CH CH (NH) CO H

Nous avons utilisé des rats-pie que nous avons divisés en 4 groupes repérés par une tache faite sur le poil du dos au moyen des colorants habituels aux laboratoires :

— un groupe témoin; — un bleu, auquel chaque jour fut injecté à la base de la queue 1/8 de centimètre cube de solution de Thyroxine au millième;

— un violet, qui reçut chaque jour 1/4 de centimètre cube, dose qui avait produit l’exophtalmie chez les rats étudiés par M. SAINTON;

— un rouge, qui reçut chaque jour 1/2 centimètre cube de Thy-

roxine.

L’injection est douloureuse; elle est suivie de dyspnée avec polypnée, de tachycardie et de tremblement. Les rats se pressent dans un coin de la cage, yeux clos, haletants, mais non-exophtalmes. Au bout de 3 à 4 minutes ils reprennent leur état normal.

Après plusieurs jours de pareil traitement, les manifestations immédiatement consécutives à l’injection diminuèrent. Aucune exophtalmie ne se produisit.

Le 4° jour, on note une excitation génitale certaine des rats mâles dont la cage est contiguë à celle de rates blanches destinées à d’autres expériences.

Le 9° jour, la rate-témoin met bas 7 fœtus vivants qui meurent faute de soins.

Il faut attendre le 12° jour pour qu’apparaissent chez le rat rouge (qui a reçu 6 milligrammes de Thyroxine), certains signes oculaires dont nous avons pris des photographies malheureusement peu lisibles. Mêmes phénomènes apparaissent chez le rat violet, le 15° jour (alors que la dose totale de thyroxine reçue est de 3 milligrammes 3/4).

Il s’agit d’un très léger degré d’élargissement de la fente palpébrale, Y at-il exophtalmie ou est-ce illusion due à cette béance palpébrable ? Nous ne saurions le dire. Il eût été précieux ici de pouvoir mesurer et enregistrer la protrusion, ainsi que le fit pour le chien (après énucléation), Chas E. BRUNTON. La nature de lanimal interdisait pareille pensée.

Quoi qu’il en soit, ces signes, par ailleurs discutables, apparaissaient environ 2 heures après l'injection, persistaient quelques heures, puis diminuaient progressivement, de telle sorte que le lendemain, lors de la nouvelle injection, les rats étaient devenus apparemment normaux.

Malgré l'efficacité, par ailleurs certaine, de la Thyroxine, les rats, pendant cette première partie de l’expérience, n’ont pas maigri.

MM. VILLARET et JUSTIN-BESANÇON nous ayant fait remarquer que la Vitamine À contenue dans les épluchures de légumes, pouvait contrarier l’action de la Thyroxine, on réduisit l’alimentation aux croûtes de pain sec légèrement humectées de lait : 16 grammes environ par rat et par Jour.

La diminution de poids fut, en une semaine, de 5 grammes (de 120 à 115) pour le rat violet; de 13 grammes (de 148 à 135) pour le rat rouge. Amaigrissement, par conséquent plus accusé chez le rat le plus thyroxiné. Amaigrissement léger, certes, mais qui prend de la valeur par comparaison avec le rat-témoin qui, pendant le même temps, passait de 188 à 200 grammes, et avec le rat bleu, cette fois soumis à un traitement spécial.

M. JUSTIN-BESANÇON ayant en effet pensé que les possibles signes oculaires transitoires pouvaient relever d’une simple douleur consécutive à l'injection, nous fit remplacer le 1/8° de milligramme de Thyroxine, par l'injection au même point de 1 centimètre cube de solution saline hypertonique.

C’est pendant cette période, alors que les rats thyroxinés maigrissaient, et que le témoin engraissait de 20 grammes, que le rat bleu, ainsi tonifié, passant de 175 à 195 grammes, engraissait de 20 grammes, 8 de plus que le témoin.

Et surtout, chez lui, chaque fois pareil élargissmeent de la fente palpébrale, pareil soupcon d’exophtalmie furent observés, montrant ainsi probablement l'indifférence à la substance injectée pourvu qu’elle soit douloureuse.

Comme corollaire, nous avons injecté en une fois, au rat-témoin, 2 milligrammes et demi de Thyroxine, dose correspondant chez l’homme à 1 gramme environ. Nulle exophtalmie n’est apparue.

Ajoutons cnfin que, toute expérimentation terminée, la courbe de poids des rats se releva et ne cessa de croître.

Que concluerons-nous donc de cette expérience ?

— D'abord que la Thyroxine qui déterminait tachycardie, agitation et, dans des conditions correctes d’expérience, amaïgrissement, était active.

— Ensuite, que l’apparition d’exophtalmie, d’ailleurs transitoire. est très difficile à apprécier chez un animal aussi petit.

— Si elle se produit réellement et si la Thyroxine y entre pour une part, c’est par imprégnation relativement longue et fractionnée de lorganisme, non par apport massif.

