SUR

Les péBurTs Du SaLvARsan pans LA SyPuizis Ner- VEUSE. — En 1910 la découverte du salvarsan par Ebrlich et Hata apporta aux syphiligraphes un médicament d’une activité jusqu'alors inconnue qui révolutionnait la thérapeutique et devait donner des résultats plus satisfaisants que le mercure dans les syphilis nerveuses rebelles. On comprend l'enthousiasme qui accueillit une médication dont une seule injection de 0,30 devait, d’après l’inventeur, stériliser entièrement l'organisme. Aussi Ehrlich était-il salué par des applaudissements unanimes quand à la Société de Médecine de Berlin Altet Wechselmann lurent leurs premières communications sur les effets du nouveau produit. Pourtant la méthode emplovée pour l’administrer était alors fort imparfaite. On employait le procédé de Alt et Schreiber. La dose de 0,30 à 0,50 de 606 était dissoute dans quelques gouttes d’alcool méthylique et 10 cc. d’eau alcalinisée par 2 a 10 cc. d’une lessive de soude décinormale, le tout dilué dans 20 cc. d’eau stérilisée. Les injections provoquaient dans la fesse des douleurs atroces. Plus tard Wechselmann et Michaelis ajoutèrent quelques qouttes d’acide acétique pour neutraliser les solutions et les rendre moins douloureuses.

Comme excipient Wechselmann et Lange employaient le sérum physiologique, Kromayer et Wolez l'huile d'olive et la paraffine, Lafay et Lévy Bing la graisse stérilisée mélangée à l'huile d’œillette.

La méthode Schreiber, Weintraub et Ravaut consistait à employer une moitié du médicament en injec lion intra-veineuse dans un milieu alcalin et l’autre

TRE moitié en injection intra-musculaire dans un milieu acide.

Dans les premiers essais sur la syphilis nerveuse, dans le tabes et dans la paralysie générale, on employait les mêmes doses uniques fortes que dans la syphilis cutanée. Ehrlich préconisait 0,60 chez l’homme, 0,50 chez la femme, Hata fixait la dose mortelle à 0,07 par kilog, AÏL employait 0,50, Milian 0,70 et niait toute toxicité à 1 gr. 20, Brocq 0,45 à 0,50, Jeanselme et Grouven 0,70 à 0,80 même 1 gr. 80, Lévy Bing et Lafay 0,50 à 0,80, Marie et Guelpa 0,40, Tissier 0,60 à 0,70, Hudelo et Thibaut 0,50 à 0,60. Duhot fixait ainsi les doses : hommes adultes de 65 à 95 kilogs : gr à 10:97. 10, dé 50,400 kl0gs 0,70 2270 qe hommes adultes tarés, de 70 à 80 kilogs : 0,70, de 65 à 70 kilogs : 0,60.

On conçoit qu’en employant de telles doses pratiquées une seule fois on n’obtenait pas de grands succès dans la syphilis nerveuse. Pourtant Michaelis prétendit à la Société de Médecine de Berlin le 20 novembre 1910 qu'il avait obtenu une amélioration de trois mois chez un paralytique général traité par une seule injection. Oppenheim fit des essais dans les mêmes cas mais n’obtnt aucun résultats. De nombreux auteurs remarquaient par contre de graves, accidents et publiaient des cas mortels à la suite d’injections chez des paralytiques généraux. Devant ces insuccès Ehrlich au Congrès de Kænigsberg conseilla une grande prudence pour l'emploi du médicament dans les lésions nerveuses anciennes. Il préconisa dans ces cas, l'emploi des doses fractionnées de 0,30 chez

l’homme (maximum 0,45) de 0,20 chez la femme et de répéter injection au bout de 15 jours à trois semaines.

