IL — LE CUIVRE

Il semble que KücHLIN, en 1818, ait été le premier en date à

préconiser l’emploi du cuivre en thérapeutique tuberculeuse.

En 1890, LurTon père et fils et AULDE reprennent cette idée. Ils se servaient de phosphate de cuivre qu’ils administraient en ingestions ou en injections; leur enthousiasme suscita, par la suite, de nombreux travaux, tant en Angleterre qu’en Allemagne, en Italie et au Japon.

Les travaux de Mme Von LiNDEN fixèrent dès ce moment les propriétés du cuivre, in vitro vis-à-vis du bacille tuberculeux,

in vivo vis-à-vis de l'infection tuberculeuse expérimentale du cobaye.

Cet auteur aboutit aux conclusions suivantes

1° Le cuivre présente in vitro une affinité cinq cents fois plus grande pour le bacille de Koch que pour les autres bacilles : ses

sels inhibent la vitalité de ce germe à la concentration de 1/1.000.000;

2° Chez ie cobaye tuberculisé, l’administration de doses appropriées de sels de cuivre, prolonge la vie dans la proportion 3 par rapport aux animaux de contrôle.

Le cuivre déterminerait même une lyse bactérienne. FERRARI a confirmé cette action bactéricide:; il opérait, d’ailleurs, avec des concentrations supérieures, de l’ordre de 1/50.000.

Au Japon, en 1916, Koza Orari et MaTsupA se servent dans le traitement des tuberculoses cutanées et de la lèpre, d’une prépa-

ration synthétique de cuivre : la cuprocyanamide de potassium.

En France, CHARCOT, d’une part, qui se servait de sulfate de cuivre ammoniacal; SOULIER et DUMOULIN, RENON et MIGNON,

, : Le Là . Q d'autre part, emploient également la thérapeutique cuprique.

M0 ee

En Italie, FERRARI et SERONO, ce dernier en 1920-1921, utilisent des composés cyaniques et iodés de cuivre contre la tuberculose et la lèpre, avec des résultats satisfaisants. En particulier, SERONO se servait d’une cuproiodase, composé lipoïdique de cuivre, d’iode et de cholestérine, et ceci semble marquer le premier essai de métallothérapie cuprique où l’on se serve pour l’agent métal d’un support organique.

À partir de 1920, c’est l'Ecole Sud-Américaine aui doit retenir toute l’attention, tant par l’étendue de son chtnp d’expériences où s’illustrent une vingtaine d’expérimentateurs, par la continuité dans la méthode et par suite la possibilité de statistiques probantes, que par le fait de l’emploi nouveau du cuivre en combinaison organique.

Les auteurs sud-américains ayant publié sur ce sujet dès 1920, P. SEABRA, puis MEIRELLES, PAMPLONA, LiMA, GURGEL, GOMEZ, PECEGUEIRO, PEREIRA, PEDRO DE NORONHA, SOARES, FILHO, RONGEL, CERQUEIRA, FERREIRA, AMORIM ARESXY, NETTO, etc., se sont tous servis d’une solution de morrhuate de cuivre colloïdal.

Il convient de dire, d’ailleurs, que ces auteurs n’avaient pas cherché à préparer une combinaison organique qui permit au cuivre d’être utilisé en thérapeutique antituberculeuse; l’acide morrhuique, loin d’être considéré comme le support de l'agent métal, semblait, au contraire, l’élément actif. Il bénéficiait, en cela, de la longue suite de travaux des auteurs anglais aux Indes, qui, à la suite de RoGERs (1919), avaient tenté d’appliquer à la thérapeutique antituberculeuse les bons effets des dérivés de l’acide morrhuique sur la lèpre. Mais entre les mains de ces derniers, le morrhuate de soude avait présenté de sérieux et dangereux inconvénients d’administration.

En 1920, SEABRA préparait le morrhuate de cuivre colloïdal et entreprenait une très large expérience. Un résultat d'ensemble en a été publié par Mouzon auquel nous faisons de larges emprunts (Presse Médicale, 16 mars 1929). En ce qui concerne les tuberculoses ouvertes, une première statistique réunit les chiffres produits par MEIRELLES, PAMPLONA, Lima et F.-D. GOMEz. On y lit les résultats de la médication sur l'abondance des bacilles

de Koch dans les crachats. Ces auteurs auraient obtenu la stérilisation de l’expectoration dans les proportions suivantes :

Tuberculoses Disparition ouvertes des B.K.

