CU.OH C00H

Ac. hippurique,. Ac. benzoylglycolique.

L’acide hippurique est hydraté et dédoublé en glycocolle et acide benzoïque dans les circonstances suivantes :

1“ par simple contact de l’eau à 170-180“;

2“ par ébullition prolongée avec les alcalis (plus difficilement avec le lait de chaux) ;

(1) Donath, Journ. f. prakt. Chem. (2), t. IX, p. 173.

3° par ébullition avec les acides minéraux (Dessaignes) ;

4° enfin, sous l’influence des microbes urophages de la fermentation ammoniacale de l'urine (van Tieghem) (1).

La formule suivante traduit le dédoublement :

CH1 2.AzH — C7H80 CH2.AzH2 C^O

COOH COOH OH

Ac. hippurique. Glycocolle. Ac. benzoïque.

Réactions caractéristiques. — 1° Examen microscopique des cristaux ;

2° solubilité dans l’alcool et l’eau chaude ; — 3° chauffé dans un tube à essai il fond en un liquide huileux qui se colore en rouge, donne un sublimé d'acide benzoïque et dégage de l’acide cyanhydrique reconnaissable à son odeur;

4° chauffé et évaporé à sec, avec de l’acide azotique concentré, puis calciné il dégage une odeur manifeste de nitrobenzine (Lucke) (2) ; la réaction réussit même avec des traces d’acide hippurique; — 5» action du chlorure ferrique sur la solution alcaline, donne un précipité floconneux, de couleur isabelle, d’hippurate ferrique insoluble dans l’eau, soluble dans l’alcool chaud ; — 6“ calciné avec de la chaux, il dégage de l’ammoniaque et donne un sublimé d’acide benzoïque (distinction de ce dernier); — 7“ par son point de fusion (187*,5), il se distingue de l’acide phénacéturique.

Présence de l’acide hippurique dans l’organisme

L’acide hippurique est spécial à l’urine ; contenu en faible proportion dans l’urine humaine normale (de 0,1 à lgr., en moyenne 0*r,65 par 24 heures) et dans celle des carnivores, il apparaît en proportion beaucoup plus considérable dans l’urine des herbivores, preuve manifeste de l’influence de l’alimentation sur sa production dans l’organisme animal. Il est très abondant dans l’urine du chameau et de l’éléphant. Il diminue et tombe à zéro sous l’influence de la diète carnée exclusive (Ranke et Duchek).

On l’a trouvé déjà dans l’urine des nouveau-nés ; on a prétendu, mais il reste douteux, qu’il existe dans le sang, les capsules surrénales, la sueur.

L’urine le renferme certainement, vu sa très faible solubilité, à l’état d’hippurate de soude ou dé calcium (urine de cheval), et l’on a vu le rôle que jouent à son égard les phosphates alcalins de l’urine (p. 883).

II augmente très sensiblement dans l’urine des carnivores après l’ingestion de certains végétaux tels que : asperges, prunes reine-Claude, airelles, mûres, etc de certains produits de la série aromatique : acides benzoïque, cinnamique, quinique, etc., et, en général, de composés renfermant le radical (C6H3.C '•). C’est peut-être à une cause de ce genre qu’il faut attribuer là richesse extraordinaire en acide hippurique de l’urine des habitants de la Jamaïque (Lawson).

(1) Van Tieghein, C. fi. Acad, des Sc., t. LV1II, p. 210, 1864.

(2) Lücke, Arch. f. pathol. Anat t. XIX, p. 196, 1860.

ACIDE HIPPURIQUE

Origine et mode de formation

On admet deux sources bien nettement démontrées, mais d’inégale importance, pour l'acide hippurique qui est excrété par les urines : d’une part, l’origine alimentaire quia pourpoint de départ la découverte par Wœhler, en 1824(1), de la transformation que subit l’acide benzoïque en acide hippurique dans l’économie, et, d’autre part, l’oxydation des matières albuminoïdes qui donne naissance à de petites quantités d’acide benzoïque et même d’aldéhyde correspondante.

