PATHOLOGIE EXPERIMENTALE

Nous avons essayé de montrer, dans les pages précédentes, que les conditions pathogéniques qui président au développement des néphrites chroniques se réduisent, en dernière analyse, à deux principales : d'une part, les troubles de nutrition profonds des cellules épithéliales qui amènent à la fois leur dégénérescence et leur multiplication ; d'autre part, l'irritation des vaisseaux qui détermine dans le tissu conjonctif avoisinant des altérations hyperplasiques.

Dans ces dernières années, on a cherché à reproduire expérimentalement ces conditions morbides, et un grand nombre de tentatives ont été faites pour créer artificiellement des néphrites chroniques. Mais, jusqu'à présent, il faut bien le dire, ces essais ont été, sinon complètement infructeux, du moins peu concluants. On est bien arrivé à déterminer des lésions nutritives de l'épithélium et à provoquer de l'albuminurie : mais jamais on n'est parvenu à reproduire de toutes pièces la néphrite parenchymateuse telle qu'elle se montre à nous sous l'apparence anatomique du gros rein blanc

Les procédés d'expérimentation que l'on a variés de diverses manières peuvent se grouper, en définitive, sous trois chefs principaux :

Dans une première catégorie, c'est la tension sanguine des vais.seaux du rein que l'on augmente ou que l'on di-

minue, de façon à produire dans le parenchyme glandulaire des ischémies, des hyperémies ou des stases.

Dans une seconde série d'expériences, c'est la qualité du sang mis en circulation que l'on modifie, soit en le rendant plus ou moins séreux, soit en le surchargeant de produits étrangers destinés à irriter la substance rénale.

Enfin, on a cherché aussi à transformer, non plus les conditions de circulation de la glande , mais celles de l'excrétion glandulaire, en entravant d'une façon variable le cours de l'urine. Par ces expériences, on augmente la pression de l'urine dans les tubes excréteurs, et conséquemment on provoque une distension mécanique, une irritation directe des éléments glandulaires eux-mêmes. Nous allons passer en revue, au point de vue spécial qui nous occcupe, ces diverses expériences.

A. Modifications expérimentales de la circulation rénale.

L'augmentation de la tension sanguine dans les vaisseaux du rein peut être déterminée par deux mécanismes essentiellement différents, soit en accélérant l'activité de l'apport du sang artériel, soit en gênant l'écoulement en retour du sang veineux. Le résultat, dans l'un et l'autre cas, est d'accroître singulièrement l'état de réplétion sanguine du rein, mais les conséquences, relativement aux altérations nutritives de l'organe, sont absolument différentes.

La première condition est réalisée par l'expérience qui consiste à lier l'aorte au-dessous du poitit d'origine des artères rénales. De cette façon, on force le sang à pénétrer en plus grande quantité dans le parenchyme de la glande et on détermine, au plus haut degré, une hyperémie active considérable. Or, si l'on examine ce qui se passe à la suite

de cette ligature, on est frappé de l'absence presque complète d'altérations consécutives à l'opération. Runeberg (1) a fait remarquer tout récemment que l'albuminurie, en pareil cas, fait complètement défaut, et il en conclut avec raison que l'augmentation de la tension sanguine dans les capillaires des glomérules n'est pas suffisante à elle seule pour provoquer l'exsudation albumineuse. Il paraît donc logique d'admettre que si l'albumine ne transsude pas, c'est que le sang reste artérialisé et a gardé ses propriétés nutritives ; par suite, que les épithéliums conservent leur vitalité et l'augmentent même, en proportion du surcroît de travail fonctionnel qui leur est imposé ; qu'en un mot, les conditions de l'expérience sont celles d'une forte liyperémie artérielle , mais non d'une inflammation véritable. Cette expérience , fort importante quant au mécanisme intime de la sécrétion urinaire, n'apprend donc rien au point de vue qui nous occupe : elle nous permet seulement de conclure que l'hyperémie, à elle seule, ne saurait être une cause déterminante de néphrite chronique.