MÉTRÉDLES M RE Ne ; A Be PAMPLONA LR EE 4 2 SALCADOMIEINA Re ETC Pre 18 9 RÉDAGOMEZ ARR ER EREe 12 2 TOTALE STE AN p1 18

Soit un pourcentage de disparition des bacilles de 35 p. 100. Les temps de cure sont variables et on ne peut tirer aucune indication précise de durée. Les statistiques, en effet, ne précisent pas si les examens microscopiques ont été renouvelés, ce qui oblige à faire une réserve sur la possibilité de réapparition des bacilles de Koch.

En ce qui concerne la chute de la température, le pourcentage

est plus fort :

Cas fébriles Chutes traités de température MÉÉLRELRES En nc Un NS PAPE 13 7 FAMPBLONA RE Rite ON CN 0e 4 3 SALGADO IMA SU or. 28 25 OCR PRET RER 45 39

C'est-à-dire un succès dans 78 p. 100 des cas traités.

Par ailleurs, les mêmes auteurs signalent la disparition des signes fonctionnels, la reprise de l'appétit et du poids. GURGEL a eu également d'importants résultats radiologiques.

, 2 Dans l’ensemble, les résultats se traduisent ainsi :

Gures'cliniques:. vi 200 NN ENS 34 p. 100 Ciresirelatives.; 3... UE 28 — Améliorations plus ou moins nettes ............ 30 —

PP

En dehors de la tuberculose pulmonaire, le cuivre colloïdal n'a été que peu employé : par ARESKY, AMorIM (1928) dans le traitement des abcès froids, et par SayaGo dans le lupus tuberculeux.

Si l'unanimité des auteurs s’était faite sur la bénignité ou même l'absence totale des accidents de la cuprothérapie, par contre le mode d'action restait mystérieux et suscitait des hypothèses

discordantes.

$ III. — LE CERIUM

Le cérium n’est entré en thérapeutique antituberculeuse que depuis une dizaine d'années.

On connaissait, dès le début de ce siècle, les propriétés chimiques particulières des terres rares, on savait qu'ils agissent en catalyseurs pour favoriser des oxydations énergiques. À ce titre, le cérium avait été utilisé comme agent cicatrisant et kératoplastique dans un certain nombre d’affections externes.

C’est au nom de FROUIN que se rattachent les premiers travaux d’expérimentation systématique des solutions de sels cériques; cet auteur a étudié l’action de ces solutions in vitro, sur les bactéries, les émulsions microbiennes et les solutions de toxines.

En 1920, il communiquait à l’Académie de Médecine un résultat d'ensemble de ses recherches; il avait, en particulier, obtenu in vitro, avec des solutions de sels cériques à 1/1.000 un arrêt de développement des cultures de bacilles de Koch; à faibles doses, les bacilles prenaient un aspect granuleux et leur teneur en graisses s’abaissait de 40 p. 100 à 20 p. 100.

FROUIN expérimenta sur le cobaye neuf et sur le cobaye tuberculisé. Chez les premiers, l'injection de solutions de sels cériques déterminait une leucocytose mono et polynucléaire avec augmentation de poids; chez les seconds, l’auteur nota une survie de plusieurs semaines par rapport aux animaux témoins. C’est à la suite de la publication de ces travaux qu’une expérimentation

clinique fut entreprise par H. GRENET et H. DROUIN, et sur laquelle nous reviendrons.

Après FRoOUIN, BERLIOZ (de Grenoble), se servant de chlorure céreux en Solution à 10 p. 100, fit une nouvelle étude des propriétés bactériologiques du cérium et arrivait aux conclusions suivantes :

Le chlorure céreux, à de très faibles doses, précipite les bacté-

ries et les toxines microbiennes: cette propriété est exaltée vis-à-vis du bacille tuberculeux.

Voici, en effet, un tableau comparé de l’action précipitante des solutions de chlorure céreux sous des concentrations décroissantes, sur des émulsions bactériennes

EMULSIONS TITRE DES DILUTIONS

1/100 1/500 1/1.000 1/3.00Q 1/10.000 1/25.000 1/50.000 1/100.000 Staphylococus ...... + + t = 2 Bacille d’Eberth .... + + + — = == — Bacille de Koch..... + + + + + e be =

Le signe + indique qu’il y a eu précipitation. Le signe — qu’il n’y a pas eu précipitation.

En ce qui concerne l’action sur les toxines microbiennes, le même auteur obtenait les résultats suivants

D'abord, le chlorure céreux précipite les toxines de l'extrait aqueux de bacilles de Koch triturés et les toxines de la tuberculine brute, et ceci à la dose de 2 milligrammes de chlorure pour 0 gr. 10 d'extrait.

