DOSAGE DES ALCALOÏDES DES QUINQUINAS

Avant d’étudier les alcaloïdes des écorces de quinquina, nous devons indiquer les procédés employés pour l’analyse de ces écorces.

Le dosage des alcaloïdes dans les différentes espèces d’écorce est, au point de vue commercial, une opération très importante.

On ne doit point songer à donner tous les procédés indiqués, mais se contenter d’en rapporter quelques-uns.

Les chimistes qui ont étudié la question djp dosage des alcalo'ides dans les quinquinas se placèrent à deux points de vue. Les uns, et c’est le plus grand

nombre, cbcrehèrent des méthodes permettant de doser la quinine, cette base étant celle qui commercialement a le plus de valeur, et cette base ne pouvant médicalement être remplacée par d’autres ; les autres dosèrent surtout la quantité totale d'alcaloïdes renfermée dans les écorces.

La quinine peut être dosée soit à l’état de liberté, soit à l’état de sulfate cristallisé. Cette dernière méthode est préférable, car elle n’implique point la possibilité de laisser avec la quinine des alcaloïdes amorphes.

0. Henry a proposé de doser les alcaloïdes du quinquina à l’état de tannate. Guibourt, Thibouméry, Labarraque, Clarke, indiquèrent d’autres méthodes.

Mais toujours on en revient à l’une des deux marches suivantes : ou additionner l’eau par laquelle on traite les écorces d’un peu d’acide, pour faciliter la dissolution des alcaloïdes; ou mettre les alcaloïdes en liberté par la chaux ou un autre alcali, ou un carbonate alcalin, et les séparer au moyen d’un dissolvant approprie.

On utilise souvent le chloroforme, mais il en faut une grande quantité. L’alcook dissout mieux que le chloroforme les alcaloïdes du quinquina, mais il enlève à l’écorce beaucoup de résine, ce qui rend plus difficile la purification des produits obtenus. D’après van der Burg, il est difficile, même avec ce dissolvant, d’extraire la totalité des alcaloïdes d’un mélange quino-calcaire. Enfin on peut employer les huiles lourdes de schiste.

Nous ne parlerons pas des procédés de Tilloy, de Henri et de Plisson.

On peut essayer les écorces de quinquina par l’un des procédés suivants :

1° Procédé Wœhler. — Wœhler indique d’épuiser 30 grammes de quinquina pulvérisé avec de l’eau bouillante additionnée de 4 grammes d’acide chlorhydrique. On filtre, on évapore à siccité, et le résidu est repris par de l’eau acidulée avec l’acide chlorhydrique. Les chlorhydrates d’alcaloïdes se dissolvent tandis que le rouge einchonique reste insoluble. La solution des chlorhydrates est précipitée par l’ammoniaque, le précipité est desséché et pesé. On obtient ainsi le poids total d’alcaloïde et l’on peut séparer les bases soit comme l’a indiqué de Vry, soit autrement.

2“ Procédé Buchner. — D’après Buchner on fait bouillir 30 grammes de quinquina en poudre avec 350 grammes d’eau additionnée de 2 grammes d’acide sulfurique. On filtre, on précipite par l’ammoniaque ou le carbonate de soude ; le précipité est recueilli, lavé à l'eau froide, exprimé et séché. Les alcaloïdes ainsi extraits renferment toujours une certaine quantité de matières colorantes rouges.

3“ Procédé Rabourdin. — Les alcaloïdes sont extraits en liqueur acide. Cette dissolution acide est sursaturée par la potasse et agitée avec du chloroforme. On attend un certain temps et on sépare. Les alcaloïdes restent après évaporation du chloroforme. . • :

L’auteur de ce procédé le modifia en 1861, ahn d’éliminer le plus possible les matières colorantes.

4° Procédé Maître. — Ch. Maîire traite, à la température de l’ébullition, le quinquina par de l’eau additionnée d’acide chlorhydrique, évapore partielfcment, de

manière à conserver 6 p. de liquide pour 1 p. de quinquina, additionne d’un excès d’hydrate de chaux, sépare le précipité calcaire, le dessèche à 100°, et le traite en deux fois par de l’éther anhydre. L’éther en s’évaporant laisse la quinine. On traite ensuite le précipité calcaire par l’alcool.