La ligature de la veine rénale , qui produit l'hyperémie passive et la stase veineuse, fournit-elle une explication plus satisfaisante de la genèse de certaines néphrites? Ici encore les avis sont très-partagés. Depuis l'expérience classique de Robinson (2), nombre d'expérimentateurs ont pratiqué la ligature de la veine rénale chez les animaux, et les conclusions qu'ils en ont tirées ne sont pas toujours identiques. Ainsi, Munk , Beckmann , Erythropel (3), Stokvis (4) ont cru voir que jamais la stase veineuse rénale ne donne lieu à un processus véritablement inflammatoire.

(1) Runeberg. Des conditions pathogéniques de l'albuminurie. (Nordiskt mediciniskt. Arkiv. Bd IX, 1877.

(2) Robinson. London med. Gaz., 1843.

(3) Erythropel. Zeitschr. f. rat. medic. Bd. XXIV, 1865.

(4) Stokvis. Nederiand. Tijdschr., 1862.

Par contre, les altérations nutritives des éléments glandulaires sont toujours fort prononcées, ce qui se traduit par la constance de l'albuminurie. Voici, en général, ce que l'on observe après l'expérience. Le sang continuant à affluer dans le rein en môme temps que la voie de retour est soudainement oblitérée, il se produit une pression excessive dans tout le système vasculaire de la glande; celle-ci augmente considérablement de volume, et très-rapidement on voit apparaître de l'œdème interstitiel, des hémorrhagies sous-capsulaires et sous-glomérulaires ; simultanément l'urine devient toujours manifestement albumineuse.

Lorsque l'on examine au microscope les modifications dont l'épithélium glandulaire est le siège, on trouve constamment des altérations considérables. Les cellules deviennent graisseuses avec la plus grande rapidité et elles ne sont plus adhérentes à la paroi des tubes contournés ; leur vitalité, en un mot, paraît détruite en même temps que sont atteintes leurs fonctions physiologiques.

Ainsi, la ligature de la veine rénale, tout en donnant lieu à des phénomènes en apparence comparables à ceux que fournit la ligature de l'aorte au dessous du rein, provoque en réalité des accidents fort dissemblables. Dans les deux cas, il y a bien une réplétion sanguine exagérée, mais lorsque l'aorte est liée l'œdème interstititiel ne paraît pas se produire, les hémorrhagies parenchymateuses sont rares, la nutrition des épithéliums n'est pas profondément troublée. Ici, au contraire, l'épithélium s'altère presque immédiatement, et les cellules dégéuérées s'accumulent dans les tubes urinifères.

Est-il permis de comparer ces accidents à ceux qui se produisent dans les néphrites épithéliales ? Evidemment non. On ne peut considérer ces expériences brutales qui aboutissent à la désorganisation du rein et à la mort des ainmaux en deux ou trois jours, comme la représentation,

même éloignée, de ce qui se passe dans les processus inflammatoires les plus aigus : à plus forte raison, ne saurait-on voir là une explication quelconque des phénomènes qui s'accomplissent dans les néphrites chroniques.

Mais on peut se demander si en opérant différemment, de manière à permettre plus longtemps la survie des animaux, on ne réaliserait pas les conditions de certaines néphrites chroniques observées cliniquement sous l'influence d'une obstruction veineuse (1) permanente, et dont le rein des cardiaques offre l'exemple le plus connu. Buchwald et Litten (2) ont essayé de se placer dans ces conditions, et bien que leur procédé fût défectueux, puisqu'il consistait à lier d'emblée en un seul temps la veine rénale, ils ont réussi à conserver plusieurs semaines les animaux ainsi opérés. Or, voici ce qui se produit en pareil cas. Le gonflement œdémateux excessif du rein diminue petit à petit, six ou sept jours après l'opération, et il se fait, dès le treizième jour, une atrophie progressive de l'organe qui arrive à n'avoir plus guère que le tiers du volume de son congénère. L'examen histologique , à cette phase atrophique, révèle une dégénérescence graisseuse complète des épithéliums canaliculaires, surtout dans la substance du labyrinthe : les tubes contournés ont partiellement disparu, les glomérules restent en apparence intacts. Mais, sur aucun point du parenchyme glandulaire, on ne constate d'hypertrophie de la trame conjonctive ; il n'y a pas trace de néphrite interstitielle .