L origine albuminoïde paraît démontrée d’abord par la présence de dérivés benzoïques dans les produits de décomposition de la molécule d’albumine, puis par les faits physiologiques suivants : on trouve constamment de l’acide hippurique dans 1 urine de chiens nourris exclusivement de viande ou, au contraire, inamtiés (Salkowski) (2), dans celle de l’homme inanitié depuis quatorze jours (Schultzen), dans celle de malades nourris au lait et au bouillon (Weissmann). Ce dernier est arrivé à la même conclusion en se soumettant lui-même à un régime animalisé exclusif, quinze œufs et 300 grammes de viande par jour.

Mais la majeure partie de l’acide hippurique dérive des substances alimentaires, du moins chez les herbivores. Il est bien démontré que l’ingestion de l’acide benzoïque (3) est suivie d’une excrétion correspondante d’acide hippurique, aussi bien chez les herbivores que chez l’homme et les carnivores. Agissent de la même façon toutes les substances qui contiennent de l’acide benzoïque ou qui peuvent lui donner naissance par décomposition ou oxydation (acide cinnamique, aldéhyde benzoïque), et plus généralement celles qui contiennent un groupement C'H-.C : telles que toluol C6H3.CH3, élhylbenzol CCH3.CH«.CH3, propylbenzol C6H'>.CH2.CH3.CH3, acide cinnamique C6H5.CH:CH.COOH, acide phénylpropionique C6Hr\CH2.CH2.COOH, acide phénylamidopropionique C3H3.CH(AzH3).CIRCOOH, etc., ou un dérivé de ce radical : acide quinique (4) C6IT(OH)ACOOH.

C est également à la présence de dérivés aromatiques que l’on doit attribuer 1 influence de certains aliments végétaux, chez l’homme, et du régime herbacé, chez les herbivores, sur la sécrétion hippurique : ainsi, les baies de myrtilles rouges contiennent de l’acide benzoïque ; les prunes renferment de l’acide quinique, 1 extrait du foin contient le même acide (Lœw). Cependant le résidu du fourrage, épuisé par les dissolvants et ne contenant plus que cellulose, ligneux, et substance cuticulaire, donne encore lieu à l’apparition de l’acide hippurique dans les urines (Shepard et Meissner). Quoi qu’il en soit, il est impossible de nierl influence du régime végétal sur la formation de l’acide hippurique qui est

(t) 7^ œhler, in Lehrbuch der Chimie de Berzélius, t. IV, p. 376, Dresde, 1831.

(2) Salkowski. Ber. d. deutsch. chem. Ges , t. XI, p. 500, 1878.

(3) Marchand a trouvé que 30 grammes d’acide benzeïque ingérés donnent 39 grammes d’acide hippurique urinaire ( J . f. prakt. Chem., t. XXV, p. 491, 1863).

(4) 8 grammes de quinate de calcium donnent 2 grammes d’acide hippurique en traversant l’organisme (Lautermann, Ann. d. Ch. u. Pharm., t. CXXV, p. 9).

si abondant chez les herbivores, et en quantité si faible chez l’homme et les carnivores ; d'ailleurs, chez le veau qui tète, l’acide hippurique manque dans les urines et n’y apparaît en quantité notable qu’à partir du moment où il est fourragé (Wœhler).

Le mode de production de l’acide hippurique est toujours synthétique ; il résulte forcément de l’union de l’acide benzoïque avec le glycocolle qu’il doit rencontrer dans l’économie. Ce qui prouve cette synthèse in anima vili, c’est le passage dans les urines d’acides chloro-, nitro-, ou amido-hippurique après ingestion des acidesbenzoïques substitués correspondants; l’absorption d'acide salicylique est

CH2.AzH-C7H-*(OH)0.

suivie d’une secrétion d’acidesalicylurique ou oxyhippurique |

COOH.