5° Procédé Orillard. — On fait, avec un mélange de quinquina en poudre fine, de chaux éteinte et d’eau, une pâte que l’on dessèche complètement. On ajoute à cette poudre un certain volume d’alcool à 86° bouillant. Le contact est maintenu un certain temps ; on prend la moitié du volume total, ce qui représente la moitié du poids de quinquina prélevé pour l'essai.

Cette dissolution alcoolique des alcaloïdes est légèrement acidifiée par l’acide sulfurique, évaporée à siccité, et le résidu repris par l’eau.

La liqueur limpide est précipitée par un léger excès de soude, et les alcalis mixtes sont recueillis, lavés, séchés et pesés.

6° Procédé Soubeiran. — Soubeiran a donné un procédé de dosage qui n’est en réalité qu’une modification du procédé de Guillermond : Le quinquina, pulvérisé, est mélangé avec moitié de son ])oids de chaux éteinte et traité dans un appareil à déplacement par une quantité d’alcool à 80° égale à 10 fois le poids de quinquina. Ou acidulé légèrement les liqueurs par de l’acide sulfurique et l’on évapore à siccité au bain-marie; le résidu est repris par l’eau, filtré et introduit dans un flacon avec un volume de chloroforme égal à celui du liquide de filtration ; on ajoute de l’ammoniaque en quantité suffisante pour décomposer les sulfates d’alcaloïdes et on agite. Après repos, la solution chloroformique, qui contient tous les alcaloïdes, est séparée; le chloroforme est évaporisè et les alcalis qui restent sont pesés. On dose la quinine dans ces alcaloïdes en la séparant par l’éther.

7° Procédé Glenard et Guillermoiul. — Le procédé donné par ces chimistes consiste à traiter dans une allonge de forme spéciale un mélange quinocalcaire par l’éther pur et anhydre. On dose la quinine volumétriquement avec une solution titrée d’acide oxalique. Il y a à faire à ce procédé le même reproche qu’à tous les procédés alcalimétriques employés pour doser les alcaloïdes : le rapport entre le poids de l’équivalent de l’alcaloïde et celui de l’acide employé porte sur des quantités tellement différentes que la moindre erreur dans l’appréciation des quantités d’acide employées devient une erreur notable dans la détermination du poids de l’alcaloïde.

Nous ne donnerons point de détail manipulatoire du procédé Glénard et Guillermond.

8“ Procédé Caries. — Le quinquina, très finement pulvérisé, est mélangé avec un ait de chaux.-Le mélange quinocalcaire est desséché, puis épuisé par le chloroforme. Pour épuiser un mélange fait avec 20 grammes de quinquina, 6 à 8 grammes de chaux éteinte et de 30 à 55 grammes d’eau, desséché complètement au bain-marie, 1 faut employer 150 grammes environ de chloroforme, mais cette quantité n est cependant pas toujours suffisante.

L’épuisement étant complet, ce qu’on constate à ce que le chloi'oforme après

AI-CALOIDES NATURELS.

passage sur le mélange quinocalcaire ne laisse aucun résidu par évaporation, on distille la liqueur chloroformique, on reprend le résidu de la distillation par de l’eau aiguisée d’acide sulfurique et on filtre ; les résines sont ainsi éliminées, du reste le chloroforme n’en dissout que très peu. S’il dissout moins bien les alcaloïdes que l’alcool, il présente du moins l’avantage de séparer peu de matières résineuses, qui gênent parfois pour les traitements qu’on doit faire subir au produit obtenu.

La solution chaude des sulfates d’alcaloïdes est additionnée goutte à goutte, au moyen d’une pipette, d’abord d'ammoniaque ordinaire, prise d’ammoniaque ti’ès diluée jusqu’au moment où le liquide présente une réaction à ■peine acide. Par le refroidissement la quinine cristallise à l’état de sulfate, et forme un gâteau solide, qu’on sépare, qu’on égoutte et qu’on lave sur un filtre sans plis, avec quelques gouttes d’eau.

