Î. LES ÉLECTIVITÉS ET LES ACTIONS DE LA MORPHINE ET DE L'APOMORPHINE

Il est certain qu’au premier abord il semble y avoir, entre la morphine et l’'apomorphine, des différences pharmacodynamiques importantes ; pratiquement surtout, on ne remplira jamais, avec l’une, les indications essentielles qui sont remplies par l’autre, de telle sorte que l’on comprend, dans une certaine mesure, que l’étude de ces deux agents soit faite séparément, dans les thérapeutiques, et qu'on ne songe même pas à les comparer l’un à l’autre ; bien plus, si une comparaison est faite, entre les effets généraux de l’apomorphine et ceux d’autres médicaments, c’est dans le groupe des vomitifs qu'on la limite. Ainsi, dans quelques ouvrages, on voit exprimer l'opinion que les phénomènes généraux, produits par l’apomorphine, sont assez semblables à ceux de l’ipéca et du tartre stibié.

D'ailleurs, dans les classiques, l’apomorphine est étudiée dans le chapitre desvomitifs et on ne retient encore, de ses actions, que son emploi comme expec{orant, dans les affections broncho-pulmonaires, puis, comme

RPG sédatif dans l'hystérie, l’épilepsie, la chorée et le hoquet (Gowers, Carrier, Meynet, Well, etc.).

Personne encore, du moins à notre connaissance, n’a eu l’idée de rechercher systématiquement, dans les seules origines de l’apomorphine, les propriétés essentielles qui la caractérisent ; et c’est pourtant de ce côté que nous trouvons les rapprochements les plus intéressants à faire.

De l’ensemble des études expérimentales de pharmacodynamie comparée, que nousavons poursuivies sur des animaux d'espèces très différentes, avec les deux médicaments qui font l'objet de ce travail, 1l ressort clairement que foules les manifestations de l’apomorphine ne sont que la reproduction, ou la simple modification, de propriétés qu'on peut retrouver dans les effets de l’apomorphine.

Et d’abord, l’action nauséeuse, qui fait de l’apomorphine le type des vomitfs centraux, n’est que l’exagération d'une propriété que possède la morphine et que nous avons vu se manifester avec elle, suivant un mécanisme absolument identique à celui qui préside à la production du vomissement apomorphinique.

C'est, de part et d'autre, la même action sur les centres bulbaires, action devenue constante et dominante pour l'apomorphine, qui est surtout et partout un excitant.

Quant à l’action expectorante, on peut en trouver la raison dans ce fait, que tout vomitif qui est donné à dose nauséeuse peut modifier la sécrétion bronchique et facihiter l'expulsion des mucosités ; ce ne serait alors qu'une généralisation de l'augmentation des sécrétions, qui accompagne habituellement la nausée, Mais il y

fire —

a plus que cela certainement. L'apomorphine a des actions sécrétoires propres, qu'elle manifeste indépendamment du vomissement et qui dérivent de la stimulation des centres excito-sécréteurs. Elles sont analogues à celles que nous retrouvons dans la morphine: très accusées dans les espèces non endormies, mais beaucoup moins intenses chez les animaux qu'elle narcotise, car elles ne sont bien apparentes, alors, que dans les premières phases, habituellement excitantes, de la médicamentation. — Mais le rapprochement est plus remarquable encore, dans ses déductions, quand on entreprend l'analyse des autres symptômes.

Au début de l’action de l’apomorphine, chez les solipèdes, chez les bovins, chez le porc, chez le mouton, chez la chèvre, etc., on note un symptôme très particulier et assez constant, du côté des mouvements des mâchoires. Les animaux mâchonnent, cherchent à manger, saisissent et déchirent, avec les dents, les objets qu'ils peuvent atteindre et qu'ils mordillent avec d’autant plus d’ardeur que la dose de médicament est plus forte. Ils s’attaquent même à leurs propres organes, s'ils n’ont rien de mieux à prendre, et s'entament la peau sans paraître s’apercevoir du mal qu'ils se font.