D'autre part, une très concluante expérimentation lui faisait admettre que les extraits toxiniques ainsi précipités avaient perdu tout pouvoir toxique.

Sur deux cobayes tuberculisés depuis trente-cinq jours, l’un recevait 0 cc. 60 de tuberculine brute, l’autre 0 ec. 60 de tuberculine brute précipitée par le chlorure céreux. Le premier animal mourrait en quelques heures, le second survivait.

Ces résultats, comparables à ceux obtenus par FROUIN, vont se trouver confirmés quelques années plus tard par WALBUM au cours de ses recherches systématiques sur l’action antituberculeuse expérimentale des solutions de sels des différents métaux et de certains composés métalliques.

En 1926, WazBuM publiait une première classification des métaux d’après leur valeur thérapeutique vis-à-vis de la tuberculose.

Sur tout un lot de cobayes tuberculisés, WALBUM pratiqua des injections de solutions de nombreux éléments métalliques à des concentrations qui variaient et étudia ainsi l’action de chacun de ces éléments sur l'infection bacillaire.

As

Il s'agissait de savoir comment se comporteraient les animaux soumis à ces thérapeutiques. La marche de la tuberculose fut suivie surtout à l’aide de la courbe de poids. Puis les animaux qui avaient survécu furent sacrifiés et un examen histologique pratiqué.

De ces travaux, il résulta que la majorité des métaux, quelles qu’avaient été les concentrations employées, n’exerçait aucune action sur la tuberculose expérimentale du cobaye et que les animaux tuberculisés mourraient dans les délais ordinaïres, mais que certains métaux pouvaient donner une survie notable, et que quelques-uns, même, sous des concentrations définies, pouvaient guérir une tuberculose en évolution ou prévenir totalement l’installation d’une tuberculose.

Parmi les six métaux qui composèrent le dernier groupe, se place le cérium.

En 1928, Walbum refaisait des expériences plus précises, en n'opérant qu'avec les métaux reconnus les plus actifs au cours de cette première série d'essais. Et le cérium se révéla parmi les plus efficaces.

Il fit ses expériences sur le lapin et le cobaye. Pour chaque métal, il tuberculisait huit lapins, dont quatre servaient de témoins.

Le traitement était entrepris trente-trois jours après la tuberculisation; par voie endoveineuse, on injectait la solution métallique à des doses telles qu’elle déterminât une faible réaction thermique (de 0 cc. 2, conc. mol. 0,001 à 2 cc. conc. mol. 0,001). Le traitement fut poursuivi quatre mois en moyenne. Pour le cobaye, le traitement fut conduit d’une manière à peu près équivalente (compte tenu des poids) et les résultats furent encore plus brillants : sur six cobayes tuberculisés et soumis au traitement, un seul mourut avec des signes de tuberculose. Les autres moururent très longtemps après sans signes de tuberculose.

Tels sont, brièvement exposés, les états de service du cérium dans le domaine de l’expérimentation physiologique et bactériolo-

gique. On conçoit que de pareils résultats aient pu engager les cliniciens à en faire l’essai sur le malade.

C’est, comme nous l’avons signalé, à H. GRENET et H. DROUIN que l’on doit les premières observations de traitement des tuberculeux par le cérium suivies de celles de RENOX.

Les travaux de ces auteurs, effectués de façon très ordonnée, les ont amenés à cette notion que la médication cérique n’est pas applicable dans les formes aiguës ni dans les formes franchement fébriles de la tuberculose, —— cas où les résultats restent d'ordinaire médiocres, — se bornant à un relèvement passager de l’état général. Toutefois, un autre expérimentateur, RENON, aurait obtenu de belles améliorations dans des poussées aiguës fébriles.

GRENET et DROUI se servaient de sulfate cérique en injections intraveineuses, intramusculaires et sous-cutanées.

RENON a essayé l’ingestion et les voies intrarectale et intratrachéale.

Les réactions locales et focales pour ces auteurs ont été en général bénignes, lorsqu'il s’agissait de malades non en poussée évolutive fébrile; chez ces derniers malades, et en employant des doses faibles et espacées, la tolérance était variable.

Les résultats obtenus ont été, dans l’ensemble, excellents chaque fois qu’il s’est agi de tuberculoses chroniques. En particulier dans la tuberculose pulmonaire, on peut résumer ainsi la marche des améliorations :

Prétuberculose, — reprise du poids, retour de lappétit, — extinction des signes de pleurite lorsqu'il y en avait.

