang.

Le lendemain, les échantillons de sang pris sur le cadavre ne contiennent pas encore de méthémoglobine.

Cette matière ne se forme que le surlendemain.

La mort paraît avoir eu lieu par action sur les centres nerveux et peut-être aussi sur les centres cardiaques. La résistance du chien a sans doute été diminuée par l'état anémique. Cependant nous rapporterons bientôt l'observation d'un animal également affaibli et anémique qui s'est montré, au contraire, remarquablement résistant.

Expérience VIL — 25 juin 4888. — Chien de 12 kilos ayant subi une saignée et une transfusion il y a un mois; bien remis, paraît vigoureux.

Injection lente par la saphène de 9 grammes de chlorate de soude dissous dans 30 centimètres cubes d'eau distillée (soit 0,75 kilogr.). A peine détaché, l'animal est pris de titubation; il semble avoir des hallucinations et cherche à mordre des objets imaginaires. Puis il s'affaiblit promptement, tombe et est pris de convulsions tétaniques. Il succombe un quart d'heure après l'injection.

Autopsie faite une heure après la mort.

Pas de méthémoglobine dans le sang. Celui-ci présente cependant une couleur noirâtre. Cœur rempli de caillots. Vessie vide. Poumons sains. Tube digestif fortement congestionné.

Dans ce cas encore, la résistance de l'animal a pu être diminuée par la saignée antérieure.

— Les effets produits par les doses fortes, non immédiatement mortelles, sont également assez variables et sans rapport étroit avec les quantités de chlorate injectées.

Comme premier exemple des expériences faites dans ces conditions, je choisirai l'observation d'un chien chez lequel les phénomènes toxiques ont ressemblé à ceux qui sont relevés dans les empoisonnements chez l'homme.

Ce fait étant très intéressant, je le transcrirai en détail.

Expérience Y 111. — 30 mars 4886. — Chienne de 18 kilos. Très vigoureuse, grasse. Temp. rect. 39°. Prises de sang normal.

A 10 h. 1/2 injection lente de 9 grammes de chlorate, dissous dans 20 centimètres cubes d'eau distillée (0,50 par kilogr.).

A 10 h. 45, 1 1 h. 1/2, 2 h. 1/2, prises de sang. Les deux premiers échantillons de sang n'offrent rien de particulier; le troisième est noir, chocolat. Il présente une assez forte proportion de méthémoglobine, visible dans le sang dilué aussi bien que dans le sang pur.

Dans une préparation microscopique du sang les globules rouges parais-

sent parfaitement normaux au point de vue structural, bien qu'ils aient la teinte des globules méthémoglobinisés. Le sérum n'est pas coloré; il ne paraît pas y avoir encore de dissolution globulaire.

L'animal est abattu; muqueuses couleur noir sale, comme le sang; temp. rect. 39°, 6.

Il rend 300 grammes d'urine acide, forte en couleur, renfermant des traces d'hémoglobine, riche en chlorate.

A 5 heures (six heures et demie après l'injection), sang encore plus méthémoglobinisé. Muqueuses encore plus sombres ; tempérât. 40°, 6. Le chien, très abattu, tremble continuellement, il est somnolent. Au microscope on constate que les globules rouges sont un peu altérés ; quelques-uns semblent en voie de perdre leur hémoglobine.

A 6 h. 1/2, nouvelle prise de sang : mêmes constatations.

On examine tous les tubes de sang pur ou dilué.

Dans ceux des deux premières prises après l'injection (un quart d'heure et une heure) il n'y a pas encore de méthémoglobine; les sérums déjà exprimés du sang coagulé contiennent de l'oxyhémoglobine en forte proportion.

31 mars, 9 heures. — 100 grammes d'urine depuis hier soir : alcaline, trouble, couleur jus de pruneaux. Au microscope : globules rouges très altérés, granulations colorées paraissant provenir du pigment sanguin, grand nombre de microbes. Au spectroscope, bandes de l'oxyhémoglobine, pas de bande dans la région du rouge. Il ne paraît pas y avoir de méthémoglobine ; mais hémoglobinurie et hématurie. Cette urine est encore riche en chlorate.

Trois nouvelles prises de sang. Celui-ci est moins noir, il ne présente de la méthémoglobine qu'en couche épaisse.

Au microscope : déformations globulaires considérables, nombreux globules décolorés, sérum teinté légèrement. Le chien est toujours abattu; temp. rect. 39°, 4.

A o heures, examen des prises de sang de la veille.

Les tubes témoins (avant l'injection) ne renferment que de l'oxyhémoglobine. Les tubes des prises faites après (quinze minutes et une heure) renferment actuellement de la méthémoglobine à l'exception de ceux dans lesquels le sang a été dilué. De sorte que la méthémoglobine s'est produite plus rapidement dans le sang pur. La même observation a été faite dans plusieurs autres expériences. Les sérums sont fortement colorés et contiennent une assez grande proportion de méthémoglobine.

Les urines recueillies depuis 9 heures du matin ont toujours les mêmes caractères ; cependant, dans un des échantillons sur cinq, il y a un dépôt glaireux et des traces de méthémoglobine. Il y a toujours du chlorate. La température reste à 39°, 4. L'animal toujours abattu, somnolent, a mangé un peu.

A 6 heures, nouvelle prise de sang. La proportion de méthémoglobine diminue; les altérations microscopiques des globules sont, au contraire, un peu plus prononcées.

