INFLUENCE DE LA MORPHINE ET DE L'APOMORPHINE SUR LES SÉCRÉTIONS

La morphine, surtout l’opium, sont considérés généralement comme des agents modérant les sécrétions, cependant quelques distinctions sont faites et nous les rappellerons sommairement,en nous limitant exclusivement à la morphine.

Chez l’homme, on admet qu’à part un peu de salivaüons au début (Calvet, p. 38-39), très exceptionnelle, il'est vrai, et surtout appréciable avec les faibles doses, l’atténuation ou la cessation de la sécrétion salivaire est la règle, dans le morphinisme aigu ou chronique. En revanche, il est non moins certain que la sécrétion de la sueur est notablement augmentée et que cette hypersécrétion s'accompagne d’un abaissement de la sécrétion rénale. Quant aux glandes intestinales, on n'est pas renseigné aussi directement, mais 1l semble probable que la morphine a sur elles une action modératrice que, du reste, la plupart des auteurs sont presque unanimes à lui accorder.

Enfin, les expériences de Rossbach et Aschenbrandt démontrent que non seulement la morphine diminue l'impressionnabilité réflexe de la muqueuse trachéale, mais aussi les sécrétions de cette même muqueuse,

Chez les animaux, les documents que l’on possède sur cette question sont moins nombreux ; cependant, la plupart des expérimentateurs n'ont pas manqué de signaler l'hypersécrétion salivaire que produit la morphine, chez le chien.

Nous avons étudié, comparativement, chez les animaux des différentes espèces domestiques, en nous efforçant d'en déterminer le mécanisme essentiel, l'action de la morphine sur les glandes salivaires et sudoripares, et voici,sommairement, ce que nous avons constaté : | |

1° Chez le chien, la salivation se montre au début de la morphinisation ; elle persiste d'autant plus longtemps que la dose est plus faible et disparaît pendant la phase de sommeil. C’est là l'effet le plus habituel ; celui que l’on peut observer aux doses physiologiques et moyennement élevées ; mais, quand le médicament a été injecté à doses élevées, capables de provoquer les manifestations convulsivantes, décrites plus haut, on peut voir, au moment des crises, la salivation réapparaître, avec exagération, et rendre la bouche mousseuse pendant les accès épileptiformes. C’est une particularité que nous avons observée bien souvent et sur laquelle nous attirons tout spécialement l’attention, en raison de l'intérêt qu'elle peut présenter, quant à son mécanisme et aux comparaisons que l’on peut faire avec ce qui se passe chez les autres animaux.

2° Chez le bœuf, la chèvre, le mouton, le porc et le chat, l’exagération de la sécrétion salivaire est le phénomène dominant. Elle persiste pendant toute la durée de l’action, parfois avec une intensité vraiment extra-

EPS pote ordinaire, et elle est d'autant plus accusée que la dose d’alcaloïde est plus forte.

C'est chez le bœuf que l’hypersécrétion de la salive est le plus exagérée. Elle apparaît vingt minutes environ après l'injection hypodermique, pour se continuer pendant toute la durée des effets, et, quand on injecte des doses un peu fortes, elle est tellement augmentée que, comme importance, elle n’est pas inférieure à celle que produit la pilocarpine.

3° Chez les solipèdes, cheval et âne, le sialisme est remplacé par une sudation abondante; c'est cette dernière qui, parmi les modifications sécrétoires, est la plus nette et la plus constante, chez ces animaux, surtout quand on administre des doses fortes d’alcaloïde ; particularité qu'ont signalée aussi Kaufmann et Frôhner.

Il y a donc, suivant les espèces, des différences d’électivité glandulaires apparentes mais difficiles à comprendre ; cependant, à ce sujet, on ne peut pas s'empêcher de faire remarquer, que, physiologiquement l’homme et le cheval sont ceux des mammifères chez lesquels l’activité normale des glandes sudoripares s’observe le mieux, tandis que, chez les autres espèces, prédomine l’activité des glandes salivaires.

En résumé, pour nous en tenir aux animaux qui nous ont surtout intéressé, nous voyons que les chiens salivent au début, que le bœuf, la chèvre, le mouton, le porc et le chat salivent pendant toute la durée de la morphinisation, tandis que les solipèdes transpirent abondamment.