On le voit donc : dans ces expériences l'albuminurie seule est reproduite et rien ne rappelle ni le processus irritatif qui

(1) LuscHKA. a sigoalé un cas d'albuminurie clironique, consécutif à la présence d'une tumeur obstruant la veine cave à son embouchure dans le cœur. Virchow's Arch. Bd. 56, p. 176, 1872.

(2) HucHWALD et Litten. Arch. fur path. Anat. u, Phjs., t. LXVI, p. 145, 1876.

Rendu. 6

aboutit àl'hyperplasie conjonctive, ni la multiplication épithéliale avec régression graisseuse qui est le propre des néphrites parenchymateuses. Il est certain, néanmoins, que la stase veineuse prolongée, soit en altérant les parois vasculaires, soit en apportant un sang mal oxygéné aux éléments glandulaires, finit par amener avec le temps des altérations qui confinent à celles de la néphrite interstitielle, mais jusqu'à présent on n'a pu les reproduire expérimentalement. Peut-être en liant incomplètement et progressivement la veine rénale parviendrait-on à déterminer des lésions analogues à celles du rein cardiaque, mais personne, que nous sachions, n'a fait cette expérience.

Jusqu'ici, nous avons envisagé les cas où la tension sanguine intra-rénale est accrue, et nous avons vu que ni l'hyperémie artérielle ni la stase veineuse passive ne rendent un compte satisfaisant de la genèse des néphrites chroniques. Inversement, on s'est demandé quelle serait l'influence de la diminution de pression du sang sur l'état de la glande. C'est la condition qui est artificiellement réalisée par la ligature de Vaorte au-dessus des artères rénales. Or, cette ischémie expérimentale, contrairement à ce que l'on pourrait supposer à priori, donne lieu à des altérations nutritives aussi considérables, sinon plus, que la ligature de la veine. Zieloncko (1), qui a repris en les contrôlant les expériences d'Hermann et d'Overbeck, est arrivé à cette conclusion que les lésions de structure du rein sont en raison directe de la sténose aortique. Sous l'influence de la ligature incomplète de l'aorte, le parenchyme glandulaire se tuméfie et les épithéliums se gonflent : à un degré plus élevé, la dégénérescence graisseuse envahit les cellules. C'est donc là quelque chose qui rappelle de loin

(1> ZiELONCK.0. Uber der Zusammenhang Zwischen Verengerungen der Aorta und Erkrankung des Nierenparenchyms, (Virch. Arch. ISTt, t. LXI).

— elle processus de la néphrite épithéliale. Mais il ne faut pas accepter d'emblée les résultats de ces expériences, et il convient de faire des réserves. D'abord, la survie des animaux auxquels on pratique la ligature de l'aorte abdominale est en général si courte, qu'il est difficile de conclure d'une façon probante. Ensuite, et c'est là l'objection la plus sérieuse, en liant l'aorte, on intéresse simultanément les filets nerveux qui se rendent au rein, ce qui change singulièrement les conditions de l'expérience.

C'est de la même façon, croyons-nous, que l'on doit interpréter les expériences de ligature de Vartère rénale proprement dite, pratiquées par Schûltz, Blessig et Cohn. Le résultat de cette opération n'est pas seulement de déterminer l'ischémie de l'organe, mais d'irriter les nerfs qui s'y rendent. Il y a donc là des phénomènes complexes : d'une part, la diminution de la pression artérielle et la stase veineuse et capillaire qui en est la conséquence; d'autre part, l'excitation directe du parenchyme glandulaire par l'intermédiaire des nerfs altérés et malades. Aussi, deux ou trois jours après une semblable opération, voit-on la substance corticale pâle et anémiée, tandis que les pyramides sont fortement injectées. L'épithélium des tubes contournés est détaché de la paroi et granuleux : plus tard, il s'infiltre de granulations graisseuses, en même temps que se prononce l'atrophie de la région corticale. Ce qu'il y a de particulièrement intéressant, c'est qu'on trouve parfois la trame conjonctive hyperplasiée, et qu'il semble se faire simultanément un commencement de néphrite interstitielle.