1er avril, 9 heures du matin. Trois nouvelles prises de sang. Il n'y a plus que des traces de méthémoglobine. Urine moins noire, plus hématurique; renferme cependant des traces de méthémoglobine. Elle est toujours alcaline. Même état du chien, temp. 37°, 8.

A 2 heures, préparation microscopique. Sang très pâle, piles très irrégulières,

TOXÉMIES. — CHLORATES. 891

petites, en îlots, composés de globules inégaux, déformés; augmentation du nombre des globules blancs, grand nombre de globules ronges libres, altérés; fibrine peu abondante.

Les altérations globulaires sont exactement les mêmes que dans les préparations faites in vitro. Quelques éléments sont agrandis et pâles; les plus nombreux sont rétractés, plutôt plissés, chiffonnés qu'épineux; les plus altérés sont presque réduits à un stroma rétracté. Dans le sérum, boules d'hémoglobine et granulations jaunâtres. La proportion des globules restés normaux est à peine d'un quart.

Animal toujours abattu, indifférent, mange à peine; temp. 37°, 2.

Les matières fécales, les premières depuis l'opération, sont dures ; elles renferment des globules rouges. Délayées et filtrées, elles présentent au spectroscope des traces nettes d'oxyhémoglobine et une très forte bande d'urobiline.

Les urines sont rares, présentent toujours les mêmes caractères; elles contiennent du chlorate.

Le chien est devenu ictérique ; les muqueuses, les conjonctives surtout ont une couleur jaune safran toute particulière.

2 avril. — L'animal est toujours dans le même état, très faible, refroidi. Temp. 32°, 8 le matin ; 33°,2 à 1 heure.

Matières fécales presque nulles, ressemblant à du raisiné. Les caractères des urines sont les mêmes. Dans quelques échantillons on trouve de la niéthémoglobine; dans la plupart de l'hémoglobine seulement.

L'état du chien s'aggrave ; pouls 120 ; accès de dyspnée avec 48 respirations par minute ; dans l'intervalle respiration ralentie.

Dans une préparation microscopique du sang pur, mêmes altérations qu'hier; quelques globules géants; le sérum n'est plus coloré.

Sur les préparations de sang sec, nombreux hématoblastes et globules nains; il y en avait déjà la veille ; quelques rares globules rouges à noyau deviennent visibles par addition d'eau iodo-iodurée.

Le nombre des globules rouges est tombé à 2 030 500, ce qui représente pour le chien une anémie extrême.

L'animal meurt dans un accès de dyspnée.

Les urines, examinées chimiquement, contiennent des pigments biliaires et une petite quantité d'urobiline.

Autopsie faite immédiatement. Tous les tissus normalement blancs sont jaune safran; la peau est ictérique. Rate rigide, dure, pèse 375 grammes, elle est exsangue. Vessie distendue par des caillots fermes du poids de 150 grammes, de couleur olivâtre. Délayés dans l'eau ou dans l'alcool, ils donnent un liquide coloré par de l'hémoglobine et de l'urobiline; pas de réaction de Gmelin.

Au microscope ils sont constitués par des débris globulaires; ils devaient gêner beaucoup l'écoulement de l'urine. La muqueuse vésicale est le siège de nombreuses taches hémorragiques.

Estomac rempli d'une abondante matière glaireuse, très acide. La muqueuse paraît irritée, mais elle ne contient pas d'extravasations sanguines.

Vintestin renferme une matière noirâtre peu abondante, formée par du sang altéré; quelques rares taches purpurines disséminées.

Vagin sain. Reins noirâtres; ils pèsent chacun 50 grammes, capsule légè-

rement adhérente ; quelques caillots dans le bassinet. Foie un peu moins exsangue que les autres organes, poids 700 grammes. A la surface de la vésicule, suffusion hémorragique peu étendue. La bile est transformée en une matière analogue à du raisiné. Elle renferme de l'hémoglobine, des pigments et de l'urobiline. Poumons paraissant sains. Cœur arrêté en diastole. Toutes les cavités renferment des caillots cruoriques.

Il semble résulter de cette expérience qu'une dose de chlorate de soude de 0gr,50 par kil. est insuffisante pour provoquer la mort immédiate; mais qu'elle est capable, tout au moins, de déterminer un empoisonnement mortel avec formation de méthémoglobine et destruction globulaire. Il est loin d'en être toujours ainsi, et les différences individuelles qu'on peut observer sont vraiment très prononcées.

Le 20 juillet 1883, un petit chien bien portant résiste à une injection de 0sr,56 par kil. d'animal.

Dans d'autres expériences, des chiens ont survécu après l'injection de doses s'élevant jusqu'à 0gr,75 par kil., tandis qu'un de nos chiens dont l'observation vient d'être rapportée a succombé rapidement après une injection de 0gr,2o par kil. Mais le fait le plus remarquable sous ce rapport concerne un chien ayant résisté à des doses supérieures à 1 gramme. Ce cas exceptionnel mérite d'être rapporté. Il nous permettra de nous rendre compte de la variabilité des effets produits par les fortes doses de chlorate.

Expérience IX. — 4 mars 4886. — Chien du poids de 7 kilogrammes, très amaigri parce qu'il a subi déjà plusieurs expériences. Cependant il mange bien et paraît actuellement vigoureux. Temp. rect. 39°.

A 4 heures, injection lente de 9 grammes de chlorate de soude dans 25 grammes d'eau (soit l&r,28 par kilogramme).