Les autres alcaloïdes restent dans les eaux mères.

Le sulfate de quinine se sépare d’autant mieux qu’il est à peine soluble dans le sulfate d’ammoniaque.

11 importe de remarquer, quand on applique ce procédé, que si, au lieu d’une réaction à peine acide, l’acidité est un peu plus marquée, il y a perte de sulfate de quinine; on peut facilement éviter cet écueil en ajoutant une quantité d’ammoniaque telle qu’au moment même de l’addition d’ammoniaque la liqueur chaude soit plutôt neutre ou d’une alcalinité à peine sensible ; après refroidissement on a une liqueur à pou près neutre et toute perte est évitée.

Lorsqu'on applique ce procédé à des écorces riches en quinine il donne de bons résultats, mais certains quinquinas, très riches en quinidine ou autres alcaloïdes cristallisables, donnent par ce procédé une belle masse cristalline qui n’est point du sulfate de quinine pur. On peut à l’avance prévoir ce résultat, car les écorces riches en quinine laissent dans la cornue, après distillation du chloroforme, un résidu amorphe, les écorces riches en quinidine ou cinchonidine laissent au contraire un résidu cristallin.

9" Procède' de Vry. — Eu appliquant ce procédé on i)eut séparer et doser les différents alcaloïdes des quinquinas.

On fait un mélange quino-calcaire qu’on traite par l’alcool à 94“, à la température de l'ébullition, on laisse refroidir et déposer, on décante, on reprend le résidu à 2 fois par l’alcool bouillant et on réunit les différents liquides ; on ajoute de l’acide sulfurique, on chasse l’alcool et on précipite par la soude ajoutée en quantité suffisante pour avoir une réaction fortement alcaline. Le précipité d’alcaloïdes est séparé et lavé jusqu’au moment où les eaux de lavage commencent à devenir amères; du reste un lavage avec trop d’eau dissout les alcaloïdes en quantité très sensible et il suffit d’ajouter un peu de soude aux eaux de lavage pour les voir précipiter.

Ce précipité mixte d’alcaloïdes est séché et pesé ; c’est le poids des alcaloïdes mixtes.

Les alcaloïdes mixtes sont traités par 10 fois leur poids d'éther pur, le mélange restant en contact 24 heures ; on a alors 2 produits à examiner, la solution éthérée et la partie insoluble.

a Solution élhérée. — Par évaporation de la solution éthérée on a un certain poids qui représente la quinine, et un mélange d’alcaloïdes amorphes que M. de Yry nomme quinoïdine.

On sépare en solution alcooliquela quinine à l’état d’hérapathite : 1 p. d’hérapathite séchée à 100° contient 0,565 de quinine.

On se débarrasse de l’excès d’iode par l’acide sulfureux, on neutralise par la soude, on chasse l’aleool et on lave à l’eau le résidu d’alcaloïdes amorphes que de Yry qualifie de quinoïdine.

P Partie insoluble dans l'éther. — On convertit en sulfates les alcaloïdes insolubles, en laissant à la liqueur une réaction très faiblement alcaline. On ajoute du sel de seignette ; au bout de 24 heures le tarlrate de cinchonidine est séparé.

1 p. égale 0,804 de cinchonidine.

Les liqueurs assez concentrées sont additionnées d’iodure de potassium.

La quinidine donne un précipité à'iodhydrate de quinidine. 1 p. égale 0,718 de quinidine.

Avec la soude on précipite alors la cinchonine.

10° On peut opérer encore comme il suit :

1“ On prépare un mélange quino-calcaire qu’on traite dans un digesteur de Payen par le chloroforme. L’emploi du digesteur permet un épuisement complet sans employer de trop grandes quantités de chloroforme. Nous supprimons les détails de manipulation, chacun pouvant y suppléer.

2“ On agite le chloroforme refroidi avec une liqueur sulfurique titrée; après séparation on dose avec une liqueur alcaline dans un volume déterminé la quantité d’acide resté libre : par différence on a la quantité d’alcaloïdes en solution dans ce volume. On rapporte cette valeur au volume total de liquide, ce qui donne le poids d’alcaloïdes contenu dans la quantité de quinquina traitée par le chloroforme.

