D) LE CYCLE EST DONC FERME PAR L’EXPERIMEN

TATION qui a pu successivement démontrer que :

1° Par l’action de certains sympathomimétiques on Pen dé-

126 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

clencher une exophtalmie sans exophtalmo-mydriase, correspondant si exactement à la véritable exophtalmie Basedowienne qu’elle permet de vérifier anatomiquement les données de la clinique;

2° La Thyroxine (qui est en outre myotique) y joue, semblable en ceci à certains amino-ethers-oxydes, un rôle adjuvant;

3° Par l’action de certains sympatholytiques, on peut facilement faire rétrocéder cette exophtalmie. |

C’est donc démontrer que l’innervation sympathique de l’appareil oculo-propulseur du globe, appareil formé de fibres musculaires lisses faisant corps avec ce que l’on décrit classiquement sous le nom de Capsule de Tenon, possède son individualité phar-: macologique, donc physiologique, son indépendance très spéciale régie par des lois très complexes, parmi lesquelles l'excitation: directe du Sympathique Cervical ne peut agir (semblable en ceci à ces Myopies dont la correction a pu réduire de 26 à 18 les chiffres exophtalmométriques d’un Basedowien) « que comme adjuvant, — à la façon de l'excitation du sympathique artériel ajoutant ses effets locaux à l’action artério-constrictrice généra-

lisée d’une injection d’adrénaline » (JUSTIN-BESANÇON).

Exophtalmie expérimentale :

en haut et à gauche, chat chloralosé;

en haut et à droite, même animal après injection intra-veineuse d’Ephédrine (noter l’Exophtalmo-Mydriase).

en bas et à gauche, même animal après injechon de Pilocarpine (’Exophtalmie s’est dissociée de la mydriase).

en bas et à droite, même animal; rétrocession de l’Exophtalmie après injection intra-veineuse d’alcaloïdes du groupe de l’Yohimbine.

(Photographies extraites de l’article de M. Justin-Besançon, in Presse Médicale n° 6, 18 janvier 1936.)

IT. — Application de la clinique :

Restait à appliquer à la clinique et à confronter. « L’observation et l’expérience pour amasser les matériaux, l’induction et la déduction pour les élaborer, — voici les seules bonnes machines intellectuelles » a dit BACON, — et, de fait, était-il nécessaire de s’inspirer à la fois des expériences pharmacologiques et des observations de la clinique pour pouvoir proposer une Pathogénie sérieuse de l’Exophtalmie de type Basedowien.

Or les constatations physiologiques sur l’animal ci-dessus rapportées prennent toute leur valeur du fait qu’on peut chez l’homme faire des observations parallèles.

a) On peut en effet produire chez l’homme une exophtalmie expérimentale en associant l’administration de thyroxine et de sympathomimétiques.

1° Au premier rang des données physio-cliniques on doit classer la très belle observation de MM. SAINTON, D. HESSE et P. MARTIN qui ont pu réaliser une exophtalmie expérimentale en traitant par une véritable « sommation thyroxi-adrénalinique » une femme myxoedémateuse « réalisant ainsi en même temps une tentative thérapeutique et ce qui n’eût été sans cela qu’une expérience ».

Observation XXVI.— Mme D... fille de Myxoedémateux, ayant deux sœurs atteintes, l’une de goitre et l’autre d’hypothyroïdisme, a eu dès l'âge de 15 ans 1/2 des règles abondantes avec une tendance aux menorrhagies. À 21 ans, elle pèse 60 kilos, a une taille de 1 m. 60. En 1914, à la suite de la naissance d’une fille qui devait succomber en 1930 à des accidents faisant soupçonner une mort thymique, elle engraisse, pèse 100 kilos, en même temps qu’elle remarque l’existence d’un goitre. Elle maigrit ensuite à la suite d’un ictère et retombe à 59 kilos. Depuis 1920, elle engraisse peu à peu.

En 1927, elle reprend son poids ancien (100 kilos). Alors apparaissent des symptômes de Myxocdème franc : chute des cheveux, des sourcils, des poils des aisselles et du pubis, sensation de fatigue, constipation opiniâtre. Elle est soumise à un traitement thyroïdien intensif par son

PHYSIO-PATHOLOCIE 129

médecin (0,80 par jour). Ses règles sont irrégulières. Son poids ne baisse pas.

Elle entre dans le service de M. SAINTON le 21 avril 1928; son myxoedème est complet. Son Métabolisme Basal fait chez M. HENRI BENARDest de —28,6. À partir du 21 avril on lui donne de la Thyroxine synthétique à doses progressives, par ingestion, soit 9 milligrammes par jour. Les symptômes hypothyroïdiens regressent. La malade est mise ‘ensuite à la dose de 3 milligrammes par jour pendant 21 jours par mois. Elle cesse tout traitement pendant 1 mois. Elle raconte qu’elle a eu alors la sensation d’un gonflement général et subit, constituant vraiment une crise de Myxoedème aigu. Elle continue le traitement thyroxinien à petites doses : en octobre 1930, elle est prise de malaises, de vomissements, et le suspend.

