CHAPITRE II

codéine C 3 'H“AzO“. 2HO.

En 1832, Robiquet étudiait comparativement les différents procédés indiqués pour la préparation de la morphine. Il constata d’abord que le procédé dit de Grégory et Robertson donnait toujours un rendement plus fort en chlorhydrate, et soupçonna dès lors « que le muriate de Grégory contenait «quelque chose d’étranger. »

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Ce quelque chose était la codéine, que Robiquet ne tarda pas à isoler, et à laquelle il imposa un nom tiré de (capsule de pavot). Il en reconnut immédiatement les principaux caractères.

préparation. — L’opération est donc la même au commencement que celle dont on a vu la description page 17. Le mélange de chlorhydrates de morphine et de codéine une fois obtenu, voici comment le Codex prescrit de terminer l’opération.

« Cette base reste en dissolution dans la liqueur que l’on obtient en précipitant par l’ammoniaque le chlorydrate double de morphine et de codéine. En concentrant la solution, on obtient des cristaux qui sont formés par un mélange de chlorhydrate de codéine et de chlorhydrate d’ammoniaque. On les sépare et on les dissout dans l’eau bouillante. Par le refroidissement, il se sépare un sel cristallisé en houppes soyeuses, qui est du chlorhydrate de codéine. Ce sel n’est point pur ; il renferme encore de petites quantités de morphine. On le triture avec une solution de potssse caustique dont on évite d’employer un grand excès. La codéine mise en liberté se précipite, la morphine reste en solution dans la potasse. Le précipité, qui offre d’abord l’apparence d’une masse visqueuse, perd peu à peu sa transparence, augmente de volume et devient pulvérulent. Après l’avoir lavé avec une petité quantité d’eau froide, on le sèche et on le dissout dans l’éther bouillant. Lasolutionéthérée, additionnée d’une petitequantité d’eau et abandonnée à l’évaporation sponta-

née, donne de beaux cristaux de codéine (Codex).

propriétés. — La codéine appartient, comme la morphine, au système orthorhombique. Les faces observées sont quand l'alcaloïde a cristal¬

lisé au sein de l’eau. Si c’est dans l’alcool, on a surtout p,m,e‘,a‘. Angles. —mm — 87°40’ ; pa 1 — 141 °37’ ; pe‘ = 140°23’ — Clivage parallèle à p (Miller, Kopp). — C’est une substance lévogyre. — Son pouvoir rotatoire est d: [<*]> — — 118°2 (Bouchardat). Les acides ne le modifient pas*

L’action de la chaleur commence par déshydrater la codéine. A 4-400°, l’alcaloïde se fond en un liquide huileux. Cette déshydratation se produit même quand on chauffe à l’ébullition la codéine en présence d’une quantité d’eau insuffisante pour la dissoudre. On voit bientôt apparaître une couche huileuse de codéine déshydratée, qu’il suffit de séparer pour qu’elle se prenne en masse cristalline anhydre.

La solution éthérée l’abandonne également en cristaux incolores et anhydres.

La codéine est plus soluble dans l’eau que la morphine ; 1000 parties d’eau froide dissolvent 12, 6 de codéine, et à 4-100°, 59 parties environ. L’alcool, l’éther, la benzine, l’alcool amylique, la dissolvent en quantité considérable. Elle est presque insoluble dans le pétrole.

Le chloroforme l’enlève facilement aux liqueurs alcalines, mais non aux solution acides.

réactions. — La potasse ne précipite que difficilement la codéine de ses combinaisons salines.

Quand on chauffe cet alcaloïde avec la potasse, il y adégagement d’ammoniaque et de méthylamine. Il se forme aussi une base volatile et cristallisée. Le résidu est brun noirâtre.

L’acide sulfurique dissout la codéine en donnant une liqueur incolore, comme la morphine.

Mais des traces d’acide nitrique fournissent une teinte bleue.

L’acide nitrique pur ne colore pas la codéine. Le réactif de Frob.de donne une couleur d’un vert brun passant ensuite au bleu indigo.

Il n’y a pas réduction de l’acide iodique, ni coloration bleue avec le perchlorure de ter.

La codéine donne en présence de l’iodure double de zinc et de potassium un précipité, et, s’il y a assez de codéine, une cristallisation si abondante qu’on peut retourner le vase sans que le liquide s’écoule (Dragendorff).

Soumises à l’électrolyse, les solutions de sulfate de codéine se séparent d’abord en acide et alcaloïde, mais bientôt on constate l’oxydation du produit (Bourgoin).

dérivés. — Le codéine fournit, un certain nombre de dérivés que nous allons passer rapidement en revue, en commençant par ceux qui se produisent sous l’influence des corps simples.