A 5 heures, prise de sang : pas de méthémoglobine.

L'urine renferme des pigments biliaires ; mais ceux-ci existaient déjà avant l'expérience ; grande quantité de chlorate.

A 6 heures, nouvelle prise de sang; pas de méthémoglobine. Temp. 40°.

o mars. — L'animal va bien; il ne paraît pas avoir été rendu malade par l'injection; il a bien mangé hier soir; temp. 39°, 8.

Pas de méthémoglobine dans le sang; l'urine renferme encore un peu de chlorate.

L'animal, qui avait de la diarrhée avant l'expérience, a maintenant des selles dures.

6 mars. — Il ne s'est pas formé de méthémoglobine dans le sang recueilli précédemment. Le chien va bien et mange avec appétit.

Le 7 mars il s'est formé un peu de méthémoglobine dans les prises de sang faites après l'injection.

25 nr:rs. — Le chien pèse aujourd'hui 10ki,,500. Temp. 39° à 2 heures 40.

TOXÉMIES. — CHLORATES. 893

Injection nouvelle, lente, de 9 grammes dans 15 grammes d'eau distillée (soit 0^r,85 par kilogramme).

Prise de sang; pas de méthémoglobine.

A 4 h. 1/4, prise de sang; rien de particulier.

L'animal n'a pas été incommodé ; temp. 39°, 6.

A 6 heures, nouvelle prise de sang ; pas de méthémoglobine. Il ne s'en est pas encore formé dans les précédentes. Élimination de chlorate par les urines.

26 mars. — L'animal va bien ; a bu et mangé. A 9 heures, prise de sang, pas de méthémoglobine.

Dans les prises de sang de la veille, très légère bande de méthémoglobine dans le sang pur. Il n'y en a pas dans le sang dilué.

27 mars. — Méthémoglobine dans les tubes de sang préparés après l'injection le 25. Il n'y en a pas dans ceux d'hier 26.

7 avril. — Le chien pèse aujourd'hui 10kil,800; temp. 39°. La numération des globules rouge donne le chiffre de 4,960,000.

A 11 h. 45, troisième injection de 10 grammes de chlorate dans 20 centigrammes d'eau distillée (0sr,93 par kilogramme).

A midi 5 m. prises de sang; pas de méthémoglobine. Urine neutre fortement chloratée.

L'animal a encore parfaitement supporté cette troisième épreuve. •

A 11 h. 1/2 temp. 39°, 6; à 2 h. 1/2 nouvelle prise de sang, pas de méthémoglobine. Les globules rouges ne sont pas altérés.

A 5 h. 1/2, nouvelle prise de sang, pas de méthémoglobine. Temp. 40°, 4. A 6 heures et à 7 heures, nouvelles prises de sang, pas de méthémoglobine.

8 avril. — ■ L'animal n'a pas mangé ; mais il a bu. A uriné 500 grammes depuis la veille au soir. L'urine est alcaline, assez colorée et riche en oxyhémoglobine; pas de méthémoglobine; elle renferme d'assez nombreux globules rouges, altérés, et une certaine quantité de chlorate.

A 2 heures, l'urine prise dans la vessie a les mêmes caractères; mais elle ne contient plus de chlorate.

L'élimination du toxique a donc été très rapide. Temp. du matin 40° ; à 2 heures 38°, 8.

Nouvelles prises de sang, pas de méthémoglobine; au microscope, pas d'altérations sensibles des globules. Cependant la numération indique une diminution de 1 800 000 (soit 3 221 000), très supérieure à celle qui pourrait être due à l'hématurie. Les muqueuses ont conservé une coloration normale.

Dans la journée vomissements assez abondants. Les échantillons de sang pur recueillis après l'injection renferment aujourd'hui de la méthémoglobine; ceux du sang dilué n'en contiennent pas.

9 avril. — 30 grammes d'urine seulement depuis la veille ; liquide acide, jaune verdàtre, sale; renferme des débris globulaires et des granulations jaunâtres; au spectroscbpe, oxyhémoglobine et urobiline ; réaction de Gmelin faible ; albumine en quantité supérieure peut-être à celle du sang.

L'animal est affaibli ; quelques selles sanguinolentes. Le nombre des globules rouges a augmenté, il est de 3 584 000. Les urines du jour sont moins colorées que celles de la nuit précédente.

40 avril. r- Urines encore plus claires, elles ne renferment plus de sang; mais on y voit encore des granulations jaunâtres.

43 avril. — Le chien va bien. Il a perdu 100 grammes (10kil,700) ; on trouve de nombreux hématoblastes dans les préparations de sang sec.

Les urines ont repris leurs caractères antérieurs. Ce chien a servi plus tard à une autre expérience.

Pour compléter ces renseignements sur les effets des doses non immédiatement mortelles, je transcrirai encore ici quelques expériences. Voici d'abord l'observation d'un animal chez lequel la mort a eu lieu sans qu'il se soit produit de méthémoglobine dans le sang pendant la vie.

Expérience X. — 3 juillet 4888. — Chien vigoureux de llkil,500 n'ayant jamais subi d'expériences. Temp. 39°, 3.

A 3 heures, injection de 8 grammes de chlorate de soude dans 30 centigrammes d'eau distillée (0^r,74 par kilogramme) ; faite lentement comme toujours par la saphène. Selles multiples, une miction abondante; puis un vomissement alimentaire. Efforts constants de défécation et de miction.