Le 15 novembre, à la suite de la cessation du traitement, elle a une rechute nette. À ce moment, sa taille est toujours de 1 m. 60, son poids de 98 kilos, son pouls à 60, sa tension artérielle à 10 1/2 —7.

Elle présente tous les symptômes du Myxoedème le plus intense : peau sèche, ichtyosique, erythrocyanose, épaississement pacchydermique, chute du système pileux, frilosité, apathie intellectuelle, lenteur de l’idéation et de l’expression, règles absentes.

Le 4 décembre 1930, elle est soumise à l’injection de 1 milligramme de Thyroxine par jour. Après 20 injections, le pouls s’accélère, la tension artérielle remonte, après des variations, à 12—8 1/2. Le Métabolisme Basal est passé de — 30 à — 6. Il redescend ensuite à — 14.

Le 9 janvier 1931, la malade prend XLV gouttes d’adrénaline par la bouche en même temps que l'injection de Thyroxine. L’administration doit être suspendue pendant plusieurs jours par suite de Papparition des règles et d’une angine.

Le 23 janvier, le poids est de 89 kg. 500, le pouls à 70.

À partir du 28 janvier la malade est soumise à l'injection intrarausculaire: quotidienne de 2 milligrammes de thyroxine et à l’ingestion de LX gouttes d’Adrénaline. Le Métabolisme s’élève à + 39, le pouls est à. 88.

À partir. du 17 février, le traitement qui avait dû être interrompu par suite de l’apparition d’une nouvelle angine, est continué sans interruption. Le 17 février, le poids s’abaisse à 83 kg. 500, le pouls s’accélère; l'éclat du regard apparaît le 24 février.

10 jours après, le 6 mars, le syndrome Basedowien est au complet : tachycardie à 96, tremblement léger, exophtalmie bilatérale très nette; la-tension. artérielle monte à 14—8 1/2. Le Métabolisme Basal atteint le 30 mars, + 59. Le pouls est à 100, le poids de 80 kg. 600.

Le I, on cesse l’ingestion d’adrénaline; on continue l'injection de

Thyroxine. Le 15 l’exophtalmie a disparu; le pouls retombe à 94; la tension s’abaisse. |

Revue en novembre 1931, après avoir interrompu le traitement thyroxinien, la malade avait repris du poids, mais beaucoup moins rapidement que lors des tentatives thérapeutiques précédentes.

Ainsi se trouvait donc réalisé expérimentalement un syndrôme Basedowien complet (avec, notamment, Exophtalmie), par des doses minimes de Sympathomimétiques, — et d’un sympathomimétique que l’expérimentation n’a pas montré le plus favorable à cette action.

Mêmes résultats, cette fois avec l’Ephédrine puis l’Ephedrone, chez une malade de MM. MARCEL LABBE, VILLARET, JUSTIN-BESANÇON, Pierre SOULIE, dont voici l’observation:

Observation XXVII. — Malade phagomane qui avait atteint une obésité si monstrueuse que celle-ci avait entraîné une impotence fonclionnelle des membres inférieurs. Elle fut soumise à un traitement thyroxinique qu’elle augmenta d’elle-même jusqu’à atteindre la dose de 10 milligrammes de thyroxine buccale pro die.

Au cours de cette cure thyroxinique exagérée, les rapporteurs ont pu faire les constatations suivantes :

1° La malade a présenté rapidement des signes d’hyperthyroïdie (amaigrissement intense et rapide, tachycardie, insomnie, hypermétabolisme), mais à aucun moment elle n’a eu d’exophtalmie.

2° Il existait pourtant chez elle des modifications neuro-végétatives remarquables. Avant le traitement thyroxinique, son réflexe oculocardiaque était modérément positif, le pouls passant de 90 à 80 au cours de la compression oculaire. Après 1 mois de traitement thyroxinique intensif, la compression, même très modérée, des globes oculaires, entrainait l’arrêt du cœur pendant une durée atteignant jusqu’à 4 secondes 1/2; cette bradycardie s’accompagnait de modification des complexes auriculo-ventriculaires. Il s’est donc produit chez cette malade, une exagération manifeste de l’excitabilité réflexe du X.

3° Les auteurs ont enfin exploré l'influence des Sympathomimétiques sur cette « hyperthyroxinée ».