L'injection intramusculaire encore généralement employée au début présentait trop d’inconvénients pour que son emploi put être généralisé. Toujours douloureuse, elle provoquait des enkystements graves qui empêchaient la répétition des injections. Bayet Dujardin et Desneux cherchèrent à vulgariser l’injec- Uon intra-veineuse permettant une action plus active du médicament. Si dans la syphilis primaire Bodin, Leredde, Jeanselme, Stern constataient de nombreux cas de stérilisation incomplète, c'était surtout dans les syphilis nerveuses rebelles que les résultats du traitement étaient jugés insuffisants. Aussi les auteurs augmentèrent peu à peu le nombre desinjections. Les uns employaient des doses faibles répétées pour éviter lee accidents que l’on craignait de provoquer, particulièrement dans les syphilis anciennes. Balzer employait 0,15 ou 0,20 par semaine et répétait l'injection pour un total de 0,60. Sicard déclarait que la dose de 0,30 ne devrait jamais être dépassée. Emery employait une dose de 0,30 par semaine répétée 5 ou 6 fois, en séries renouvelables au bout de deux mois. Ravaut 0,30 en associant la médication mercurielle. D’autres auteurs employaient des doses fortes massives préconisées par Leredde mais ils avaient soin de débuter par des doses faibles dans la syphilis nerveuse puis 0,30, 0,45 0,60 tous les huit jours. Leredde combattait les doses fractionnées, incapables par leur répétition d’avoir l'effet d’une dose forte. Il attribuait tous les accidents à la réaction d'Herxheimer et rappelait que

NO la dose de o,o1 par kilog doît être toujours employée. Milian employait les mêmes doses. Des résultats étaient publiés dans toutes les manifestations de la syphilis nerveuse. Meyer, Pick, Hugel, Sicard signalaient linfluence favorable du traitement‘sur le syndrome méningé, Neuhaus, sur les troubles dysarthriques de la parole, Montesanto, Marcus sur les paralysies faciales, Herxheimer, Schonnfeld, Hirsch, Schmidt, Wechselmann, Siskind, Treupel et Lévi, de Lapersonne sur le nerf optique, Siskind, Schmidt, Hirsch, Marinesco, Werther sur lhémiplégie récente. Hans, Ritter, Schmalin, Willige, Dind sur lPaphasie, Sicard et Bloch sur la paraplégie, Friedlander, Ziller, Marinmesco, Mac Donagh, Sicard, Bloch, Leredde, Marcus sur le tabes incipiens, Wechselmann, Friedlander, Nagelschmidt, Rebhfeld sur le tabes établi. De multiples essais étaient tentés également dans la paralysie générale. Après Alt qui prétendait obtenir un Wassermann négatif dans le sang d’un paralytique général Karl Taege remarquait les bons effets du traitement au début de la maladie. Hans Willinge obtint 6 améliorations sur 21 cas traités, Marcus trois améliorations, Schmidt sur 11 cas trois améliorations. Sicard, Bloch, Sellei, Marcus, Dobrowitz, Werther une diminution des troubles dysarthriques et une légère amélioration de Pétat mental. Crocq de Bruxelles publiait cinq cas d'amélioration. Il n'avait pas mulliplié le nombre des piqûres mais il tirait de son travail ces conclusions: « J’ai la conviction qu’en « répélant les injections tous les mois on arriverait à «des résultats plus appréciables; résultats qui ne « dépasseraient cependant jamais le niveau deslésions

— F9 == « destructives et irrémédiables ». Soukhanoff remarquait une amélioration notable au début de la paralysie générale et un bon effet du traitement sur l’état général à ia période d’état. A. Marie, Ralph, Hamell, Moltscharoff coneluaient à l’innocuité du traitement. Werther Treupel et Lévi constataient une exagéralion des phénomènes d’excitation et des troubles psychiques allant jusqu’à nécessiter linternement. Cette curieuse réaction constatée de nombreuses fois dans la suite chez les paralytiques généraux doit être attribuée à la réaction d’'Herxheimer.

Parmi les.adversaires du traitement dans la paralysie générale nous trouvons Bayet et Jacques, Marinesco, Oppenheim, Darièr et Cottenot, Neuhaus. Ivany ne constatant pas d'amélioration après deux injections de 5o à 60 centigrammes concluait à l’inefficacité du traitement. Pélissier étudiant le traitement des sypbhilis nerveuses insistait sur les accidents causés par le salvarsan, les dangers de la réaction d'Herxheimer, les effets toxiques du 606 et les neurorécidives.