Les muqueuses deviennent lie de vin ; la plaie prend une teinte noirâtre. L'animal très abattu, reste couché. A 6 heures la coloration des muqueuses est encore plus foncée. Cependant le sang ne présente pas trace de méthémoglobine. Au microscope, globules rouges altérés et en voie de dissolution.

4- juillet. — Faiblesse plus grande; vomissements ; efforts toujours constants de défécation et de miction. 200 grammes d'urine noirâtre, nettement méthémoglobinurique; elle renferme des globules rouges plus ou moins altérés.

L'urine prise dans la vessie présente les mêmes caractères que celle de la nuit; elle est alcaline.

Dans le sang pris hier à 5 heures on voit aujourd'hui de la méthémoglobine en forte proportion. Nouvelle prise de sang: pas de méthémoglobine; globules rouges très altérés. La temp. rect. est tombée à 38°, 1. Le chien cherche à boire, mais à peine a-t-il bu qu'il vomit. Cependant les évacuations sont moins fréquentes qu'hier.

5 juillet. — Même état. Urines méthémoglobinuriques. Pas de méthémoglobine dans le sang.

Le sang pris la veille est fortement méthémoglobinisé. Temp. rect. 39°, 1. Dans le jour, urine acide, ne renferme que de l'hémoglobine et une assez forte proportion d'urobiline.

6 juillet. — L'animal est trouvé mort ce matin.

Autopsie quelques heures après la mort. Muscles rouges ; ils n'ont pas la couleur marron trouvée dans les cas où l'on a constaté pendant la vie de la méthémoglobine dans le sang.

Vessie littéralement remplie par un caillot qui la distend beaucoup et qui doit avoir gêné la miction. Taches hémorragiques dans l'épaisseur de la muqueuse. Intestins remplis par une matière molle, jaunâtre ; taches ecchymotiques surtout nombreuses dans le gros intestin. Rien de spécial dans l'estomac. La bile est épaisse, comme du raisiné, caillebottée, noirâtre. Elle ne contient pas d'urobiline. Reins volumineux, gorgés de sang noir qui ne pré-

TOXÉMIES. — CHLORATES. 895

sente pas trace de méthémoglobine. Rate noirâtre ; le sang qui s'écoule renferme de l'hémoglobine réduite, pas de méthémoglobine. Cœur : cavités droites distendues, les gauches presque vides.

Chez cet animal, les altérations globulaires ont été très prononcées sans qu'il se soit formé de méthémoglobine. La coloration noirâtre du sang était due à une réduction de l'hémoglobine, particularité qui s'observe habituellement avec les autres agents de cet ordre avant la transformation en méthémoglobine. La mort paraît avoir été due surtout à l'urémie.

Enfin, je relaterai comme dernier exemple de mes expériences l'observation d'un chien qui n'est mort qu'après des injections multiples. Dans ce cas encore on a obtenu de profondes altérations du sang sans transformation nettement accusée de l'hémoglobine en méthémoglobine.

Expérience XL — 19 avril 4888. — Chien de 12 kilogrammes, robuste. Temp. rect. 39°.

A 3 heures injection de 9 grammes de chlorate de soude dissous dans 10 grammes d'eau distillée (0sr,16 par kilogramme). L'animal détaché reste couché ; muqueuses non modifiées.

A 6 heures, rien de spécial. Sang paraît normal. Le 20, nouvelle prise de sang ; pas de méthémoglobine ; le sang de la veille n'en renferme pas non plus.

26 avril. — L'animal est bien remis de cette première épreuve. Temp. 39°, 2.

A 2 h. 1/2, injection de 5 grammes de chlorate de soude dissous dans 10 grammes d'eau distillée (0§r,41 par kilogramme du poids du corps). Rien de particulier. Temp. 39°, 1. Le sang reste normal. Urine chloratée sans changement de couleur.

Le 27 avril, pas de méthémoglobine dans les prises de sang faites la veille. L'urine ne renferme plus de chlorate. Les jours suivants rien à noter.

2 mai. — Le chien est toujours en bon état; temp. rect. 39°, 2. A 2 heures injeclion de 9 grammes de chlorate de soude dissous dans 25 grammes d'eau (0&r,75 par kilogramme). Presque immédiatement après, nausées, abattement.

A o heures temp. 39°,2, pas d'urine, pas de selle ; prise de sang; l'urine rendue plus tard renferme du chlorate.

3 mai. — Abattement comme hier; mange à peine. Temp. 39°, I. Constipation. Muqueuses légèrement noirâtres ; urines rares (200 grammes) renfermant encore beaucoup de chlorate, mais moins qu'hier. Elles ont une coloration acajou et contiennent de la méthémoglobine et de l'oxyhémoglobine. Au microscope, sang très altéré ; il ne contient pas de méthémoglobine. Mictions très fréquentes, 15 en une heure; mêmes caractères de l'urine.

Une selle noirâtre, la première depuis l'expérience, entourée d'un peu de sang.

Nouvelle prise de sang pour l'examen spectroscopique ; le sang pur, en couche un peu épaisse, présente une très légère bande dans le rouge, cependant le sang dilué paraît normal.

4 mai. — Même état à peu près, temp. 39°, mictions moins fréquentes. Le

sérum de la prise de sang d'hier contient de la méthémoglobine. Mêmes caractères de l'urine. Le sang ne renferme pas trace de méthémoglobine.