Quelle est Y origine du glycocolle qui intervient dans ces synthèses ? Sa formation dans l’économie est indéniable, puisque l’on ne peut expliquer sans lui la transformation de l’acide benzoïque, et que, d’ailleurs, il se trouve normalement dans la bile sous la forme copulée d’acide glycocholique. D’autre part, s’il est produit par l’action des ferments, des acides et des bases sur les matières gélatineuses dérivés directs des albuminoïdes, on ne peut l’obtenir par la décomposition artificielle de l’albumine, et on ne l’a jamais trouvé en liberté nulle part dans l’organisme

Nous avons vu que le glycocolle estun produit de décomposition de l’acide urique (avec les éléments de l’urée) sous l’influence de l’acide iodhydrique, et que, inversement, on réalise la synthèse de l’acide urique au moyen de l’urée et de glycocole. De là à conclure que la synthèse de l’acide hippurique dans l’organisme s’effectue au moyen de l’acide benzoïque alimentaire et du glycocolle qui proviendrait d’une transformation de l’acide urique, il n’y a qu’un pas qu’ont franchi Ure et Keller, dont l’opinion a été combattue par Neubauer et Vogel . Cependant cette hypothèse tire un certain degré de plausibilité de l’observation suivante d’Adoue (1) : un goutteux dont l’urine contenait, par litre, 22®r,50 d'urée et 0Kr,73 d’acide urique sans acide hippurique appréciable, soumis pendant trois années de suite à l’usage du benzoate de lithine, a donné ensuite une urine qui contenait, au litre, 1 3Br, 8 d’urée, 0Br, 09b d’acide urique etOBr,21 d’acide hippurique, avec des cristaux sédimentaires bien nets de ce dernier.

Il semble donc que l’usage des préparations de benzoates alcalins ou calciques ait pour rôle, dans la diathèse urique, non seulement d’assurer la solubilité plus grande et, par suite, le départ en plus forte proportion de l’acide urique par leur élément basique, mais encore de transformer une certaine quantité de cet acide urique en acide hippurique plus soluble.

Lieu de formation de l'acide hippurique

Kiihne et Hallwachs avaient considéré le foie comme le lieu de production de l'acide hippurique, en se basant sur des expériences qui ont été contredites

(1) Adoue, Journal de Pharm. et de Chim., t. XXVI, p. 301, 1892.

ACIDE HIPPURIQUE

par la plupart des physiologistes; d’ailleurs, Bunge et Schmiedeberg (1) ont observé la production de cristaux d’acide hippurique dans les sacs lymphatiques dorsaux et nulle part autre, après injection d’acide benzoïque et de glycocolle chez une grenouille privée de son foie. Puis on a constaté qu’un foie fraîchement enlevé à un animal, et injecté de sang contenant de l’acide benzoïque, ne donne pas d’acide hippurique, non plus que la pulpe hépatique fraîche mise au contact du sang benzoïné.

Il semble qu’aujourd’hui on doive placer le siège principal de sa formation dans les reins eux-mêmes.

Cette opinion, émise d’abord par Shepard et Meissner, a été corroborée par les recherches plus récentes de Bunge et Schmiedeberg, de Hoffmann, de Jaarweld et Stokvis.

Bunge et Schmiedeberg (2), après avoir lié les deux reins d’un chien et injecté dans le sang un mélange d’acide benzoïque et de glycocolle, n’ont pu trouver la moindre trace d'acide hippurique dans le sang, dans le foie et dans les muscles de l’animal saigné à blanc, trois ou quatre heures après l’injection ; il n’y a donc pas production d’acide hippurique en dehors des reins. Et comme, d’autre part, des deux reins extirpés et encore vivants d’un autre animal, l’un soumis à une circulation artificielle avec du sang défibriné contenant du glycocolle et de 1 acide benzoïque détermine la formation d’acide hippurique que l’on trouve dans le sang, le rein et le liquide donné par l’uretère, tandis que dans l’autre rein conservé comme témoin on n’en trouve pas trace, c'est bien dans le rein qu’a lieu la synthèse de l’acide hippurique.

Ce résultat est indépendant de la température, mais sous la dépendance des éléments histologiques du rein qui, détruits par le hachage, n’agissent plus sur le mélange sanguin de glycocolle et d’acide benzoïque.

Ces expériences, confirmées par Kochs (3), placent le pouvoir synthétique du rein dans ses éléments cellulaires et non dans un corps chimique défini.