Le Néosarvansan pans LA Sypxizis NERVEUSE. — Le néosalvarsan fabriqué par Ehrlich en 1910 était également essayé dans le traitement de la syphilis nerveuse. Schreiber qui le premier l'avait utilisé préconisait des doses beaucoup trop fortes à des intervalles trop rapprochés. Comme pour le salvarsan Ehrlich conseillait une grande prudence chaque fois que le système nerveux était atteint. Il conseillait de débuter le traitement par des doses de 0,15 que lon

augmentail progressivement. Croyant à une certaine toxicité du produit à l'égard des tissus nerveux déjà lésès, craignant l'action brutale de la réaction d’Herxheimer provoquée par un médicament très actif il conseillait de ne pas employer le 606 et le 914 dans le tabes et dans la paralysie générale. C’est vers la ‘deuxième ou troisième dose que Bizard, Sicard et Gutmann craiguaient l’action du médicament provoquant un neurotropisme d’alarme. Obfenant des résultats peu satisfaisants dans les syphilis nerveuses anciennes de nombreux auteurs se rangeaient à lavis de Ehrlich. Citons Vento (1912), Townbridge (1912), Nonne (1912). De son côté Oppenheim (1912) était aussi très peu enthousiasmé par ses résultats, sur 24 paralytiques généraux traités il notait 15 stationnaires, 6 accélérations, 3 rémissions. Klineberger (1912) traita 31 P. G., eut 7 morts à bref délai, 16 avaient évolué, 5 stationnaires, 3 eurent des rémissions. Mever de Koœnigsberg (1913) enquêtant sur 14 asiles, sur 286 traitements par le salvarsan signalait 266 cas sans résultats, 7 améliorations, 13 rémissions, ces malades élaient traités avec une dose de 0,40 à 1 gr. 20 de salvarsan.

Nicolas et Charlet (1912) traitèrent un paralytique général par des injections de 0,50, 0,60, 0,60, 0,60 de salvarsan puis un mois après 0,50, 0,60, 0,60, l’évolution de la maladie fut arrêtée mais linterruption du traitement amena une exagération rapide de Ja maladie.

Hudelo disait avoir obtenu des résultats franchement mauvais, pires peut-être que ceux du mercure,

il signalait dès les premières injections une éxagération des symptômes nécessitant l’internement.

Les adversaires irréductibles de la médication accusaient le salvarsan et le néosalvarsan de rendre les ussus nerveux plus fragiles. Gaucher signalait même un cas de paralysie générale précoce survenu un an après un traitement par du 606. Par crainte des accidents beaucoup d’auteurs employaient des doses très faibles dans la syphilis nerveuse utilisant les doses répétées de 0,15 de néosalvarsan par semaine en injections intramusculaires huileuses selon la technique de Balzer.

Pourtant d’autres auteurs cherchaient à vaincre les difficultés du traitement et entreprenaient une étude attentive sur l'emploi des doses. Jeanselme, Chevalier, Vernes et Marcel Bloch signalaient les dangers des doses trop faibles causant des neurorécidives et lirritation méningée. Estimant qu'avec le néosalvarsan on possédait un médicament beaucoup plus actif que le mercure son action curative devait être recherchée dans toutes les syphilis nerveuses. Mais ils insistaient sur la nécessité de mulüplier les séries d’injections avec patience et persévérance. Ces auteurs employaient des doses d’abord faiblement progressives puis 0,50 de salvarsan ou 0,60 de néosalvarsan en séries de 5 à 6 injections espacées de 8 en 8 jours.

Milian puis Leredde insistèrent à la Société de Dermatologie et de Syphiligraphie (1912-13) sur l’emploi indispensable des hautes doses allant jusqu’à 1 gr. 5o de néosalvarsan dans les syphilis nerveuses anciennes et rebelles. Leredde niait toute toxicité du

NS ae médicament et attribuait tous les accidents du début à la réaction d’Herxheimer. Grâce à un traitement énergique et des séries répétées il espérait vaincre les syphilis nerveuses les plus résistantes et obtenir la négativation de toutes les réactions de laboratoire.