Or ce besoin de manger, de mordiller, n’est qu'une exagération de ce que produit la morphine ,chez les mêmes animaux ; les bœufs, les porcs, les moutons, mais surtout les chèvres morphinisés ont des mouvements de mâchoires, grincent des dents, cherchent à manger ou à mordiller. Le besoin, il est vrai, semble moins impérieux que lorsqu'il s’agit de l’apomorphine, mais, la question d'intensité à part, il se mani-

CLS

feste de la même façon. D'ailleurs, comme nous venons de le dire, c’est surtout chez la chèvre que l’action de mordiller, provoquée par la morphine, rappelle le plus complètement l'effet de même genre que produit l’'apomorphine. Dans l’un comme dans l’autre cas, 1l s’agit d'une manifestation de l'effet excitant du médicament, sur les centres bulbaires des mouvements de mastication.

Si, revenant aux phénomènes généraux apparents, que produit le chlorhydrate d’apomorphine cristallisé chez le chien, nous les mettons en parallèle avec ceux que l’on observe chez le cheval, chez le bœuf, chez le porc et chez le chat, qui ont reçu une injection de chlorhydrate de morphine, nous sommes frappés des points de ressemblance qu’ils ont entre eux. |

Par exemple, 1l suffit de lire attentivement les descriptions que nous avons données (pages 55, 56 et 57) des effets apparents produits, par la morphine chez le porc, et de les comparer, en tenant compte des différences essentielles, avec une quelconque de nos descriptions des effets apparents de l’apomorphine cristallisée, chez le chien, pour se convaincre, bien facilement, par la presque identité des manifestations, de l’analogie des effets primitifs occasionnels.

Ce sont les mêmes signes d'inquiétude et d’agitaüon; le même besoin de se déplacer et de courir. transformé en un mouvement de fuite, avec affolement, quand on cherche à intervenir, soit pour stimuler, soit pour atteindre le sujet. — L’hypersécrétion salivaire, la vaso-constriction, l'accélération des grandes fonctions, parfois la faiblesse du train postérieur et l'attitude

hypnoïde complètent la ressemblance, qui peut même, ultérieurement, devenir plus frappante encore, par l'apparition de la tendance à tourner en manège, sur un cercle plus ou moins restreint. Ce dernier symptôme est fréquent, chez les chiens apomorphinisés; nous l'avons vu souvent, chez les pores morphinisés.

Toutes les fois que la morphine peut se comporter comme un excitant et, dans une espèce, perd sa propriété, si importante, de médicament hypnagogue, on la voit produire la plupart des effets de son dérivé, l’apomorphine. Voilà pourquoi, chez les animaux qu’elle n'endort pas, cheval, bœuf, porc, mouton, chèvre, etc., on peut arriver à constater que les manifestations du morphinisme sont, à quelques différences près, tenant d’ailleurs à l'intensité plutôt qu’à la nature des effets, assez semblables à celles que produit l’apo morphine. C’est ce que la comparaison de mes descriptions pourra encore montrer.

Enfin, quand, avec ou sans action hypnotique préalable, la morphine est injectée à dose de plus en plus forte, elle provoque les grandes convulsions que nous connaissons et que l’apomorphine, elle aussi, peut déterminer, mais à dose plus faible. Du reste, les effets convulsivants, de l’un et de l’autre agent, ont une même origine et dépendent essentiellement d’influences bulbaires.

En somme, quant à la nature même de ses effets, la morphine ne se sépare bien de l’apomorphine que chez les animaux qu'elle endort, et encore peut-on trouver, dans certaines de ses manifestations, des effets d’exci-

tations qui, sans changement d’électivités, prédominent et ne font que s’exagérer dans l’apomorphine.