S1 l’on recherche le mécanisme de ces actions sécré-

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toires, on voit que l’on ne doit pas accepter exclusivement et sans réserve l'explication, actuellement en faveur dans les classiques, de ceux qui prétendent que la salivation et la sudation morphiniques sont des effets de contact glandulaire ou d'élimination simple. |

En effet, certains auteurs pensent qu'il s’agit là d’une action d'élimination, d’autant plus que Rosenthal dit avoir constaté que la morphine est éliminée par la salive, en quantité assez notable, alors même que les doses injectées sont faibles. A côté de cette affirmation on ne peut se dispenser de rappeler que Cazeneuve, au contraire, n’a pas pu réussir à déceler la présence de l’alcaloïde dans la salive des chiens que morphinisait Calvet.

Mais, en admettant que cette élimination soit vérifiée, elle ne suffirait pas pour faire croire à une action excitante locale de la morphine sur les éléments sécréteurs des glandes salivaires, car il est des muqueuses pourvues de glandes, que cet alcaloïde traverse certanement et dont il paraît plutôt modérer les sécrétions.

C’est le cas de la muqueuse stomacale par exemple, qui, apparemment, sert de porte de sortie à la morphine qu’on introduit sous la peau (E. Vogt, Marmé, Leineweber, K. Alt, Hitzig, Kendidoff, Binet, Bongers) et dont les sécrétions sont plutôt diminuées ou taries.

D'ailleurs, à propos de l'élimination de la morphine par l'estomac, il est utile de faire remarquer que, tandis qu’'Alt signale cette élimination comme rapide, lui

ART ES accorde une grande importance en lui attribuant les vomissements et une part certaine dans les manifestations toxiques, P. Binet, dans le laboratoire de Prévost, est arrivé à conclure que la morphine ne passe qu’en très faible proportion par la muqueuse stomacale, et que les lavages répétés de l'estomac ne peuvent pas modifier sensiblement l’intoxication par cet alcaloïde.

Nous croyons donc que, même en admettant la possibilité de l'élimination de la morphine par les glandes salivaires, ce n'est pas dans une action directe sur les éléments glandulaires qu'il faut rechercher la cause de l'hypersécrétion produite ; tout au plus cette éliminaüon pourrait-elle permettre d'invoquer une action réflexe, provenant de l'impression locale produite par l’alcaloïde, apporté au contact de la muqueuse buccale.

Mais ce mécanisme ne peut pas s’appliquer à la suractivité fonctionnelle des glandes sudoripares, chez les sujets que la morphine fait transpirer, et comme; d’autre part, il n’y a pas lieu d'admettre des effets primitifs différents pour chaque glande, nous croyons que, pour la majeure partie des effets excito-sécrétoires qu’elle détermine, avec des modalités variables suivant les espèces, la morphine agit surtout comme modificateur central, à la façon de l’apocodéine, dont nous avons fait antérieurement l'histoire pharmacodynamique.

Voici d’ailleurs des expériences qui nous confirment absolument dans notre manière de voir.

EXPÉRIENCE CLI (4 mai 1895).

Sur un chien, nous découvrons le canal de Warthon et isolons complètement la corde du tympan. Une canule est introduite dans le canal et le nerf est sectionné. Ceci fait, nous injectons, hypodermiquement, une solution de chlorhydrate de morphine, 1 centigramme par kilogramme.

Nous avons vu, au début de l’action, la salive affluer dans la bouche du sujet et s’écouler sur la table, pendant que la sécrétion de la sous-maxillaire dont le nerf était coupé n'était pas modifiée.

EXPÉRIENCE CLII (5 mai 1895).

Pour rendre l'expérience plus démonstrative, nous pratiquons, sur un chien, une double fistule sous-maxillaire et introduisons une canule dans chaque canal de Warthon, isolé et ouvert. A droite, on sépare et sectionne la corde du tympan, respectant absolument celle du côté gauche.

L'expérience ainsi préparée, une injection hypodermique de morphine est pratiquée, à la dose de 1 centigramme par kilogramme.

La salivation a été très nettement exagérée du côté gauche, dont le nerf était intact; un liquide clair et d'une fluidité pres que aqueuse, s'était d'abord écoulé par la canule, introduite dans le canal, puis ce liquide est devenu visqueux et a pris tous les caractères de la salive sous-maxillaire.

Du côté droit, correspondant à la section de la corde, la sécrétion n'a pas été modifiée,

L'animal étant parfaitement endormi et l'écoulement salivaire s'étant considérablement modéré; nous nous sommes assuré qu'un hypercrinique, à action périphérique, pourrait encore agir sur les glandes, en injectant de la pilocarpine qui, à droite

comme à gauche, a parfaitement produit les effets qui lui sont habituels. Les deux canules se sont mises à fournir de la salive à jet presque continu.