En remplaçant le sang par du sérum, dans leur expérience de circulation artificielle, Bunge et Schmiedeberg n’ont plus obtenu d’acide hippurique ; il en a été de même quand le sang était sursaturé d'oxyde de carbone ou additionné de quinine dont on connaît l’action ralentissante sur la vitalité des globules blancs (Schmiedeberg et Hoffmann) (4); donc le sang et, plus exactement, les globules du sang oxygéné jouent un rôle incontestable dans la formation de l’acide hippurique.

Bunge fait remarquer que la production exclusive de l’acide hippurique dans le rein n'a été observée que chez le chien. Avec Schmiedeberg, il a vu continuer la production de cet acide chez les grenouilles après l’extirpation des reins; plus tard, Salomon(5) a montré que l’ingestion d’acide benzoïque, par des lapins néphrotomisés, donne lieu à une production notable d’acide hippurique que l’on

(1) Bunge et Schmiedeberg, Arch. f. exp. Pathol. etPharm.,t. VI, p. 233 et suivants, 1876.

(2) Bunge et Schmiedeberg, loc. cit.

(3) Kochs, Pflüger's Archiv, t. XX, p. 64 et 70, 1879.

(*) Schmiedeberg et Hoffmann, Arch. f. exp. Path. u. Pharm., t. VII, p. 239, 1877.

(5) Salomon, Zeistch. f. physiol. Ch., t. III, p. 365.

trouve dans le sang, les muscles, le foie. Enfin, de Velde et Stokvis fl) admettent que le foie et le tube digestif interviennent aussi dans cette formation.

Transformation et élimination de l’acide hippurique

L’acide hippurique doit être considéré comme un produit de déchet arrivé à une forme définitive, puisque sa proportion dans les urines, après l’ingestion d’acide benzoïque, est en relation directe avec le poids de ce dernier. Il remplace, chez les herbivores, l’acide urique de l’urine des carnivores.

Il paraît exister un rapport inverse entre les quantités d’urée et d’acide hippurique éliminées par les urines (Hennebert et Stohmann, Meissner et Shepard, Adoue) ; il semblerait donc que la production de l’acide hippurique s’effectue aux dépens d’une substance qui, sans cela, donnerait de l’urée ; cette substance n’est-elle pas le glycocolle ?

L’acide hippurique ne paraît pas se dédoubler dans l’organisme ; cependant il est à remarquer que le rein, qui concourt si activement à sa production, renferme, chez les carnivores mais non chez le bœuf et le lapin, un ferment, hystozyme, qui possède la propriété inverse de celle du tissu rénal de dédoubler l’acide hippurique en ses deux éléments constituants (Minkowski).

Variations physiologiques et pathologiques de l’acide hippurique

Nous avons vu que la nature de l’alimentation exerce une action prépondérante sur la sécrétion urinaire de cet acide qui se trouve en proportion minimum dans l’urine des carnivores, et maximum chez les herbivores. Un même animal, soumis successivement à un régime carné, puis à une alimentation végétale, excrète d’abord de l’acide urique, puis de l’acide hippurique, en même temps que les urines prennent les caractères généraux, dans le premier cas, de l’urine acide des carnivores, et, dans l’autre, de l’urine alcaline et jumenteuse des herbivores.

L’excrétion hippurique augmente encore, et à peu près proportionnellement après l’ingestion de composés de la série aromatique qui contiennent le groupement (C6Hr,.C:), et, en particulier, de l’acide benzoïque et de ses dérivés.

A l'état pathologique, l’acide hippurique augmente notablement dans l’urine des fortes fièvres qui lui doivent la plus grande partie de leur réaction acide (Lehmann), dans les affections du foie, le diabète, la chorée, etc. Dans ces circonstances, il peut se déposer à l’état solide et se trouver dans les sédiments urinaires sous forme de prismes rliombiques et quelquefois en cristaux aiguillés

(1) De Velde et Stokvis, Arch. f. exp. Path. u. Pharm., t. XVII, 1883.