L'étude de la thérapeutique du tabes et de la paralysie générale était étroitement liée aux récentes découvertes. L’anatomo clinique, grâce aux travaux de Babinski, Nageotte, Ravaut, Sicard, Clovis Vincent, avait montré l’existence de la méningo-vascularite syphilitique précédant et causant même d’après certains auteurs toutes les syphilis nerveuses. Pour révéler le début de cette importante lésion méningo-vasculaire le laboratoire avait perfectionné ses méthodes d’investigation dans la recherche des éléments pathologiques du liquide céphalo-rachidien. Une étude précise fut entreprise sur l’hypertension, la détermination quantitative du Bordet Wassermann, la numération des éléments cellulaires grâce à la cellule de Nageotte, l'examen cytologique après centrifugation du liquide rachidien, le dosage de l’albumine par le procédé de Sicard et Cantaloube, la recherche des globulines par le procédé de Noguchi. Enfin Roncheze montrait toutes les ressources que l’on devait tirer de la réaction de Lange, principalement dans la paralysie générale. Toutes ces réactions précises n'étaient pas seulement de précieux moyens de diagnostiquer l'atteinte du Système nerveux par la syphilis mais encore des témoins indispensables pour quider et renseigner le médecin dans la pratique d’un traitement sérieux.

En 1913 après de nombreuses recherches, Noguchi

et Moore découvraient le tréponème pâle dans le cerveau des paralytiques généraux. La spirochéte siégeait dans l'écorce, principalement dans la région du girus frontal. Les recherches de Levaditti, Marie, Bankowsky, Marinesco confirmaient cette importante découverte. Ainsi la nature purement syphilitique de la paralysie générale affirmée par Fournier, Krafft- Ebing était dès lors un fait définitivement acquis. Se basant d’une part sur ces découvertes récentes, d’autre part sur les progrès du traitement arsenical dans la syphilis nerveuse et particuliérement dans le tabes, de nombreux auteurs entreprirent avec plus d’espoir les essais du traitement de la paralysie générale. Leredde iraitait en série 13 paralytiques généraux par sa méthode intraveineuse des doses fortes. En juillet 1913 il exposait son travail à la Société Française de Dermatologie et de Syphyligraphie. Les bons résultats de son traitement avaient d'autant plus de valeur qu’il s'agissait de malades traités en série et que parmi eux se trouvaient des paralytiques généraux à un stade déjà avancé de la maladie. Comme dans le tabes le but de l’auteur était d'obtenir la stérilisation de toutes les réactions de laboratoire. Après chaque série de traitement poussé avec la plus grande énergie jusqu'aux doses de 1 gr. 20, 1 gr. 30 el même 1 gr. 50 répétées, il pratiquait un examen chimique et biologique du liquide céphalo-rachidien, puis un dosage quantitatif de la réaction de Wassermann. L'amélioration progressive de ces précieux témoins étaient les meilleurs indices des bons effets du traitement qui n’était pas sans provoquer une amélioration très sensible de l’état

ts mental. Sans doute Leredde n’arrivait pas comme dans le tabes à une négativation complète des réactions mais il pouvait déclarer qu’en principe la paralysie générale devait être regardée comme curable par un traitement énergique et prolongé.

Sicard et Reilly estimaieñt en 1913 que «depuis l'application méthodique du salvarsan dans la paralysie générale les rémissions en sont plus nombreuses et plus longues, les reprises de la vie active deviennent possibles par intermittence, la maladie a perdu dans certains cas son caractère progressif, se fixant pendant des mois et même régressant partiellement sans qu'il y ait pourtant guérison réelle, la réaction de Wassermann restant toujours positive dans le liquide céphalo rachidien, elle peut devenir négative dans le sérum sanguin ».

Nicolas et Moutot obtenaient également de réels bénéfices dans la paralysie générale au début mais ils accusaient le traitement de provoquer des ictus dans la paralysie générale confirmée. Legendre et Juquelier (1913) publièrent des observations de paralytiques généraux améliorés par un traitement intra-veineux intensif avec des doses allant de 0,15 à 1 gr. 20 trés bien supportées.