-— Nous pensons, quant à nous, avoir observé, non une exophtalmie,

mais un élargissement de la fente palpébrale, celui-ci étant sous la dépendance de la seule douleur (agissant peut-être par adrénalinosécrétion).

2° De même que l’expérimentation vérifiait le premier point de notre raisonnement clinique l’hyperthyroïdie n’est pas suffisante à produire l’exophtalmie), de même at-elle montré l’action favorisante de la Thyroxine sur l’Exophtalmie.

— Notre propre expérimentation pourrait être interprétée en ce sens.

— Des doses liminales de sympathomimétiques (tels l’Ephédrine), insuffisantes par elles-mêmes à produire l’exophtalmie, peuvent la déclencher chez un chien ayant reçu quelques minutes auparavant une injection de Thyroxine de 1 milligramme par kilo d’animal. Les effets sensibilisateurs de la Thyroxine existent également si celle-ci a été administrée quotidiennement à fortes doses dans les jours qui précèdent l’administration de Sympathomimétiques.

—— Dans plusieurs expériences enfin, ayant injecté des doses liminales ou infra-liminales d’Ephédrine, M. JUSTIN-BE- SANÇON, Mile D. KOHLER, Mme SCHIFF-WERTHEI- MER et M. PIERRE SOULIE ont vu l’administration consécutive de Thyroxine provoquer brusquement une exophtalmie marquée.

— Nous verrons que, chez l’homme, mêmes phénomènes se sont produits dans des conditions quasi-expérimentales.

3° La Thyroxine enfin s'oppose à la Mydriase. Cette propriété, absolument opposée aux opinions anciennes, a récemment été soupçonnée par plusieurs auteurs, M. le professeur JEAN- NENEY (de Bordeaux) entre autres. Cet auteur expliquerait même ainsi, simplement, la pathogénie de l’exophtalmie Basedowienne. Dans la Thèse de son élève BENDERITTER (1933), il relate l’expérience suivante :

« Nous avons pris des ampoules de Thyroxine Roche dosées à un milligramme de Thyroxine synthétique par centimètre cube. Après nous être assuré que ce produit ne pouvait avoir aucun effet nocif sur la cornée, nous avons mis quelques gouttes du produit dans les yeux de sujets volontaires, M. le professeur

122 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

JEANNENEY tout le premier. L'épreuve était faite d’un seul côté, afin de conserver l’autre comme témoin. Nous avons essayé sur 6 sujets différents, hommes et femmes, placés dans l'obscurité, donc en mydriase. Malheureusement, dans aucun cas, nous n'avons vu le myosis se produire. Nous ne nous sommes pas tenu pour battu après ce premier insuccès et, cette fois, nous avons pris de la poudre de Thyroïde Carrion diluée extemporanément dans de l’eau distillée. Nous avons déposé quelques gouttes de cette solution sur la conjonctive de 6 sujets différents de ceux utilisés lors de la première expérimentation. Voici les résultats obtenus : dans 3 cas, aucune modification pupillaire, 2 résultats très faiblement positifs, 1 cas très net de myosis. »

Infiniment plus convaincantes, on le verra, sont les expériences de Miles JEANNE LEVY et DENYSE KOHLER qui, en injectant à un chien chloralosé une très forte dose de thyroxine (20 milligrammes par kilo), puis en administrant un sympathomimétique (1 milligramme d’Ephédrine par kilo) ont obtenu une exophtalmie sans mydriase.

Avec ces auteurs, M. JUSTIN-BESANÇON a pu montrer que cette propriété myotique de la Thyroxine relevait de la structure chimique spéciale de cette hormone, la fonction Ether-Phénolique. La Thyroxine agirait ainsi comme certains amino-ethersoxydes de la série grasse du type R-CH°-O0-CH°-CH°-N — dans

lesquels est une chaîne en C*; ce sont les

Butoxy-l-dimethylamino-2-ethane et Butoxy-l-diethylamino-2-ethane

qui, comme lui, sensibilisent l'appareil oculo-pupillaire à l’ephédrine.

C) Le troisième point de l’étude pharmacologique du Sympathique orbitaire, qui devait amener M. JUSTIN-BESANCON, M. PIERRE SOULIE et leurs collaborateurs habituels, à la théorie pathogénique de l’exophtalmie Basedowienne que nous défendrons est la possibilité d'obtenir la rétrocession expérimentale de pareilles exophtalmies consécutives à la paralysie

élective des terminaisons sympathiques, par injection de

SUBSTANCES SYMPATHOLYTIQUES.