Dix minutes après lui avoir administré par voie endo-veineuse la moitié de sa dose quotidienne de Thyroxine (5 milligrammes), ils lui ont injecté par la même voie 0 gr. 05 d’Ephédrine. Ces deux injections successives n’ont entraîné aucune sensation subjective particulière. La tension artérielle est passée rapidement du chiffre de 12 — 8 à celui de

21—12; elle se maintenait encore à ce chiffre äprès 20 minutes. Au bout de 5 minutes ils ont vu se développer progressivement une exophtalmie manifeste, plus marquée du côté gauche, et qui a atteint son

maximum à la dixième minute pour persister pendant les 2 heures

suivantes. Cette exophtalmie s’est accompagnée d’une mydriase des plus légères qu’ils n’ont pas tenté de réduire par injection de pilocarpine. Cette épreuve ayant été fort bien supportée, les expérimentateurs l'ont reprise 5 jours plus tard, le traitement thyroxinique n’ayant pas été interrompu dans l'intervalle; ils ont exploré cette fois les effets de la Cétone correspondant à l’Ephédrine : l’Ephédrone. La malade a donc reçu comme précédemment, 5 milligrammes de Thyroxine intra-veineuse puis © centigrammes d’Ephédrone par la même voie; dans les mêmes délais, ils virent se reproduire une exophtalmie de même intensité.

Plus récemment encore M. C.- URECHIA et Mme RETE- ZEANU reproduisirent expérimentalement chez l’homme une exophtalmie dans les mêmes conditions.

b) Dans le second ordre d’idées, MM. MARCEL LABBE, VIL- LARET, JUSTIN-BESANCÇON et PIERRE SOULIE ont montré que chez les Basedowiens présentant une élévation du Métabolisme Basal aux environs de 60 Ÿ, mais sans Exophtalmie, une injection sous-cutanée de 0,05 d’Ephédrine, déterminait la production d'une Exophtalmie qui n’était que légère après une demi-heure, mais qui s’est accentuée dans l’heure suivante et qui est devenue assez importante après une heure et demie.

c) La démonstration était cette fois bien complétée par l’observation de MM. MARCEL LABBE et AZERAD montrant leffet de l’Yohimbine dans un cas de syndrome basedowiforme avec forte exophtalmie :

Observation X XVIII. — Mme M... nous a été présentée au mois d'avril 1931. Il s’agit d’une femme qui, depuis 3 ans, présentait une exophtalmie considérable et qui semblait augmenter régulièrement; la tachycardie était manifeste (153); il existait du tremblement. Par contre, la malade ne présentait aucun amaigrissement malgré cette longue évolution ressemblant à celle d’une Maladie de Basedow grave, et il n'existait pas de goitre. De plus, le Métabolisme Basal plusieurs fois mesuré. se maintenait entre + 10 et + 15 %.

A partir du 23 avril 1931, cette femme a reçu pour tout traitement, une injection quotidienne, par voie intramusculaire, de 5 milligrammes

132 ETUDE DE L’EXOPHTALMIE BASEDOWIENNE

de Chlorhydrate d’Yohimbine dite pure, puis, les jours suivants, de 1 centigramme. En quelques jours, la tachycardie est tombée à-120 pour se stabiliser à 90 après la quinzième piqüre, et à 80 la semaine suivante. Le tremblement a disparu et surtout, l’exophtalmie a rapidement regressé; l'œil droit d’abord est rentré progressivement dans l’orbite, si bien que, à un moment donné, la malade présentait encore une exophtalmie unilatérale: puis l’œil gauche est redevenu à son tour normal en mois d’un mois.

La malade n’a pas reçu d'injection d’Yohimbine depuis mai dernier. Pendant tout l’été, les yeux sont restés normaux et ce n’est que depuis le mois de septembre que nous avons assisté de nouveau à une saillie progressive des globes oculaires, exophtalmie qui est d’ailleurs loin d'atteindre actuellement l’importance de celle qu’elle manifestait au printemps dernier.

Nous nous proposons de reprendre maintenant (11 décembre 1931) le traitement par l’Yohimbine.

De l’exposé de ces recherches expérimentales sur l’homme nous tirerons la conclusion suivante qui n’est autre que celle de. MM. MARCEL LABBE, VILLARET, JUSTIN-BESANCÇON et PIERRE SOULIE à cette date : « 1/1 semble bien que nos études sur l’animal soient valablement applicables en clinique humaine. Nous voyons en effet que les mêmes sympathomimétiques déclenchant facilement l’exophtalmie chez l’animal thyroxiné, nous ont permis de reproduire thez l’homme en état d'hyperthyroïdie ou intoxiqué par la Thyroxine, l’exorbitis de type Basedowien. Nous avons constaté également que l’Yohimbine qui, chez l'animal a fait regresser toutes nos exophtalmies expérimentales, nous a permis, dans un cas bien particulier de syndrome Basedowiforme sans hyperthyroïdie, d'obtenir une régression rapide et manifeste d’une exophtalmie datant de trois ans ».