Truelle à Pasile de Moisselles (1913) signalait les bons ellets du traitement. Laignel-Lavastine (1913) constatait la meilleure tolérance de l’arsenic que du mercure chez les paralytiques généraux. Maurice Legendre (1914) dans sa thèse basée sur des observations prises à la Salpêtrière dans lé service de Dejerine et Tinel employait Parsenobenzol et l’énésol. Admettant

Or |: Ye que la perméabilité méningée est proportionnelle à son état inflammatoire, il injectait du nucleinate de soude pour la provoquer. Le passage du médicament à travers les méninges se traduisait par une céphalée et une réachion psychique intense qu'il cherchait à oblenir sans la dépasser. Il constatait les bons effets des doses massives bien supportées, mais toute interruplion {rop prolongée du traitement amenait une recrudescence fatale de la maladie par neurorécidive.

Issa Raphaël (thèse 1914) constatait chez les P. G. la tolérance parfaite d’un traitement arsenical énergique qui devait être longtemps poursuivi pour aboutr {à l'amélioration des troubles mentaux et notait des résul- {ats d’autant plus favorables que la maladie était soignée précocement. Sachs, Strauss, Kalisky, Fordyce, Massarotti (1914) Pujol (1913) Mott et Bunker (1916) Collin et Armour (1918) vantèrent tous les bons elfets de l’arsenobenzol dans la paralysie générale.

Par contre läitaudon (1917) essayant des doses allant 0,15 à 1 gr. 50 mais usant surtout de doses faibles estimait que ses résultats n'étaient pas en rapport avec ses espérances, aussi dans ses conclusions il niaït l'influence de larseno-benzol sur l’évolution de la maladie, et doutait même au début de la P. G. d’être en présence d’une lésion spécifique en évolution et comme telle absolument curable par un traitement approprié. Les rémissions et l'amélioration même des symptômes traduites par l'examen bactériologique ne pouvaient selon lui autoriser à affirmer une tendance à la quérison. Le traitement spécifique n’agiraitque comme un moyen prophylactique en traitant la syphilis elle-

même, mais une fois la mise en route de l’évolution de la maladie {vers la paralysie générale toute thérapeutique serait vaine et l'effort du médecin devrait se borner à l'application d’un traitement symptomatique pour soulager ceux qui en sont les malheureuses victimes.

Le Trarremenr Locaz Dans LA PaRaLysiE GÉNÉ- RALE. — Des auteurs qui pour la plupart avaient employé des injections intra-veineuses de néosalvarsan à trop petites doses pour obtenir un résultat attribuèrent leurs insuccès à l’imperméabilité méningée et voulurent revenir aù traitement local déjà tenté avec la médication mercurielle. En utlisant l’arsenobenzol reconnu plus actif ils espéraient obtenir des résultats plus rapides et jusüfiaient Icurs essais par des découvertes récentes sur la localisation de l'infection dans la cavité méningée. En effet Harry Schmeiner, Rach, Nichols, Hough avaient trouvé letréponème dans le liquide céphalo-rachidien, Gaucher, Merle, Forster dans les ventricules cérébraux des paralytiques généraux. Ulmann après une injection intra-veineuse de salvarsan chez le lapin ne trouvait dans le cerveau que des quantités infinitésimales d’arsenic.. Sicard et Bloch après une injection intra-veineuse de néosalvarsan chez l’homme, trouvaient ensuite dans le liquide céphalo-rachidien une quantité moyenne de deux milligrammes de médicament qu’ils estimaient insuffisante pour une action efficace. Enfin devant la persistance des réactions humorales dans le liquide céphalorachidien Sicard et Reïlly (1913) injectèrent dans le rachis de petites quantités d’arsénobenzol. En plus de

NE AO l’action produite par le médicament ils voulaient provoquer une perturbation méningée permettant un passage plus considérable dans le liquide céphalorachidien du néosalvarsan introduit par la voie intraveineusé. |

Marinesco et Minea (1913) firent tous les deux mois une injection intrarachidienne de 5 milligrammes de salvarsan dissous dans 4 ec. d’eau. Ils constatèrent des troubles très graves, une céphalée intense, des douleurs extrêmenent violentes chez tous les malades dont deux moururent après paraplégie sur 14 cas traités.