Ce qui ressort de la façon la plus incontestable de ces diverses expériences, c'est que les modifications de la pression sanguine intra-rénale détruisent, ou tout au moins altèrent profondément les propriétés vitales des membranes vasculaires. C'est là, vraisemblablement, l'explication la meilleure de l'albuminurie qui se montre dans

toutes ces circonstances, qu'il y ait augmentation ou diminution de la pression sanguine. Il suffit de jeter une ligature passagère sur l'artère rénale, et de l'enlever deux heures après pour voir se produire un œdème passif du rein et une transsudation albumineuse (Cohnheim). Mais ces expériences, d'une haute valeur quand il s'agit d'expliquer le symptôme albuminurie, ne donnent pas la clef de la production des néphrites chroniques , et nous pouvons en conclure que ni l'hyperémie, ni l'ischémie ne constituent le phénomène essentiel de ces états morbides. Ce que l'on reproduit ainsi artificiellement, ce sont des altérations nutritives, des dégénérescences, bien plutôt qu'un véritable processus inflammatoire.

B. Modifications expérimentales de la arase sanguine.

Les changements de constitution du sang exercent-ils une influence suffisante pour produire à la longue des inflammations rénales? C'est-là une question dont la solution expérimentale aurait une haute portée, mais qui jusqu'à présent est restée tout à fait dans l'ombre.

Non pas, cependant, que les physiologistes ne se soient occupés des rapports respectifs de la crase du sang et de l'état des urines; c'est-là, au contraire, comme on le sait, une des études qui ont été le plus travaillées dans ces vingt dernières années. Mais toutes les expériences portent sur les conditions pathogéniques de l'albuminurie en général, et non des néphrites chroniques. Aussi ne trouvons-nous c[ue des documents tout à fait insuffisants et contradictoires.

Il est à peu près démontré que la proportion d'eau contenue dans le sérum du sang n'influe en rien sur l'état du darencbyme rénal, et les expériences de Stokvis,d'Amster-

dam, ont montré que l'on pouvait rendre un animal trèshydrémique sans le faire devenir albuminurique, à plus forte raison sans provoquer de néphrite. Il en est de même lorsque par des saignées répétées on arrive à diluer le sang et à restreindre considérablement la proportion des globules : le tissu du rein n'en subit aucune fâcheuse influence.

En est-il de même lorsque le sang charrie, à travers les vaisseaux du rein , des substances irritantes par ellesmêmes, ou en quantité trop considérable? Le raisonnement répond d'avance par la négative, mais iJ est juste de dire que les faits expérimentaux ne répondent guère à cette conception théorique. D'ailleurs, fort peu de tentatives ont été faites dans cette voie, qui serait peut-être féconde. Ainsi, nous n'avons trouvé nulle part d'indication concernant l'élimination expérimentale de l'acide urique et des urates ; et aucune expérience, que nous sachions, n'a été faite pour reproduire les lésions de la néphrite interstitielle si commune chez les goutteux.

Par contre, l'étude de l'alcoolisme expérimental a été poursuivie très-complètement en Allemagne par P. Ruge (1), et en France par M. Magnan ; mais les résultats obtenus ne sont concluants, ni dans le sens de la néphrite épithéliale, ni dans celui de la néphrite interstitielle. Voici ce que nous trouvons indiqué dans le livre de M. Magnan au sujet des altérations rénales : « Les reins subissent un commencement de dégénérescence graisseuse, la surface reste lisse et unie, la substance corticale et ses prolongements entre les pyramides de Malpighi offrent une teinte jaunâtre assez accusée ; au microscope, on voit les tubuli légèrement tuméfiés, un peu troubles, remplis d'épithéliums granulograisseux. »

(t) Ruge. Virchow's Archi. XLIX, p. 237, 1870.

Ainsi, des modifications de structure des épithéliums, capables assurément de nuire au fonctionnement normal de la glande, mais non assimilables à de véritables inflammations, tels sont les seuls résultats fournis par l'alcoolisme expérimental.