Le chlore attaque la codéine, et donne naissance à différents produits substitués, dont le plus important est la Olxlorocodléin©, qui prend naissance dans les circonstances suivantes : le chlorhydrate de codéine est dissous dans l’acide chlo-

rhydrique et porté à la température de 70° environ. On ajoute du chlorate de potasse en poudrefine en agitant la liqueur. On essaye ensuite par l’ammoniaque pour voir s’il y a formation de précipité, et dès qu’on est arrivé à ce point, on sursature légèrement par l’alcali ce qui précipite la chlorocodéine. On empêche ainsi la décomposition secondaire du produit ('Dolfus).

— La chlorocodéine C 36 H a0 ClAzO 6 est blanche cristalline, insoluble dans l’eau, très-soluble dans l’alcool chaud, peu soluble dans l’éther ; elle retient trois molécules d’eau de cristallisation. Ce corps résiste mieux que la codéine à l'action de l’acide nitrique, qui finit par l’attaquer cependant, avec production de vapeur nitreuse et d’un gaz très-piquant, de nature inconnue.

1 La chlorocodéine forme des sels cristallisés parmi lesquels on peut citer : Le chlorhydrate ; le sulfate ; le chloroplatinale.

— A côté de la chlorocodéine il faut mettre la k>r-oîixocodoi n© et la tr*il>i*oiriooo<Iôino 2(C ÏC H so BrÀzO <l )-j-3H , 0“ et C 36 H 18 Br 3 AzO°. La bromocodéine cristallise en prismes blancs retenant de l’eau de cristallisation.— Anderson a décrit le chlorhydrate, le bromhydrate et le chloroplatinate. Quant à la tribromocodéine elle est amorphe de même que ses sels dont l’étude n’est pas encore terminée.

L’iode s’unit à la codéine en donnant un principe brun amorphe (Pelletier). Toutefois, Anderson a obtenu un composé cristallisé en tables triangulaires, d’un rouge rubis par transparence,

d’un vio.et oncé par réflexion. Les caractères cristallographiques de ce produit, qui appartient au système clinoédrique, ont été étudiés par Heidinger. Il n’est pas besoin de faire remarquer que riocLococLoino est un produit d’addition et non de substitution comme la chlorocodéine, ou la bromocodéine.

Le cyanogène donne également un produit d’addition avec la codéine. C’est la dicyanoco- <i©iiieC 3G H îl A' 2 O 0 Cy 2 , qui s’obtient en faisant traverser une solution de codéine par un courant de cyanogène. Il se dépose des cristaux que l’on purifie par dissolution dans un mélange d’alcool et d’éther. Ladicyanocodéine cristallisée, se présente en cristaux tabulaires hexagonaux. Elle est peu soluble dans l’eau, plus soluble dans un mélange d’eau et d’alcool. Mais une solution de cette nature, abandonnée à elle-même, finit par perdre son cyanogène et déposer la codéine en nature.

Anderson décrit un chlorhydrate , un sulfate et un oxalate de dicyanocodéine, tous instables.

— M. Eïow a fait voir qu’on obtient Yiodhydrate d’éthylcodéine en chauffant pendant deux heures un mélange de codéine d’alcool absolu et d’éther iodhydrique. Ce corps, traité par l’oxyde d’argent donne une solution extrêmement alcaline qui ne cristallise pas par l’évaporation; la potasse ou l’àmmoniaque ne précipitent pas l’hydrate du nouvel ammonium. Ces expériences montrent que la codéine, comme la morphine, appartient au groupe des alcalis tertiaires.

Action cio l’aoicl© nitriq ne. — L’acide azotique altère facilement la codéine, en la transformant en produits nombreux, parmi lesquels dominent bientôt ceux qui résultent de sa décomposition. Toutefois il est possible, comme l’a fait voir Anderson, d’obtenir un produit de substitution ou IVltro-oodLoine, C SG H î0 (Az0*)Az0 6 , qu’on prépare de la manière suivante: L’acide azotique, étendu jusqu’à la densité 1,06, est chauffé à une douce température. On ajoute alors de la codéine en poudre fine. 11 ne doit pas se dégager de vapeurs rutilantes. Dès que la liqueur devient jaune, on essaye sur de petites quantités par l’ammoniaque, et l’on continue à chauffer tant que le précipité augmente. Puis on précipite par un alcali, qui sépare la nitrocodéine. — C’est une base cristallisable en longues aiguilles couleur chamois. Elle forme avec les acides des sels neutres parmi lesquels le chlorhydrate, le sulfate le chloroplatinate et l’oæalate ont été obtenus par Anderson.