Marie et Levaditti (1913) injectèrent à 8 jours d'intervalle des doses de 5 à 15 milligrammes chez 1} malades, les résultats ne furent pas satisfaisants, deux malades moururent deux mois après. Beriel avec de fortes doses de 0,03 centigrammes provoquait la mort de deux paralÿytiques généraux après paraplégie flasque et troubles urinaires |

Jeanselme, Vernes et Marcel Bloch (1913) tentèrent le traitement intra-rachidien avec des doses beaucoup plus faibles. Ils injectèrent progressivement de un à cinq milligrammes de néosalvarsan, ces doses faibles ne provoquèrent pas d'accidents et ils constatèrent une diminution notable de la lymphocytose et de l’albuminose rachidienne. -

Ravaut (1914) associait la médication intraveineuse faite aux doses classiques de 0,30 à 0,90 avec l'injection intra-rachidienne de un à dix milligrammes administrés progressivement à intervalle de 8 jours. Ses résultats furent assez satisfaisants au point de vue clinique et humoral. Les acci-

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dents observés sont légers, quelques céphalée, mais il notait parfois des accidents urinaires assez tenaces quand il augmentait les doses. 1] attribuait les bons résultats de sa méthode à l'emploi de solutions hypertoniques. Nous notons par contre qu’en Allemagne, Weykundt, Jakob et Kofka (1914) attribuaient au contraire les accidents aux doses trop concentrées. Tout dernièrement Ravaut publiait 6 observations de paralytiques géné:aux améliorés par sa méthode (1920) Lehmann (1g17) vantait les bons elfets de ce traitement et publiait les observations de 14 malades dont 2 paralytiques généraux traités avec succès.

Marcorelles (1914) obtint de moins bons résultats chez un P. G. qui mourut après paraplégie flasque et troubles urinaires. Après divers essais de la méthode il concluait en déconseillant le traitement local dans toutes les syphilis nerveuses tardives.

Tzanck (1914) épargnant au malade les risques de l'injection intra-rachidienne pratiquait une ponction lombaire quelques temps après linjection intraveineuse fate aux doses classiques, il prétendait provoquer ainsi un appel du médicament vers la cavité rachidienne et publiait 5 observations de paralytiques généraux légèrement améliorés. La lymphocytose dininuait très notablement à la fin du traitement. Cette méthode fut reprise en 1918 par ce dernier auteur qui publia avec Bernard des observations concluantes chez des paralytiques généraux.

Désirant provoquer une action plus efficace Sicard et Reilly (1914) après trépanation sous anesthésie, injectèrent du cyanure de mercure puis 3 milligrammes

de néosalvarsan dans les ventricules cérébraux de

paralytiques généraux. Cette méthode hardie n’aboutit à aucun résultat.

Les Insecrioxs DE SÉRUM SALVARSANISÉ. — Déjà en 1910 Marinesco avait remarqué que le sérum des syphilitiques traités par le salvarsan agissait cliniquement sur les manifestations secondaires et empêéchait les cultures de se développer.

Certains auteurs pensant à une nature spéciale et différenciée du tréponème de la paralysie générale espéraient obtenir plus de bénéfice d’un traitement utilisant les anticorps d’un sérum actif. C’est en se basant sur ces principes que Marinesco et Minea puis Swift et Ellis firent aux paralytiques généraux des injections intra-rachidiennes de sérum salvarsanisé. Ces auteurs prélevaient de 4o à 50 cc. de sang du malade une heure après l'injection intraveineuse de salvarsan ou de néosalvarsan. Après séparation du caillot le sérum était passé à l’étuve à 56° pendant une demi heure puis mélangé à 18 cc. de sérum physiologique pour 12 cc. de sérum du malade. Ainsi salvarsanisé {2 vivo ce sérum était injecté dans le rachis en quantité variant de 15 à 20 cc. après diminution de la tension du liquide céphalo-rachidien par une poncuon lombaire. Ogilvie, Greines ajoutèrent du salvarsan au sérum afin de le rendre plus actif. Nombreux furent les partisans de cette méthode qui remporta surtout un grand succès en Amérique. Des observations concluantes pour ce traitement dans la paralysie qénérale furent rapportées par Robertson (1913), William