L'empoisonnement artificiel des animaux par le plomb n'est guère plus démonstratif. M. Ollivier a bien constaté certaines dégénérescences épithéliales, qui permettent peutêtre d'expliquer l'albuminurie, mais il n'a jamais pu reproduire la sclérose du rein. Rosenstein n'a pas été plus heureux dans ses tentatives, et cependant il s'agit là d'une cause de néphrite palpable, démontrée par la clinique, et sur laquelle il n'est guère possible d'émettre le moindre doute. Ceci montre combien l'expérimentation est loin de réaliser les conditions complexes de la clinique. Ainsi voilà un agent toxique, dont l'absorption entraîne une inflammation chronique des reins. Il semble tout naturel, au premier abord, de supposer qu'il s'agit d'une irritation directe, dùe à la présence du plomb en nature et à son passage à travers les vaisseaux du rein ; et de fait, c'est là, très-vraisemblablement, ce qui se passe. Et pourtant, quand on essaie de reproduire les conditions de ce mécanisme, en apparence si simple, on arrive à des résultats tout à fait incertains, nouvelle preuve de la circonspection et de la réserve avec laquelle il faut accueillir l'application à la clinique des faits expérimentaux. C'est en faisant un raisonnement semblable que Rosenstein a cru, à tort, pouvoir mettre en doute l'action pathogénique du plomb ; c'est également beaucoup trop préjuger de l'expérimentation, que de nier l'action de l'alcool sur la production de la sclérose du rein, sous prétexte que chez les animaux chroniquement alcoolisés on ne trouve que de la stéatose.

En résumé, nous voyons que jusqu'à présent, de toutes les expériences pratiquées en vue de modifier les conditions

de la tension et de la crase sanguine dans le parenchyme rénal, aucune n'a réussi à reproduire complètement les altérations, soit du gros rein blanc, soit du petit rein granuleux. Sous ce rapport, si l'anatomie pathologique et l'étiologie peuvent faire présumer dans ces deux cas une pathogénie fort différente, ici un vice de nutrition de l'épithélium, là une irritation d'origine vasculaire , l'expérimentation n'est pas encore assez avancée pour confirmer ces suppositions.

C. Modifications expérimentales de la pression du liquide urinaire dans le parenchyme glandulaire.

Lorsqu'un obstacle quelconque entrave le cours de l'urine, nous avons vu qu'il s'ensuivait, à la longue, une véritable néphrite interstitielle. Ces conditions pathologiques peuvent être très-aisément réalisées par l'expérimentation, et il suffit pour cela, ainsi que l'a fait M. Charcot (1), de lier l'uretère d'un cobaye. On constate alors, au bout d'une quinzaine de jours, des altérations intéressantes. Le rein est augmenté de volume, le bassinet distendu, la substance corticale moins épaisse. Histologiquement, on trouve les gros canaux collecteurs dilatés, letir épithélium aplati et comme refoulé excentriquement. Le tissu conjonctif intertubulaire est accru d'épaisseur et infiltré d'éléments embryonnaires plus nombreux qu'à l'état normal. Ces lésions sont encore plus prononcées dans la région du labyrinthe. Là, il existe indubitablement une production exubérante de tissu conjonctif interstitiel, avec ses deux variétés fibreuse et embryonnaire : il n'est pas rare d'y trouver de petits amas de leucocytes qui sont de véritables

(1) Charcot et Gombault. Progrès médical, 1878, p. 80.

abcès microscopiques. Cette hyperplasie conjonctive entraîne ses conséquences habituelles, l'atrophie des tubes contournés ; seulement, l'apparence de ces canaux est trèsdifférente de ce qu'elle est à l'état normal. Au lieu de l'épithélium granuleux et obscur qui les tapisse, ce sont de petites cellules cubiques et aplaties qui leur forment un revêtement régulier, preuve de la distension à laquelle ont été soumis les tubes urinifères.

Ici donc, l'expérimentation reproduit les conditions d'une véritable néphrite interstitielle, et elle fournit des données intéressantes sur le mécanisme de la production des lésions. L'altération fondamentale est sans doute l'hyperplasie conjonctive, mais elle offre, comme nous l'avons vu, des différences avec la véritable néphrite spontanée. Les gros vaisseaux ne sont pas atteints d'endartérite, comme dans cette dernière, et les petits capillaires seuls ont leurs parois embryonnaires. D'autre part les tubes urinifères sont sensiblement distendus, ce qui ne se voit pas dans le rein granuleux, et cette distension transforme la capsule de Bowmann en une sorte de petite kyste microscopique, sans que le glomérule soit irrité. Il y a donc là des conditions anatomiques spéciales, en rapport avec l'origine de cette néphrite expérimentale (1).