Dans les espèces non narcotisées, au contraire, les symptômes du morphinisme ressemblent beaucoup à ceux de l’apomorphine, de telle sorte que, de ce côté, on peut voir un trait d'union, physiologique, entre les deux médicaments ; l'apomorphine produisant, chez le chien, la plupart des effets que produit la morphine chez les animaux qu'elle n’endort pas.

Nous pouvons donc ramener lout ce qui précède à la proposilion schématique suivante :

Pharmacodynamiquement, la morphine devient apomorphine, en perdant ses propriétés narcotiques et en exagérant les divers effets excilants qu’elle possède.

Mais nous avons dit aussi, plus haut, qu'en devenant apomorphine, la morphine semble perdre, non pas complètement, mais en grande partie, ses électivités dominantes cérébrales, pour devenir un bulbo-médullaire plus actif; nous y revenons encore ici, pour ajouter que, dans les manifestations de l’apomorphine, on trouve en effet la preuve des influences qu'elle exerce sur les fonctions du cerveau.

Chez l'homme, ces influences sont plus souvent dépressives que chez les animaux, puisque beaucoup d'auteurs ont vu du collapsus, avant ou après le vomissement et, généralement, quand un individu a vomi, à la suite d'une injection hypodermique d’apomorphine, 1l éprouve un besoin impérieux de se reposer et de s'endormir, qui ne ressemble pas à ce que l’on voit avec les autres émétiques.

Chez les animaux, y compris le chien, les influences cérébrales, de l’apomorphine sont plutôt excitantes: elles se traduisent, nous l’avons vu, par des troubles psychiques, de l’effarement, une sorte d’ivresse agitante avec hallucinations ; l’animal est devenu craintif, peureux ; quand on le pourchasse il s’affolle et semble avoir moins de coordination dans la direction de ses actes et de ses mouvements. Sans trop forcer les analogies on peut dire, par exemple, que les modifications cérébrales qu'éprouve le chien apomorphinisé rappellent un peu celles que produit la morphine, dans les espèces qu'elle n’endort pas.

Par conséquent, dans l’apomorphine, il y a, ce n’est pas douteux, des électivités sur les centres cérébraux, qui rappellent ses origines; mais, assurément, ces électivités ont perdu une grande partie de leur importance et sont assez modifiées. |

Il y a certainement, dans les actions de ce médicament sur les centres nerveux, chez l’homme en particulier, quelque chose de spécial, qui, dans certaines circonstances, le rend fort désagréable à employer, à cause des états syncopaux soudains qu'il provoque parfois, avant la nausée, et du collapsus plus ou moins alarmant qui accompagne son action.

Ces accidents sont peut-être plus effrayants que réellement dangereux, mais ils ont suffi, cependant, pour discréditer le remède, et nous le comprenons très bien.

Ainsi, lorsque nous avons entrepris l'étude de l’apomorphine, avec le professeur agrégé J. Boyer, quelques essais ont élé faits par lui, dans le service de

M.le professeur Lépine, sur plusieurs malades; or, chez l’un d'eux, après l'administration d’une solution d'un sel cristallisé, (rés pur, le vomissement a été précédé d'une brusque syncope, avec un état général si alarmant, que notre enthousiasme a été singulièrement refroidi. — Depuis, nous n'avons pas osé courir les chances d’une pareille émotion, et, de l’apomorphine, nous gardons l'impression que, si, au dire de beaucoup d'auteurs, c’est un vomitif précieux, c’est aussi un agent qui peut ménager des surprises bien désagréables. Nous ne voyons pas bien, comment serait accepté, dans une famille, un accident comme celui auquel M. J. Boyer a assisté à l'hôpital; voilà pourquoi, étant donnés, de plus, les résultats expérimentaux que nous avons rapportés, nous nous demandons si, comme vomilif, l'apomorphine peut être jamais appelée à un avenir quelconque en thérapeutique.