5 mai. — Le sérum de la prise d'hier est dépourvu de méthémoglobine.

6, 7, 8, 9 mai. — L'animal devient déplus en plus faible par suite de l'impossibilité de s'alimenter. Sa température se maintient entre 39°, 2 et 39°, 6. Les urines renferment toujours du sang et montrent au spectroscope des traces de méthémoglobine ; elles sont riches en urée et en pigment biliaire. Cependant le chien ne présente pas de teinte ictérique.

Les altérations du sang persistent a un haut degré, globules déformés, fragmentés, décolorés. Mais dans ces derniers jours il s'est produit beaucoup d'hématoblastes.

40, 4 4, 42, 43, 4â mai. — L'animal continue à vomir tout ce qu'il prend, même l'eau. Aussi est-il devenu extrêmement maigre et d'une grande faiblesse; il est tourmenté par la soif. Le sang se répare cependant, et on ne compte pas moins de 4 650 000 globules rouges.

Les hématies sont moins altérées. L'urine renferme toujours un peu de sang et une quantité d'albumine qui semble hors de proportion avec l'intensité de l'hématurie ; au spectroscope pas de méthémoglobine ; pigments biliaires peu abondants ; pas d'urobiline.

La température a oscillé entre 39°, 4 et 39°8. Constipation; mictions fréquentes de quelques gouttes seulement chaque fois.

Le chien boit du lait sans le vomir, et les jours suivants il se remet peu à peu. Le 16, les urines sont redevenues normales et plus abondantes.

4 4 juin. — Le chien pèse aujourd'hui 12kil,500 : il a dépassé de 500 grammes son poids initial. Il mange bien et paraît tout à fait remis. Temp. 38°, 7.

A 3 heures, injection lente de 9 grammes de chlorate de soucie dans 30 grammes d'eau distillée J0*p,72 par kilogramme), ce qui fait 0&r,03 de moins que dans la dernière expérience).

Vomissements presque immédiatement. Les matières vomies renferment des traces de chlorate. 5 vomissements en une heure, 2 défécations. Accélération de la respiration, affaiblissement, titubation, hallucinations; puis brusquement convulsions tétaniques qui durent dix minutes avec intervalles de repos. Les muqueuses se cyanosenl, et cependant il n'y a pas de méthémoglobine clans le sang.

Mort une heure et demie après l'injection.

Autopsie immédiate. Vessie rétractée, vide. Tous les organes sont couleur feuille morte, foncée. Le sang renferme nettement de la méthémoglobine. Il est coagulé en partie dans le cœur, qui en est distendu. Bile normale, sans urobiline. Les reins sont très congestionnés. Rate normale. Les autres organes ne présentent rien de particulier.

On voit qu'une première injection forte a déterminé surtout une destruction globulaire et une réduction partielle de l'hémoglobine. Il ne s'est produit dans ce cas qu'une très minime quantité de méthémoglobine à une époque où les éléments du sang étaient déjà profondément altérés. A la suite de cette expérience le chien a failli succomber à l'impossibilité de s'alimenter.

TOXÉMIES. — CHLORATES. 897

Il est probable, en raison de la diminution de la sécrétion urinaire, que son état gastrique était surtout d'origine urémique, car plus tard, à l'autopsie, on n'a pas trouvé de signes évidents de gastrite toxique. On a dû remarquer, cependant, que le chlorate s'élimine en partie par la muqueuse stomacale, en provoquant des vomissements.

Une dernière injection, un peu moins forte que la précédente, a déterminé la mort avec réduction de l'oxyhémoglobine et production d'une certaine proportion de méthémoglobine, bien que la survie n'ait été que d'une heure et demie. Dans ce cas encore, la résistance de l'animal devait être amoindrie par les expérieuces qu'il a subies avant de servir à l'étude de l'intoxication par le chlorate sodique.

— En résumé, les chlorates paraissent agir sur le sang, de deux manières. En tant que chlorates ils altèrent et détruisent les globules rouges dans l'organisme, exactement de la même manière qu'm vitro.

D'autre part, en se réduisant partiellement, ils donnent naissance à de l'oxygène naissant qui attaque l'hémoglobine pour la transformer en méthémoglobine. Cette dernière action doit être subordonnée à la rapidité plus ou moins grande avec laquelle s'opère cette réduction dans le sang circulant. Lorsqu'elle est très rapide, il se forme de la méthémoglobine avant même que les globules rouges soient sensiblement altérés (exp. VIII) ; lorsqu'elle s'opère lentement ou est à peu près nulle, les globules rouges peuvent être fortement altérés sans qu'il se produise de méthémoglobine (exp. X). De là la variabilité des résultats obtenus suivant les animaux et les circonstances dans lesquelles ils se trouvent au moment de l'expérience. Mais quelles sont les conditions intra-organiques qui favorisent la réduction du chlorate et celles, au contraire, qui entraînent l'élimination du chlorate au dehors, avant sa réduction ?

Tous nos animaux avaient les reins sains au moment des expériences; toutes nos injections ont été pratiquées de la même manière. Cependant il est possible que le chlorate ait été éliminé plus vite par certains animaux que par d'autres. C'est peut-être à cause de cette élimination rapide que le chien de l'exp. IX s'est montré si remarquablement résistant. Mais on peut encore invoquer deux autres facteurs: l'activité des combustions intra-orga-

G. Hayem. — Du Sang. 57

niques et la vulnérabilité des globules rouges, qui peuvent, l'une et l'autre, être différentes suivant les individus.