(1) Nous avons essayé de reproduire cette expérience sur un chien en entourant l'uretère d'un anneau de caoutchouc assez peu serré pour ne pas amener une oblitération totale de l'uretère. M. Regnard nous a prêté dans ce but le concours de son talent expérimental : mais le gonflement résultant du traumatisme a produit les mêmes effets qu'une ligature complète de l'uretère. Au bout de vingt jours, l'animal a été sacrifié, et l'examen histologique, pratiqué par M. Malassez, a montré qu'il s'était fait une néphrite interstitielle aiguë, allant sur quelques points à la suppuration; en un mot des lésions analogues au rein chirurgical. Les faits intéressants à relever, dans les détails histologiques que M. Malassez a bien voulu me fournir, sont d'une part l'intégrité presque complète de l'épithélium, d'autre part l'existence d'une endarlérite des petits vaisseaux ; enfin, la tendance marquée vers l'organi-

Si nous comparons, en définitive, les divers procédés expérimentaux que nous venons de passer en revue, nous n'en trouvons que deux qui reproduisent artificiellement des lésions rénales d'ordre véritablement irritatif, comparables, dans une certaine mesure, à ce qui se passe dans les néphrites chroniques. Ce sont, d'une part, la ligature de l'artère rénale et des nerfs qui l'accompagnent, d'autre part celle de l'uretère. La première provoque des altérations complexes, très-imparfaitement connues, mais qui paraissent porter de préférence sur la nutrition et la prolifération de l'épithélium glandulaire ; la seconde détermine très-nettement une néphrite interstitielle. Par contre, nous avons vu que tous les procédés qui consistent à intoxiquer chroniquement des animaux avec des substances susceptibles d'irriter le rein n'ont jamais réussi à provoquer la sclérose rénale. Il ne faudrait pas en conclure quepathologiquementces causes toxiques n'eussent aucune influence ; loin delà, mais il faut admettre c{u'il y a encore bien des inconnues dans le problème. Sous ce rapport, nous ne pouvons nous défendre d'établir un rapprochement entre la pathologie rénale et la pathologie hépatique. Pour le foie, on connaît deux formes de sclérose, l'une consécutive à l'irritation de la veine porte, l'autre à la phlegmasie des canaux biliaires. Cette dernière est artificiellement reproduite par la ligature du canal cholédoque, tout comme la néphrite interstitielle par celle de l'uretère. Quant à la cirrhose veineuse, elle se montre aussi expérimentalement à la suite de la ligature graduelle de la veine porte, ainsi que l'a montré Solowietî. Or, il est à remarquer que

sation fibreuse que présentaient sur certains points les lésions irritatives. Il y a donc lieu de croire qu'en répétant l'expérience, de façon à ne pas oblitérer totalement l'uretère, et en choisissant des animaux dont la sécrétion rénale est moins active, on arriverait à réaliser complètement les conditions de la néphrite interstitielle consécutive.

jamais chez les animaux on n'a pu créer de toutes pièces cettf cirrhose vulgaire, en les soumettant à des ingestions répétées d'alcool ; ce que l'on constate dans ces conditions, c'est la stéatose des cellules hépatiques, tout comme celle de l'épithélium rénal chez les chiens rendus alcooliques. Et cependant, est-il une influence pathogénique mieux démontrée que celle de l'alcool sur la cirrhose du foie '!

La conclusion que nous devons tirer de cette étude de pathologie expérimentale, c'est qu'il reste beaucoup à faire avant de connaître le mécanisme intime qui préside aux néphrites chroniques. On peut, à la rigueur, reproduire des lésions morbides : on ne crée pas une maladie. Dans l'état actuel de la science, l'expérimentation ne justifie paj la divison de la néphrite parenchymateuse et de la néphrite interstitielle que nous imposent l'anatomie pathologique et la clinique ; mais cette contradiction apparente ne tient qu'à l'imperfection de nos procédés, et c'est aider à la solution du problème que d'en indiquer les desiderata.