5° On sépare la quinine d’après le procédé Caries.

¥ On réajoute ce sulfate de quinine aux eaux mères et on applique la méthode de de Yry.

11“ Procédé Landrin. — Le dosage des alcaloïdes est fait en employant les huiles lourdes de schiste. Landrin traite à la température de l’ébullition 400 grammes de quinquina par de l’eau aiguisée d’acide sulfurique. Les liqueurs sont traitées par le carbonate de soude, ce qui amène la précipitation des alcaloïdes. On chauffe le tout avec de l’huile de schiste, qui dissout les alcaloïdes ; on les reprend à l’huile de schiste par l’eau acidulée, puis les liqueurs aqueuses exactement saturées par l’ammoniaque sont abandonnées à la cristallisation. Les sulfates, recueillis et pesés, sont ensuite soumis à l’action de l’éther et de l’ammoniaque, ce qui permet de séparer la quinine des autres alcaloïdes.

Landrin a donné deux autres procédés d’analyse.

12“ Procédé Prunier. — En 1879 Prunier, pharmacien à Tonnerre, indiqua de faire un mélange quino-calcaire et de le traiter par du chloroforme additionne

de 1/4 (le son poids d’alcool. La liqueur est distillée jusqu’à siccité au bain-marie,

le résidu repris par de l’acide clilorliydrique à

On filtre la liqueur et on précipite par l’ammoniaque; les alcaloïdes sont recueillis, lavés avec de l’ammoniaque à 1/100, desséchés et pesés. On sépare la quinine par l’éther pur.

15“ Procédé Flüekiger. — On épuise le mélange quino-calcaire par de l'éther, sature la liqueur par de l’acide chlorhydrique, chasse l’éther et précii)ite les alcaloïdes du résidu par un excès de soude caustique... etc....

Ou peut terminer l’opération en appliquant la méthode de de Vry.

14“ Procédé Hager. — On traite 10 grammes de quinquina pulvérisé par 130 centimètres cubes d’eau, additionnée de 20 gouttes de lessive de potasse à 1,30 et on chauffe pendant environ 1/4 d’heure. On ajoute ensuite 15 grammes d’acide sulfurique de densité égale à 1,115, on chauffe 15 à 20 minutesi on laisse refroidir et on ramène le volume total à 110 centimètres cubes; on filtre, on lave le filtre et on précipite par 50 centimètres cubes d’une solution d’acide picrique saturée à froid. Au bout de 1/2 heure le précipité est séparé, lavé et séché à 100“, mais le poids du précipité est variable avec la nature des alcaloïdes ; d’après l’auteur 8 p. 24 répondent à 3,5 d’alcaloïdes. En supposant qu’on ait opéré sur une bonne écorce de calisaya, le poids d’alcaloïdes étant de 0*%35 pour 10 grammes d’écorce, on a à peu près 0,25 de quinine, 0,05 de cinchonine, et 0,05 de quinidine ; comme approximation ce procédé est rapide et commode.

15“ Procédé Gunning. — Ce chimiste traite les écorces par une solution alcaline, ajoute ensuite du plâtre, dessèche et reprend par l’alcool amylique. Par évaporation de l’alcool amylique il a les alcaloïdes, qu’il suffit de peser.

16“ Procédé Perret. — Perret indique de chauffer 10 grammes d’écoi'ce de quinquina avec 50 grammes d’alcool à 90“, et 5 grammes d’une solution de silicate alcalin, à 40“ Baume; on filtre au bout de 10 minutes, et on traite de nouveau le résidu par 30 grammes d’alcool et 2 grammes 50 de silicate, et enfin par 20 grammes d’alcool.

L’alcool est évaporé et l’extrait traité d’abord par 50 grammes d’éther, puis par 20 grammes et enfin par 10 grammes. Les solutions éthérées sont évaporées, le résidu transformé en sulfate et on lave ce sulfate, ou encore on transforme en oxalate.