Au stade de début, avec signes de condensation à un ou deux sommets, et expectoration bacillifère, on obtenait d’une façon presque régulière la stérilisation des crachats en bacilles de Koch, après deux ou trois séries d’injections, puis la cessation de toute expectoration, avec reprise de l’état général.

En présence de lésions caséeuses, le traitement a dû être poursuivi, plus longtemps mais avec de bons résultats. En quelques mois, on a souvent obtenu l’arrêt de l’expectoration et de la toux, la chute de la température, la reprise du poids et le retour à l’activité quasi normale. S'il n’est pas possible d'affirmer la guérison vraie des lésions, tout au mois cela équivaut-il à une

pires

guérison clinique, puisque ces malades ont pu retrouver une vie sociale.

Nous avons dit plus haut que GRENET et DouiN déconseillaient l'emploi du cérium dans les formes de tuberculoses pulmonaires avec poussées évolutives. De même dans les formes hyperpyrétiques, ou dans les formes cavitaires avec état général sévère, la médication qu’ils employaient a paru contre-indiquée.

Ces auteurs insistent encore sur cette notion que souvent l'amélioration attendue ne se manifeste pas dès la première série d’injections, et qu’il y a lieu de pratiquer, pour la voir apparaître, une deuxième, voire une troisième série.

En dehors de la tuberculose pulmonaire, ils ont traité avec succès un certain nombre de lupus, de tuberculoses verruqueuses, de gommes.

Les adénites leur ont fourni les plus beaux résultats. La guérison fut presque la règle, qu’il se fût agi d’adénites fistulisées ou non.

Enfin, en matière de tuberculoses viscérales ou ostéo-articulaires, leur expérimentation, encore qu’elle ait été favorable, n’a pas été assez étendue pour qu’on puisse en faire état. Et les auteurs concluent de la manière suivante

« ….Résumant les résultats déjà obtenus et dont on ne saurait nier l’importance, notre méthode nous paraît susceptible d’entrer dans la pratique et de donner des succès que les autres traitements ne donnent pas, dans les mêmes cas, avec la même régularité. »

L'histoire de la thérapeutique äes tuberculoses par les sels de cérium nous permet donc de conclure dans un sens favorable.

Les résultats de l’expérimentation physio-bactériologique sont probants et définitifs; ceux des essais cliniques sous certaines réserves d'indication autorisent de beaux espoirs. D’ailleurs, et on le verra plus loin, les expériences nouvelles que nous avons pu faire en nous servant du cérium sous forme de combinaison organique, recoupent parfaitement ces résultats et justifient l’in-

troduction de l'élément cérium dans le complexe stérol que nous étudierons.

$ IV. — LE MOLYBDÈNE

Infiniment moins connu que ses devanciers, le molybdène vient de donner entre les mains de FLANDIN, LECOQ, MAISON et Tui- ROLOIX, des résultats extrêmement intéressants et souvent très brillants. Dans le domaine physiologique, les études expérimentales de WaLBuM, dont nous avons parlé à propos du cérium, avaient abouti à réunir, parmi l’ensemble des métaux, un groupe d'éléments actifs par excellence vis-à-vis de l'infection tuberculeuse expérimentale du cobaye et du lapin. Le molybdène avait pris rang parmi ces métaux sélectionnés.

Dans une série d’expériences sur le lapin et le cobaye tuberculisés, expériences analogues à celles qui ont été décrites à propos du cérium, WaALBUM obtenait avec le traitement par les injections de sels de molybdène, les résultats suivants

Sur quatre lapins tuberculisés et traités, un a été guéri de sa tuberculose, un autre est mort de broncho-pneumonie sans signes macroscopiques de tuberculose, les deux autres ont fait une tuberculose lente.

Sur six cobayes traités, deux sont morts de tuberculose mais trois cent quarante-cinq et quatre cent dix-sept jours après le début du traitement, un animal mort cinq jours après, sans tuberculose, un autre cinquante-cinq jours après; enfin, deux au bout d’un temps plus long : deux cent cinq et quatre cent trentesept jours sans signes de tuberculose. Quand on connaît la sensibilité exceptionnelle du cobaye vis-à-vis du bacille de Koch, ces résultats, confirmés par la mort générale de tous les animaux témoins non traités en un mois environ, paraissent tout à fait remarquables.

De plus, même chez les animaux qui ne guérissent pas, l’auteur nota toujours un abaissement de la température.

WALBUM se servait, pour ces diverses expériences, d’une solution de molybdate d’ammonium. Les doses, par voie intraveineuse, variaient de 0 ce. 5 d’une solution de concentration moléculaire 0,001 à 0 cc. 4 d’une solution de conc. mol. 0,1.