D'ailleurs, à côté du chlorhydrate d’apomorphine cristallisé, qui offre le plus de garanties, au point de vue de la pureté chimique et de la constance des effets, nous avons un chlorhydrate amorphe, qui, d'après nos expériences, chez le chien, se comporte tout différemment, quand on l’introduit dans une veine à dose un peu élevée.

En effet, en injection veineuse, après quelques mouvements de défense, très fugaces, l’apomorphine amorphe provoque, chez presque tous les animaux, un calme profond, qui débute souvent par une syncope respiratoire, coïncide avec une hypotension vasculaire énorme, avec inertie, résolution musculaire complète, atténuation ou disparition de la sensibilité. Ces

troubles, que nous comparerions volontiers aux accidents syncopaux et au collapsus observés chez l’homme, après les injections hypodermiques d’apomorphine, ne s’observent pas avec la morphine, ou du moins ont des caractères très différents, alors même que ce dernier alcaloïde est introduit dans une veine, dans des conditions identiques. On s’en rendra facilement compte, en comparant les deux essais suivants avec les expériences XX, XXI, XXII et XXIII {voir

pages 100 et suivantes).

EXPÉRIENCE CXCII (2 avril 1897).

Chien de rue, 14 kilogrammes. Par la veine jugulaire, nous injectons, d’un seul coup, 20 centigrammes de chorhydrate de morphine, solution à 2 pour 100. Un peu d’agitation au début, réveil du péristaltisme, puis calme profond ; l’animal cesse de se défendre, il est inerte, mais sans résolution musculaire, Il conserve, au contraire, une certaine raideur, qui lui fait, malgré tout, résister aux attitudes qu'on cherche à lui imposer; il a des défenses et sa sensibilité n'est pas éteinte, comme au début de l’action de l’apomorphine amorphe.

Quand on pince le sujet il se plaint, s’agite et cherche à fuir comme l'animal morphinisé.

Les plaintes deviennent des cris aigus et les défenses sont énergiques, au moment où je fais une incision au scalpel, pour découvrir un nerf Il n'y a rien de l'inertie et de l’insensibilité, consécutives à une injection veineuse de la même dose d’apo-

morphine amorphe.

EXPÉRIENCE CXCIT (2 avril 1897).

Petit roquet de 9 kilogrammes. Injection de ro centigrammes de chlorhydrate de morphine dans la jugulaire. Quelques

er.

troubles respiratoires au début, avec intermittence et tendance à l'arrêt en expiration, mais pas de syncope vraie. Le petit chien est rapidement plongé dans le sommeil morphinique, mais il conserve sa sensibilité et a des défenses assez énergiques, lorsqu'on le pique ou bien lorsqu'on pratique sur

lui la découverte de la carotide,

Les animaux qui reçoivent de la morphine, dans une veine, sont donc moins déprimés et présentent un ensemble de symptômes apparents moins graves, que ceux qui reçoivent de l'apomorphine amorphe.

Il suffit d’ailleurs, pour mieux accuser la différence, de rappeler que, chez le chat et chez le cabri (voir pages 232 et 234), l'apomorphine amorphe, injectée dans la veine, est un dépressif nervin puissant. un narcotique ‘et anesthésique, tandis que, par la même voie, la morphine n’est toujours qu’un excitant pour ces animaux. Nous verrons plus loin qu'il en est de même chez le mouton. |

Cependant, en dehors de ces effets apparents si différents, on a pu voir que les troubles cardio-vasculaires produits par les injections veineuses de morphine ou d'apomorphine amorphe se ressemblent beaucoup (voir pages 118 et 404), et établissent, entre ces deux agents, un lien qui n’est pas négligeable.

Nous avons vérifié la chose d’une autre façon, en cherchant à mettre en opposition les effets de la morphine et les effets de l’apomorphine cristallisée, dans les conditions où nous avons déjà étudié les actions antagonistes partielles de cette dernière et du sel amor-

phe (voir page 131).