Celles-ci appartiennent à deux catégories :

— les unes sont synthétiques : ce sont les plus intéressantes du point de vue théorique;

-— les autres sont naturelles : ce sont en pratique les plus utilisées. L

1° LES SYMPATHOLYTIQUES DE SYNTHESE offrent, nous dit M. JUSTIN-BESANÇON, cette particularité d’appartenir tous à la même série chimique des Phénoxyethylamines et des dérivés du Benzodioxane (JEANNE LEVY, FOURNEAU, BOVET), tels certains amino-ethers-oxydes de la série aromatique : Ar-O-CH°-CH°-N — parmi lesquels . — Ja phenoxy-l-ethylamine; — la di- (phenoxy-l-ethyl) amine; — la phenoxy-l-amine-2-ethane; — Ja phenoxy-l-dimethylamino-2-ethane; — Ja phenoxy-l-diethylamino-2-ethane; — la phenoxy-l-piperidyl-2-ethane; — Ja phenoxy-l-ethanolamino-2-ethane; — J’O-methoxy-phenoxy-dimethylamino-2-ethane; — ]J’O-methoxy-phenoxy-l-ethanolamino-2-ethane;

tels enfin :

— Ja phenoxyethyldiethylamine (928 F, 413 JL)

et la

— methylaminomethylcoumarane (F 879) qui donnent une légère rétrocession de l’exophtalmie. Et surtout

— la diethylaminomethylbenzodioxane (F 883)

qui, à la dose de 0,02 par kilo d’animal, donne une rétrocession comparable à celle que provoque lYohimbine à des doses dix fois inférieures.

124 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

Malheureusement, cette série synthétique qui représente peutêtre la solution d’avenir pour le traitement de lexophtalmie Basedowienne n’a jusqu'ici fourni aucun médicament intéressant la clinique.

2 Il n’en est pas de même des SYMPATHOLYTIQUES NATURELS. Les seuls jusqu'ici utilisés pourtant sont les alcaloïdes du groupe de l’Yohimbine.

Celle-ci est préparée à partir de l’Yumbehoa, écorce fournie : par plusieurs espèces de Pausinystalia (Rubiacées). On Putilise” sous forme de Chlorhydrate. Tout d’abord les expérimentateurs remarquèrent des inégalités d’efficacité variant du simple au double selon les échantillons. De longues recherches leur montrèrent ensuite que les différents isomères de l’Yohimbine sont très inégalement actifs.

L’Yohimbine pure, fortement dextrogyre (+125) fait très mal rétrocéder l’exophtalmie.

Plus actifs sont les isomères dont les pouvoirs rotatoires sont

autour de +80 et +50.

Les échantillons d’Yohimbine convenablement choisis ont montré à MM. JUSTIN-BESANCON, PIERRE SOULIE et leurs

collaborateurs habituels,

— qu’à la dose de 2 milligrammes par kilo d’animal, elle s’oppose complètement à l’exophtalmie que protluiraient les doses liminales d’Ephédrine. Si,de plus, on injecte des quantités supplémentaires de cette dernière drogue, on obtient une protrusion du globe bien inférieure à celle qui devrait être réalisée.

— qu’à la dose endoveineuse de 1 à 2 milligrammes par kilo d'animal, quel que soit le sympathomimétique employé, lYohimbine détermine une régression manifeste de l’exoph-

talmie à laquelle peut parfois même succéder un certain degré d’enophtalmie;

— que cette rétrocession de l’exophtalmie ne relève pas d’une variation tensionnelle; ,

— que le myosis provoqué est inconstant, passager et suivi de mydriase. ;

Un hasard enfin devait faire connaître le corps expérimentalement le plus actif et le moins toxique : la Corynanthine. En voici la curieuse histoire, telle que la raconte M. RAYMOND: HAMET :

« De son voyage en 1907 à travers la forêt tropicale de la Côte d'Ivoire, le grand botaniste explorateur AUGUSTE CHE: VALLIER avait rapporté des échantillons d’une curieuse Rubiacée à laquelle les populations indigènes attribuaient une puissante activité fébrifuge. L'étude de ces échantillons lui . montra qu’il s’agissait d’une Rubiacée nouvelle qui se rapproche du Quinquina et à laquelle il donna pour cette raison, le nom de Pseudo-Cinchona Africana. Des écorces de cette rubiacée ayant été remises à M. le professeur PERROT, celui-ci put en faire connaître les caractères pharmacologiques et en isoler un alcaloïde cristallisable : la Corynanthine. Ayant par la suite réussi à se procurer d’assez grandes quantités d’écorces, le professeur PERROT confia à M. FOURNEAU le soin de poursuivre l'étude chimique de cet alcaloïde qui se révéla l’isomère levogyre de l’Yohimbine ». M. RAYMOND HAMET, l’expérimentant à son tour, montra dès 1925 qu’on possédait là un alcaloïde moins toxique et deux fois plus actif que l’Yohimbine, et en dit sur lui-même les essais.

Il obtint de plus, par saponification alcaline de la Corynanthine, puis par estérification methylique du produit ainsi obtenu, un isomère dextrogyre, qu’il appela Pseudo-Corynanthine.

C’est de la Corynanthine vraie que se sert M. JUSTIN-BE:- SANCON; avec la plus grande économie d’ailleurs, car la quantité totale actuellement extraite ne dépasse pas quelques centaines de grammes et les missions chargées de rapporter les précieuses écorces n’ont pas encore effectué leur envoi.