Dans ces premières expériences, sur les glandes sous-maxillaires du chier, nous avons une excellente démonstration de l’origine centrale des effets excitosécrétoires de la morphine.

Opérant sur la chèvre, dans des conditions absolument semblables, mais en faisant les fistules aux canaux de Stenon, avec section unilatérale du nerf excito-sécréteur de la parotide, qu'on atteint facilement le long du bord inférieur du maxillaire, nous avons obtenu des résultats identiques et confirmant les prédents.

On peut du reste se convaincre d’une autre façon que la morphine n'est pas un hydrotique local et que son transport immédiat, au contact des éléments glandulaires, ne suffit pas à provoquer la mise en activité de ceux-ci et l’exagération des sécrétions.

1 suffit pour cela, comme l’a fait M. le D' Aubert, de se servir de l'électro-cataphorèse, pour déterminer une pénétration épidermique superficielle du médicament et le fare transporter, par le courant électrique, jusqu'au contact immédiat des glandes sudoripares d’une partie limitée de la surface cutanée.

On constate alors, par la méthode très élégante des empreintes sudorales, du même auteur, que la morphine ne modifie en rien l’activité des éléments au contact desquels elle a été portée, et surtout qu'elle ne provoque pas la sécrétion de la sueur.

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Ce sont des expériences inédites, dont M. Aubert a bien voulu nous donner communication, expériences qui sont fort importantes, car elles démontrent, directement, que les effets excito-sécrétoires de la morphine ne s’exercent pas à la périphérie.

Il s'ensuit, par conséquent, comme nous le disions plus haut, que, dans ses actions excito-sécrétoires, la morphine agit essentiellement comme un modificateur central, impressionnant directement les centres bulbomédullaires, peut-être cérébraux.

Dans tous les cas, il serait bien difficile d'expliquer, autrement que par des actions directes sur ces centres, l’automatisme qu'acquiert progressivement le système salivaire des chiens que l’on soumet, pendant longtemps, à des morphinisations quotidiennes et progressivement renforcées.

C'est un fait déjà signalé par Picard et Calvet, et que nous avons observé nous-même, en étudiant le morphinisme chronique chez le chien (Guinard et Devay).

Pendant une période de sept mois et demi, nous avons soumis un chien, jeune et vigoureux, à desinjecüons journalières de chlorhydrate de morphine.

A la suite des premières injections, l'hypersécrélion salivaire apparaissait, après un (temps suffisant pour que l’absorption du médicament ait puse faire et pour que celui-ci ait eu tout le temps d’agir; mais, bientôt, on a vu la sahvation se rapprocher de plus en plus du moment de l'administration médicamenteuse, et, vers le douzième et le quatorzième jour, l’hypersécrétion coïncidait presque avec l'injection.

Le mouvement s’est accentué dans ce sens el, après un mois, l'animal se mettait à saliver avant même qu'on lui eût pratiqué sa piqüre habituelle.

Il suffisait que la personne, chargée chaque jour de lui administrer la morphine, ouvrit la porte de sa loge, à l'heure prescrite, pour qu'immédiatement on vil s'écouler, par les commissures, une salive visqueuse, qui tombait sur le sol à jets filants, presque continus.

L'’hypersalivation est devenue absolument automatique et, pendant toute la durée de l'expérience, elle n’a pas manqué une seule fois de se montrer avec le même caractère et la même régularité.

Il nous semble que l’état d'équilibre instable des centres excito-sécréloires, conduisant à l’automatisme de leur fonctionnement, sous l'influence de la plus petite provocation, ne peut vraiment provenir que d'actions centrales directes, fréquemment renouvelées et répétées.

D'ailleurs CI. Bernard, qui s’est occupé de l’action de la morphine sur les sécrétions et a, plus particulièrement, recherché la cause de leur tarissement, a fait des expériences, d’où il conclut à une action du médiment sur la cellule centrale d’où part le nerf exeitosécrétoire.

Apomorphine.— Les modifications sécréloires, produites par l’apomorphine,rappellent beaucoup celles de la morphine ; cependant elles présentent quelques différences où modalités, que nous signalerons brièvement.

Du reste, au cours des descriptions, que nous avons données plus haut, des effets apparents produits par les

= — sels d’apomorphine, chez les animaux de différentes espèces, les actions sécrétoires sont indiquées et nous avons vu que, chez le chien, le chlorhydrate cristallisé et le chlorhydrate amorphe excitent fréquemment, mais irrégulièrement, les sécrétions salivaires.