Malheureusement nous n'avons aucun moyen précis d'apprécier 1 état de ces deux facteurs, et nous ne pouvons d'ailleurs admettre leur intervention qu'à titre d'hypothèse.

On remarquera qu'en se réduisant, le chlorate attaque tout aussi bien l'hémoglobine globulaire que l'hémoglobine dissoute, tandis que les ferricyanures, en se transformant en ferrocyanures, ne peuvent agir que sur l'hémoglobine libérée du stroma. Aussi avonsnous rangé les chlorates dans un groupe spécial (p. 367).

D'autre part, il faut in vitro un contact très prolongé du chlorate avec le sang pour que la méthémoglobine apparaisse et ce contact est sensiblement plus long pour le sang dilué que pour le sang pur, défibriné ou non. Dans l'organisme, en présence du sang vivant, la méthémoglobine peut apparaître, au contraire, relativement vite, soit au bout d'environ une heure. On doit en conclure, conformément aux résultats des expériences de Gaethgens, de Binz et de von Mering, que la réduction du chlorate se fait beaucoup plus promptement dans le sang vivant et circulant que dans le sangmort, et dans ce dernier plus vite en présence de l'hémoglobine globulaire que de l'hémoglobine dissoute. Les ferricyanures se comportent de même au point de vue de l'activité de leur réduction dans l'organisme, puisque dans nos expériences nous les avons retrouvés très rapidement dans l'urine et parfois au bout de peu de temps aussi dans le sérum du sang recueilli après les injections Y déjà réduits en ferrocyanures. Et cependant, malgré cette transformation rapide il ne se produit pas de méthémoglobine globulaire. Cela est d'autant plus curieux que la formation de la méthémoglobine, lorsqu'on met de l'hémoglobine dissoute en présence du ferricyanure, est instantanée.

Tous ces faits sont évidemment très intéressants, mais ils rendent assez complexe l'histoire des agents producteurs de méthémoglobine.

Chaque corps agit en quelque sorte à sa manière, suivant ses propriétés chimiques et doit être étudié à part, surtout lorsqu'il est employé comme agent médicamenteux.

Pour en revenir aux chlorates, les faits que nous avons rapportés doivent rendre très circonspect dans l'emploi des hautes doses chez l'homme puisque, même avec des reins sains, certains individus

TOXÉMIES. — CHLORATES. 899

peuvent être particulièrement sensibles à Faction de ces médicaments. C'est précisément ce qu'on a observé dans certains cas d'empoisonnement : des doses facilement supportées ordinairement ont tout à coup été suivies d'accidents graves ou mortels.

La variabilié des résultats expérimentaux explique encore les assertions contradictoires énoncées récemment par divers pharmacologistes. Ainsi Stokvis (1), L. Riess (2) et Bokai (3) ont nié la formation de méthémoglobine pendant la vie et même les altérations globulaires.

D'après Stokvis, une injection sous-cutanée ou intra-veineuse d'un gramme de chlorate de sodium par kilogr. du poids corporel serait très bien supportée. Le sel serait éliminé en nature et en totalité par les urines dans l'espace de quarante-huit heures.

Des injections de doses plus fortes ne sont jamais suivies d'hémoglobinurie ou de méthémoglobinurie, même quand l'animal succombe à l'intoxication. La toxicité des chlorates relèverait de l'action délétère commune à toutes les solutions salines concentrées.

L. Riess est arrivé, dans des expériences faites sur le lapin, à des résultats analogues.

L'empoisonnement par le chlorate de potassium ne diminuerait nullement la proportion d'hémoglobine et ne provoquerait l'apparition de méthémoglobine que plusieurs heures après la mort. Les chlorates agiraient sur le système nerveux central en produisant les phénomènes indiqués dans nos expériences : tremblement, contractions fibrillaires, convulsions de courte durée, accélération du rhytme respiratoire.

Enfin Bokai n'a jamais vu de méthémoglobine, pendant la vie, chez les animaux intoxiqués par le chlorate de potasse. Les caractères spectroscopiques de cette substance se montreraient seulement au bout d'une heure et demie après la mort.

Ces résultats n'ont pas lieu de nous étonner, puisque dans certains cas nous en avons observé de semblables; mais il est bien probable que si les expérimentateurs que nous venons de citer

(1) J. Stockvis. Die Ursachen der giftigen Wirkung der chlorsâuren Salze {Arch. f. experim. Path. u. Pharmac, Bd. XXI, Heft I, S. 169).

(2) L. Riess. Beitrag zur Lehre von der Wirkung der chlorsâuren Salze (Centralbl. f. Physiol., S. 214, 1887).

(3) Bokai. Bildet sich Mcthâmoglobin im Blute lebcnder Thiere bei tôdlicher Intoxication mit chlorsaurem Kali? {Deutsche med. Wochenschr., S. 906, 1887.)

avaient suffisamment multiplié leurs recherches, ils auraient obtenu des effets analogues à ceux que nous venons de décrire. Il est possible, d'ailleurs, que les lapins qui ont servi principalement à ces études soient plus résistants que les chiens à l'action des chlorates sur le sang.

Mais ce qui paraît surtout établi, c'est que la toxicité des chlorates résulte de divers facteurs.