Action die l’aoicl© 01 ilor3î yc li*iqu©• — Elle est remarquable : poussée à son terme à +100°, elle fournit C’H'Cl+C’Tr’AzO 4 l’Apomorpliin©, identique avec le produit tiré de la morphine elle-même. Cette réaction sert à établir que, la codéine est en quelque sorte la méthylmorphine. Elle est appuyée par les résultats fournis par l’acide iodhydrique, mais ce dédoublement est précédé de la formation de la Ohlorocodid© (Matthiessen et Wright)

dont la formule est C so H 50 CiAzO\ c'est-à-dire la somme des éléments de l’apomorphine et de l’éther méthychlorhydrique.'C’est un composé incristallisable, de même que son chlorhydrate, lequel sous l’influence de l’eau à +140°, régénère le chlorhydrate de codéine.

11 paraît donc légitime d’induire que la synthèse de la morphine impliquerait celle de la codéine.

L’acide bromhydrique donne des produits comparables aux précédents, et en outre de la clésoxymorphine, produit de déshydratation et d’hydrogénation(Wright),ce qui sert de transition pour passer aux produits de l’acide iodhydrique.

— L’acide iodhydrique chauffé avec la codéine ne donne pas d’éther méthyliodhydrique, à moins qu’on n’ajoute du phosphore, ce qui revient à produire de l’acide iodhydrique naissant.

Il y a, dans ce cas, production de produits polymérisés, avec addition ou soustraction des éléments de l’eau et de l’acide iodhydrique.

Wright décrit un certain nombre de ces dérivés, qui paraissent les premiers termes de la réduction par l’acide iodhydrique. Pour aucun il n’est allé assez loin pour voir la molécule de l’alcaloïde se scinder en ses éléments générateurs.

Le produit principal de cet ordre, dérive de quatre molécules de codéine, deux seulement si l’on admet les formules proposées par l’auteur pour la codéine et la morphine. Ce composé est identique à celui que fournit la morphine dans des conditions semblables. Son équation généra-

trice est la suivante : 4 (C 34 H îl Az0 6 )-j-6HI—2H i 0*.

Polymères.-On rencontre simultanément les polymères de la codéine, décrits par Wright qui leur donne les noms de monocodéino, cLicocLéin.©, tri et totraoodéiixo, la monocodéine étant CT'H^Az^O 1 * ou codéine ordinaire.

A la tricodéine se rattacherait comme dérivé chlorhydrique l’apococléine (1) de Matthiessen et Burnside.

Les polymères ci-dessus sont amorphes, oxydables à l’état humide ; la tétracodéine est insoluble dans l’éther, et se colore en rouge par le chlorure de fer. Ces différents polymères sont sans action sur la pupille et provoquent la diarrhée ou les nausées.

Ces composés se forment également sous l’influence de l’acide sulfurique, de l’éthylate de sodium, des acides organiques à haute température (oxalique, tartrique etc). Ils fournissent, comme la codéine elle-même des dérivés sous l’influence des anhydrides (voir p. 31).

Ces polymères semblent former la transition avec la thébaïne d’une part, avec la morphine d’autre part (le dérivé iodhydrique de la tétracodéine paraît provenir de la morphine ellemême, ou d’un isomère). (Wright).

Enfin il est bon d’insister sur les différences profondes de leur action physiologique avec celle

(1) Son existence est même révoquée en doute par Wrihgt.

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de la codéine ordinaire : vomissements, diarrhée, salivation, nausées, etc, sels de codéine. — La codéine se combine aux acides qu’elle sature complètement. On connaîtle chlorhydrate de codéine obtenu par l’action d’acide étendu. Il retient 2 molécules d’eau. Uvodhydrate dont la formule et la préparation sont semblables, Yazotate, le perchlorate, le sulfate,le chromate, le phosphate de codéine, etc. On a aussi décrit le chloropiercurate et le chloroplatinatc de codéine. Enfin les sels organiques comprennent Yoxalate de codéine, qui cristallise avec trois molécules d’eau, le tartrate inciistallisable, le camphorate, succinate, etc.

caractères. — En dehors des caractères tirés des solubilités, on reconnaît les solutions de codéine aux réactions suivantes Elles ne donnent pas de précipité avec le chlorure double d’iridium et de sodium (ce qui la distingue de la narcotinej. Il y a précipitation avec le chlorure de palladium, le ferrocyanure et le sulfocyanure de potassium.

Les solutions au 1/50.000 précipitent encore le phosphomolybdate de sodium et l’iodure double de bismuth et de potassium (Dragendorff).

Au 1/500,. le tannin, l’iodure double de mercure et de potassium.

La concentration doit être plus forte pour Kiodure de zinc, et de potassium,, le chlorure d’or, le sublimé, le chlorure de platine et l’acide picrique.