17“ Procédé Arnaud. — Nous recommandons spécialement ce procédé, c’est celui qui présente les garanties les plus sérieuses. D’après M. Arnaud, l’écorce, pulvérisée très finement, est traitée par une dissolution de carbonate de soude saturée à la température ordinaire : on ajoute juste assez de cette solution pour former une pâte épaisse qu’on laisse reposer jusqu’au lendemain ; à ce moment la masse doit être devenue pulvérulente mais non tout à fait sèche, car il est indispensable que les alcaloïdes restent à l’état d’hydrates pour bien se dissoudre dans

l’huile de pétrole. L’emploi du carbonate de soude est avantageux parce qu’en cristallisant du jour au lendemain il brise les petits fragments d’écorce composant la poudre, tout en mettant en liberté les alcaloïdes.

On épuise alors à chaud par l’huile lourde de pétrole (D = 0,800) dans un appareil spécial, permettant l’agitation et la filtration de l’huile chargée d’alcaloïdes. On lave cette huile encore chaude par de l’eau acidulée par l’acide sulfurique à 5 pour 100. On répète cette opération jusqu’à épuisement de l’écorce, ce que l’on constate aisément par quelques gouttes d’ammoniaque ajoutées à l’eau acidulée du dernier lavage de l’huile ; il ne doit pas se former de précipité d’alcaloïde.

Les liquides acides réunis contiennent la totalité des alcaloïdes, que l’on sépare et que l’on dose par la méthode de de Vry ou d’Oudemans.

Lorsqu'on emploie le procédé Oudemans les liqueurs acides sont neutralisées exactement et chauffées au bain-marie. On doit avoir un nombre de centimètres cubes de liqueur égal au nombre de grammes de quinquina traité, soit 100 centimètres cubes pour 100 grammes d’écorce. On ajoute 10 grammes de sel de Seignette, et' on attend 24 heures pour séparer le précipité formé.

Ce mélange de tartrates, tqrtrate de quinine et tartrate de cinchonidine, est examiné au polarimètre.

Les alcaloïdes possédant des pouvoirs rotatoires variables, il est évident que les procédés optiques ne peuvent rendre sérieusement service pour le dosage des alcaloïdes qu’en prenant les plus grandes précautions. Un alcaloïde étant séparé et pesé l'examen de son pouvoir rotatoire peut être utile au point de vue de l’appréciation de sa pureté. Mais même dans ce cas il faut tenir compte de la quantité d’acide employé pour dissoudre l’alcali et de la température.

18“ Procédé Oudemans. — Le procédé Oudemans est basé sur l’emploi du polarimètre. On a donné beaucoup de procédés où l’emploi de cet instrument est conseillé, mais par suite de l’oubli de certaines précautions essentielles, plusieurs de ces procédés donnent de mauvais résultats.

Il n’en est pas de même de celui de Oudemans (voyez Journ. de Pharm. ei de Chimie, 5' série, t. IX, p. 347).

Oudemans fait remarquer que d’un mélange d’alcaloïdes du quinquina on peut séparer la quinine et la cinchonidine à l’état de tartrates droits. 11 a déterminé exactement la formule de ces deux composés, et a pris séparément à 17“ les pouvoirs rotatoires de ces deux sels dans trois liqueurs de concentration différentes et contenant des quantités d’acide chlorhydrique déterminées.

Pour 0,40 de tartrate de quinine, et 5 centimètres cubes d’acide chlorhydrique normal, en dissolution dans l’eau, de façon à avoir un volume de 20 centimètres cubes, on trouve

[alD=215“,8.

Pour le même poids de tartrate de cinchonidine dans les mêmes conditions, on trouve

Ces chiffres connus, pour, analyser un mélange des deux tartrates on pèse 0,40 qu’on dissout comme il a été dit, puis on détermine le pouvoir rotatoire molécu-

alcaloïdes natdrels.

laire du mélange, soit a. Soit x le poids de tartrate de quinine contenu dans 100 p. du mélange de tartrates, on trouvera sa valeur par la formule suivante : 215,8 0:4-131,3(100— a:) = 100 a,

de laquelle on dégage x :

H. Meyer a fait une étude comparative des procédés de dosage des alcaloïdes des quinquinas. {Archiv der Pharm., t. CGXX, fasc. 10 et 11, 1882.)