La mort peut être la conséquence de l'action produite par ces substances sur les centres nerveux avant qu'il survienne une altération sensible du sang. Lorsque les animaux ont résisté à ces effets sur le système nerveux et à ceux qui s'exercent peut-être en même temps sur le système musculaire, ils peuvent succomber aux conséquences de l'altération du sang, soit par anhématose, soit par intoxication urémique résultant des altérations rénales (1).

Enfin, on doit également noter que les chlorates, même lorsqu'ils sont introduits dans les vaisseaux excitent des troubles gastrointestinaux et particulièrement des vomissements qui ne peuvent pas être uniquement rattachés à l'urémie, car ils surviennent presque immédiatement après l'injection intra-veineuse.

Bien qu'il nous paraisse difficile de préciser les conditions qui font varier la résistance des animaux à l'action toxique des chlorates, il nous semble résulter de plusieurs de nos expériences, que l'anémie rend les effets de ces corps beaucoup plus redoutables.

VonMering, dans des expériences faites in vitro, a trouvé dans la matière dure et noire résultant de l'action du chlorate dépotasse sur le sang une certaine proportion d'hématine qui serait due au dégagement d'acide chlorique. Cette constatation me paraît assez difficile à faire. En tout cas il est probable que, dans le sang vivant, il n'y a pas de mise en liberté d'acide chlorique et que l'hémoglobine se transforme uniquement en méthémoglobine. Divers expérimentateurs ont cependant signalé la diminution de l'alcalinité du sang dans l'empoisonnement par les chlorates, et j'ai plusieurs fois trouvé le sérum provenant du sang méthémoglobinisé complètement neutre au papier.

Quand l'empoisonnement ne suit pas une marche très aiguë,

(1) L'examen histologique des reins montre, en effet, chez les animaux qui survivent au moins vingt-quatre heures des lésions assez prononcées qui ont été bien décrites par lebedeff (Virchow's Archiv, Bd. I, S. 267, 1883).

TOXÉMIES. — CHLORATES. 901

l'apparition de la méthémoglobine dans le sang est précédée, comme dans les autres intoxications du même genre, par une période de cyanose pendant laquelle l'examen spectroscopique ne laisse pas voir encore de méthémoglobine. Cette cyanose est due à une réduction partielle de l'hémoglobine. Mais lorsqu'on se sert du spectroscope de laboratoire et non du spectrophotomètre, on peut, ainsi que nous l'avons déjà fait remarquer, laisser échapper une certaine proportion de méthémoglobine, masquée par l'oxyhémoglobine. En conservant le sang et en voyant plus tard apparaître de la méthémoglobine dans le sérum qui s'en sépare, on en conclut que la méthémoglobine s'est formée ultérieurement, in vitro. Cette conclusion n'est pas rigoureuse. A l'aide d'expériences diverses j'ai pu m'assurer que le sang normal peut contenir une proportion assez forte de méthémoglobine sans que cette matière soit appréciable au spectroscope. Il en résulte que dans les expériences où le sang subit de graves altérations sans que l'on puisse y déceler de méthémoglobine, il peut y avoir cependant des traces très sensibles de cette matière. Et s'il en est réellement ainsi, les effets des chlorates sont, en somme, moins inconstants qu'ils ne le paraissent au premier abord.

Il est néanmoins parfaitement établi que, dans certains cas, la formation de méthémoglobine est beaucoup plus abondante que dans d'autres. Chez le chien, l'ictère, qui paraît d'ailleurs rare, appartient seulement à ces premiers faits. Il est le résultat de la coloration des muqueuses et de la peau par la méthémoglobine dissoute dans le plasma sanguin (exp. VIII). C'est un ictère particulier qu'on pourrait appeler méthémoglobique.

F. Injections de méthémoglobine dans le sang. — Voici pour terminer une des expériences d'injections de méthémoglobine dans le sang.

Expérience XII. — 19 janvier 1886. — Chien de 3 k. 800, bien portant; temp. 39°,4. Urine renfermant des pigments biliaires (réaction de Gmelin assez nette), pas d'albumine.

A 3 heures, injection lente de 20 gouttes de sang traité il y a trois jours par le chlorate de soude et complètement méthémoglobinisé. Il a été conservé au frais. Cinq prises de sang à 3 h. 1/4; 3 h. 1/2; 4 heures; 5 heures; 6 heures. Aucun de ces échantillons de sang pur ou dilué ne présente de bande dans le rouge.

L'urine examinée trois fois pendant le même temps renferme une proportion croissante de pigments biliaires.

20 janvier. — Dans le sérum des prises de sang de la veille, on trouve une assez fortequantité de méthémoglobine. Ce sérum est d'autant plus laqué qu'il a été pris a un moment plus éloigné de l'injection, probablement à cause de l'action dissolvante exercée par le liquide injecté sur les globules rouges.

L'urine renferme encore plus de pigments biliaires qu'avant l'expérience.

A 4 heures, on refait une injection avec 60 centimètres cubes du même sang méthémoglobinisé. Ce sang est épaissi, tout à fait noirâtre. A 4 h. 1/2, 5 heures, 5 h. 1/2, 6 heures, 6 h. 1/2 et 7 heures, prises de sang. Aucun de ces échantillons de sang pur ou dilué ne présente de bande dans le rouge. Cependant on trouve le lendemain de la méthémoglobine dans tous les sérums qui se séparent.

L'urine recueillie une heure après l'injection est très colorée, ictérique; elle donne la réaction de Gmelin et renferme des traces d'hémoglobine et de méthémoglobine ainsi qu'une proportion forte d'albumine. Au microscope on y voit quelques globules rouges altérés.