Voyons maintenant si nous pouvons réaliser la synthèse pathogénique.

PATHOGENIE

Après avoir présenté au chapitre précédent, une étude critique des théories hyperthyroïdiennes et sympathiques des Exorbitis de type Basedowien, puis un exposé des récentes recherches sur Phomme, qui semblent bien s’accorder aux données expérimentales sur l’animal, examinons avec M. JUSTIN-BESANCÇCON comment on peut actuellement concevoir la pathogénie de ces exophtalmies.

« Elle ne peut être, dit-il, qu'humoro-végétative :

— humorale pour tenir compte du rôle certain mais insuffisant de la Thyroxine.

— Végétative, pour expliquer la mise en jeu du système neuromusculaire bien spécial qui commande l’exophtalmie.

On est ainsi conduit à admettre que, chez les Basedowiens, les terminaisons sympathiques orbitaires sont excitées par une hormone sympathomimétique synergique de la thyroxine et qui pourrait fort bien avoir une parenté chimique avec celle-ci et l’adrénaline, la tyramine ou l’ephédrine, toutes substances qui peuvent dériver d’un noyau tyrosinique commun ».

Reste à préciser l’origine de cette hormone : on a tour à tour incriminé trois glandes : la Thyroïde, la Surrénale et le lobe antérieur de l’Hypophyse. — Voyons ce qu’en dit M. JUSTIN BESANCON :

1) Rôle de la Thyroïde :

OSTWALD, FONTES, SANTENOISE, WM. BOOTHBY, ont

discuté l’élaboration par la Thyroïde, de principes spécifiques différents de la thyroxine. Mais jusqu'ici on n’a jamais isolé de la thyroïde aucune substance capable de provoquer lexophtal-

mie. De plus, une théorie exclusivement thyroïdienne se heurte à une objection solide : l’existence d’exophtalmies résiduelles après exérèse chirurgicale de la thyroïde, ablation large parfois, au point d'entraîner le Myxoedème.

2) Rôle de la Surrénale :

Plus intéressante est la possibilité d’une sécrétion surrénale.

1° Trois arguments militent en faveur d’une pathogénie thyrosurrénale de l’exophtalmie Basedowienne :

— cest d’abord la possibilité, dans quelques cas cliniques, comme celui de MM. SAINTON ET DIDIER HESSE, de déclencher l’apparition de l’exophtalmie en administrant simultanément Thyroxine et Adrénaline.

— c’est encore le fait que tous les facteurs cliniques qui augmentant l’exophtalmie (l'émotion, l'effort, l’asphyxie) sont précisément ceux qui font sécréter la surrénale, ainsi que l’a montré CANNON. On a vu que nous pensions pouvoir trouver l’origine des symptômes oculaires fugaces observés chez le rat-pie au cours de nos expériences, dans la douleur provoquée — tant par la thyroxine que par l’injection souscutanée de solution saline hypertonique. M. BAILLIART ne dit-il pas : « Qu’une émotion, une excitation anormale puisse produire une exophtalmie, cela est établi par l’observation populaire : « les veux lui sortent de la tête... » Rien ne permet de rejeter d’une façon absolue la possibilité d’une exophtalmie que provoquerait une excitation sympathique anormale. [l est loisible même d’en entrevoir le mécanisme: Pémotion s’accompagnant d’une décharge d’adrénaline dans le sang en même temps que d’une hypersécrétion thyroïdienne ».

— ce sont enfin quelques résultats thérapeutiques, certes inconstants et incomplets, obtenus par exérèse ou radiothérapie de la surrénale.

oo

2" Aussi bien ces trois groupes d'arguments sont-ils fragiles.

On peut, de plus, leur élever des objections :

-— d’abord, l’hyperadrénalinémie réalisée par perfusion lente et prolongée d’adrénaline entraîne chez l’animal une hyper-

PATHOCGÉNIE 135 glycémie et une hypertension, pour des doses qui ne provoquent pas d’exophtalmie (A. BAUDOUIN et HENRI BE- NARD). Or, si nombre de Basedowiens ont une légère hypertension maximale pure, beaucoup d’autres n’en présentent pas.

— autre objection : les fortes doses d’adrénaline réalisent bien

: une Exophtalmo-Mydriase mais non pas l’'Œil Basedowien. On pourrait à la rigueur admettre qu'ici la Thyroxine intervient pour faciliter l’exophtalmie tout en s’opposant à la Mydriase. Mais alors, comment expliquer les exophtalmies sans hyperthyroïdie, notamment les exophtalmies résiduelles ?

— troisième objection : l’action des alcaloïdes du groupe de l’Yohimbine. Tous inversent l’action de l’adrénaline, mais certains isomères seulement sont actifs contre l’exophtalmie.