Chez les animaux des autres espèces, cheval, âne, bœuf, porc, chat, chèvre, lapin et cobaye, l’hypersécrélion salivaire est généralement beaucoup plus marquée que chez le chien et s’accompagne des mouvements des mâchoires, dont il a été question chaque fois qu'il Sagissait, particulièrement, d’un animal que le médicament ne fait pas vomir.

De plus, chez le cheval el chez l’âne, surtout aux doses un peu élevées, nous avons rappelé que l’apomorphine, comme la morphine, agissait sur les glandes sudoripares et provoquait une hypersécrétion de sueur assez notable, parfois exagérée.

Il y a là de nombreux points de ressemblance avec la morphine, mais voici quelques différences :

Chez le chien, l’hypersécrétion salivaire apomorphinique est irrégulière; on ne l'observe pas, comme avec la morphine, au début de l’action et avec les doses physiologiques, sauf à la période prémonitoire du vomissement; l’hypersalivation vraie, indépendante de la nausée, est un symptôme des doses fortes, elle accompagne les manifestations agitantes et convulsives.

Chez le même animal, nous avons observé aussi que les autres sécrétions n'étaient pas ou peu modifiées ; seules, les sécrétions bronchiques semblent légèrement exagérées, mais seulement dans les toutes dernières phases de la médicamentation. |

Nous avons également recherché le mécanisme suivant lequel se produisent les modifications sécrétoires, produites par l’apomorphine, et, comme pour la morphine, nous avons constaté d’abord, chez une chèvre, en faisant une fistule à chaque canal parotidien et en coupant, d'un côté, le nerf moteur glandulaire, que l'apomorphine agit comme un excitant central ; seule, la fistule correspondant au côté où le nerf est intact accuse une exagération de la sécrétion salivaire.

Chez le chien, le résultat expérimental n’est pas aussi apparent; nous nous sommes adressé aux glandes sous; maxillaires, dans les conditions ci-devant décrites, et voici, en somme, quel a été le résultat d’une expérience, poursuivie pendant deux heures et demie.

Les deux canaux de Warthon étant chacun pourvus d’une canule et la corde du tympan étant coupée, d’un côté, nous avons injecté 3 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphine sous la peau. Au moment des vomissements, la salive sous-maxillaire a coulé un peu plus abondamment du côté du nerf intact, mais il n’y a pas eu hypersécrétion vraie. Quinze minutes après, nous avons injecté, en plusieurs fois, dans la jugulaire, des doses fortes de médicament avec l'intention de mettre progressivement l'animal sous l'influence excitante ; nous arrivons ainsi à obtenir un perpétuel état d’agitation et de convulsions pendant lequel, au début, seule la canule correspondant à la glande dont le nerf estintact fournit de la salive, mais encore sans eœaqération. C’est 45 minutes après l'injection, que, du côté opposé, nous avons vu apparaître un écoulement de salive, sous la forme de gouttes très espacées les unes

des autres, mais qui, en s’ajoutant, ont donné, en 1 heure, 1 c.c. 50 d’un liquide visqueux, blanchâtre, très louche, qui a laissé au fond du verre un dépôt blanc opaque. |

Cette salive, sécrétée par la glande dont la corde du tympan est coupée, diffère notablement de celle du côté opposé qui, bien qu'un peu louche également, est moins visqueuse, s'écoule plus claire et surtout ne laisse pas, au fond du verre, un dépôt aussi abondant.

Il nous paraît, sans exagération, que la salive, fournie par la glande séparée des centres, a tous les caractères que les physiologistes accordent à la salive qu’élabore la sous-maxillaire, sous l'influence d’excitations du sympathique; remarque fort intéressante, étant données les conditions dans lesquelles se trouve l’animal et les renseignements qu'elle apporte, sur les influences nerveuses mises en jeu pour la production des effets de l’apomorphine.

Nous promettant de revenir sur cette particularité, dans d'autres circonstances, nous retenons simplement ceci, à propos des modifications que nous étudions, c’est que les influences périphériques de l’apomorphine sont fort douteuses.

D'ailleurs, M. Aubert a bien voulu nous apprendre qu'ayant expérimenté avec l'’apomorphine, comme il l'avait fait avec la morphine, il a constaté son égale indifférence sur les glandes sudoripares, au contact desquelles on la fait arriver à l’aide du courant élec-

trique.