Le 21 janvier. — L'urine est redevenue à peu près normale, on recueille un nouvel échantillon de sang dont le sérum est encore un peu coloré et méthémoglobinisé.

Enfin, le 22 janvier, le sang et l'urine sont tout à fait normaux. On n'a constaté d'urobiline dans aucun des échantillons d'urine.

Des expériences analogues, faites avec du sang dissous méthémoglobinisé par les vapeurs de nitrite d'amyle, puis soumis au vide pour faire disparaître toute trace de nitrite, ont donné les mêmes résultats.

§ 2. — Anémie saturnine.

Parmi les anémies toxiques, nous ne nous occuperons que de l'anémie saturnine, la seule qui ait une certaine importance pratique.

Cette variété d'anémie s'établit, en général, d'une manière lente et marche progressivement pour atteindre souvent un assez haut développement, correspondant à notre troisième degré d'aglobulie ou aglobulie intense. Cependant, au moment des accidents relativement aigus de la colique saturnine, la déglobulisation fait à chaque nouvelle colique des progrès rapides et accélère momentanément sa marche. C'est pendant ces crises que surviennent, on le sait, les manifestations hépatiques (congestion du foie et ictère dit hémaphéique), qui doivent prendre une certaine part à l'aggravation de l'anémie.

Le type anatomique de l'anémie saturnine est remarquablement semblable à celui de l'anémie chlorotique. Il est donc inutile de le décrire en détail. Comme ce dernier, il se distingue des autres

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variétés d'anémie par la rapidité avec laquelle la valeur globulaire fléchit. A peine le nombre des globules est-il diminué que ceux-ci sont inégaux, irréguliers, partiellement et inégalement décolorés. M. Malassez a cru, à une certaine époque, que les globules rouges étaient hypertrophiés. J'ai fait voir depuis que l'augmentation, dans la proportion des éléments de grande taille, est un fait commun à toutes les anémies chroniques. Il ne se rencontre pas plus fréquemment dans l'intoxication saturnine que dans les autres variétés d'aglobulie, et il ne devient un peu notable que dans les cas où le nombre des globules est très diminué, ce qui est conforme à la règle générale déduite de l'ensemble de nos observations.

Si l'hypertrophie globulaire était particulièrement prononcée dans l'anémie saturnine, on devrait trouver communément dans ce cas, comme expression de la valeur globulaire (G), un chiffre supérieur à l'unité. Or, jusqu'à présent, je n'ai pas rencontré un seul cas de ce genre, tandis que j'en ai cité plusieurs dans les anémies spontanées et même dans plusieurs variétés d'anémie symptomatique. Cela tient à ce que l'anémie saturnine est la conséquence d'un état morbide grave qui devient le plus souvent mortel avant que la déglobulisation soit extrême. Or nous devons nous rappeler que l'accumulation des globules géants dans le sang, au point de rendre la valeur globulaire supérieure à l'unité, est l'apanage de l'anémie parvenue au quatrième degré. Les faits relatifs à l'anémie saturnine prouvent une fois de plus l'exactitude de cette loi générale.

Nous savons que fréquemment, dans les anémies chroniques, on voit apparaître, lorsqu'on examine le sang desséché sur des lames de verre, des formations cristallines qui se groupent autour des globules rouges et des hématoblastes. Cette particularité s'observe très fréquemment dans l'anémie saturnine. Elle nous paraît plaider en faveur de l'hypothèse d'une modification dans la constitution globulaire.

L'anémie saturnine paraît être, en effet, comme la chlorose, une anémie par désintégration exagérée des hématies. D'après cette hypothèse, le plomb altérerait d'une manière encore mal définie la constitution du globule rouge dont l'existence deviendrait éphé mère. Les décharges d'urobiline fréquentes dans l'intoxication saturnine sont un nouveau trait de ressemblance entre l'anémie

de la chlorose et celle du saturnisme. Mais elles n'indiquent pas, à coup sûr, une destruction globulaire exagérée. On sait, en effet, que le foie esc altéré parle plomb. L'urobilinurie ainsi que l'ictère dit hémaphéique saturnins sont donc suffisamment expliqués par l'état anatomique de l'organe hépatique.

Le nombre élevé des hématoblastes dans l'anémie saturnine, la présence presque constante d'une grande quantité de globules nains permettent d'admettre que le plomb ne ralentit pas sensiblement le processus de rénovation du sang par les hématoblastes. Quand les malades sont devenus cachectiques, que la nutrition de tout l'organisme est en souffrance, il est clair que la reconstitution du sang est forcément ralentie. Mais ce n'est pas là évidemment le point de départ de l'aglobulie.

Pour achever ce tableau, il me suffira d'ajouter que dans le saturnisme chronique, dégagé de toute complication phlegmasique, le nombre des globules blancs reste normal ainsi que le processus de coagulation.

Tant que les malades ne sont pas amaigris et véritablement cachectiques, les signes stéthoscopiques de l'anémie font rarement défaut. Ils sont parfois aussi prononcés que dans la chlorose.

En raison de son origine particulière, l'anémie saturnine n'est pas justiciable de la médication ferrugineuse. Le fer ne peut utilement intervenir qu'après le traitement de l'intoxication, pour faciliter la réparation sanguine au moment où l'organisme est à peu près débarrassé du plomb qui l'imprègne. Dans les cas de ce genre, je donne la préférence au protoiodure de fer.