ACIDE PHÉNACÉTCRIQEE

ACIDE PHÉNACÉTURIQUE C^H^AzO3 = C6Hs.CH2.CO — AzH.CH2.COOH

Découvert par Sallcowski (I) dans l’urine du cheval qui en contient environ 0*r,8 au litre, cet acide, qui est l’homologue supérieur de l’acide hippurique se rencontre aussi dans l’urine de l’homme et provient de l’acide phénylacétique ou a-toluylique qui se forme dans la putréfaction intestinale des matières protéiques. Il augmente, d’ailleurs, notablement dans l’urine de chien et de cobaye après ingestion d'acide phénylacétique C«H3.CH1 2.COOH (Salkowski), et, cependant, Hotter (2) ne l’a pas trouvé chez l'homme après absorption continuée pendant plusieurs jours d’une dose quotidienne de 3 grammes d’acide a-toluylique.

Extraction de l’urine de cheval. — On réduit un litre d’urine par évaporation à 200 centimètres cubes, additionne l’extrait de 800 centimètres cubes d'alcool a 9b», filtre, chasse l’alcool par distillation et dissout le résidu dans l’eau. Après un îepos suffisant au contact d'un excès d’acide chlorhydrique qui précipite l’acide hippurique, le liquide filtré est agité avec l’alcool élhéré (ou mieux un mélange d alcool et d éther acétique); la solution éthérée de l’acide organique le cède à un peu de lessive de soude en excès, et celle-ci, à son tour, après acidulation par un excès d’acide chlorhydrique, à de' nouvel éther. L’extrait sirupeux de la dernière solution éthérée est porté à l’ébullition au contact de 50 à 80 centimètres cubes d’eau, puis abandonné 24 heures ; le liquide filtré est réduit à 15 centimètres cubes et abandonné à cristallisation. Les cristaux exprimés entre des doubles de papiers à filtre sont purifiés par cristallisation après décoloration de leur solution bouillante par le noir animal (Salkowski). On procéderait de la même manière pour l’urine de l'homme.

Propriétés. — Cristaux incolores, de forme variable suivant le dissolvant et la température, inodores, fusibles à 143°, décomposés entre 190 et 200°, solubles dans 136 parties d’eau à 10-12», plus solubles dans l’eau chaude, solubles dans l’alcool et l’éther acétique, peu ou point solubles dans le benzol et le chloroforme même à chaud.

L acide phénacéturique forme des sels dont les alcalins sont très solubles, les sels terreux moins, et les métalliques très peu ou pas du tout. On a préparé les sels de calcium (C)»H«'Az03)2Ca.2aq, de zinc (C,0H,0AzO3)2Zn, de cuivre (C,0H,0AzO3)2 Cu, 1/2 aq, de plomb (Ci0H<uAz03)2Pb. 1/2 aq, d’argent C,0H,0AzO3Ag.

L ébullition avec l’acide sulfurique concentré hydrate et dédouble l'acide phénacéturique en acide phénylacétique et glycocolle :

C6H».CH2.CO.AzH.CH2.COOH + H20 = C«H3.CH2.COOH + CH2(AzH2).COOH

Ac. phénacéturique. Ac. phénylacéturique. Glycocolle.

(1) Salkowski, Ber. d. chem. Ges., t. XVII, p. 304, 1884; Zeitsch. f. physiol. Ch., t. IX, p. 229 et 501, )885.

(2) Hotter, Journ. f. prakt. Ch. (2), t. XXXVUI, p. 111, 1888.

Cette décomposition, analogue à celle de l’acide hippurique dans les mêmes conditions, démontre l’analogie de constitution qui existe entre les deux homologues.

L’acide pliénylacétique cristallise en lames minces et incolores, volatiles à 76°, 5, peu solubles dans l’eau froide, très solubles à chaud.

Chauffé au-delà de son point de fusion, l’acide phénacéturique se colore en rouge, comme l'acide hippurique, et dégage une odeur aromatique agréable.

Origine, rôle physiologique. — On ne sait encore rien de précis sur l’origine et le rôle physiologique de l’acide phénylacéturique. Il peut prendre sa source soit dans les produits aromatiques de l’alimentation végétale, soit dans les dérivés phénoliques de la putréfaction intestinale des matières albuminoïdes, et ne parait être qu’un produit d’excrétion, une des formes de l’élimination des dérivés qui contiennent le radical benzinique (Cr,H1 2 3 4 5}'.