DD D

il a paru anéanti, sans force et sans défense, La respiration était lente, les yeux grands ouverts et fixes ; on pouvait, cependant, par des chocs sur la table, provoquer quelques mouvements brusques, mais de courte durée et peu énergiques. Enfin, l'animal est mort sans avoir présenté de convulsion, dans un spasme extensif unique. |

La dose injectée étant de 20 centimètres cubes, le lapin a été tué par 40 centigrammes de poison, soit 167 milligrammes par kilogramme.

EXPÉRIENCE COVIII (31 mai 1897).

À. — Chien boule, 9 kilogrammes, Injection veineuse d'un mélange, à parties égales, de solution à 2 pour 100 de morphine et d’apomorphine cristallisée,

Les premiers centimètres cubes ne produisent pas d’agitation; l'animal est calme, ce sont les effets déprimants qui dominent, Il y a cependant de l'hyperexcitabilité et le sujet sursaute au contact ou au bruit,

A partir de 15 centimètres cubes, l'hyperexcitabilité s'accuse et va en s'exagérant, au fur et à mesure que les doses se surajoutent. En même temps,on entend des borborygmes bruyants, qui sont bientôt suivis de défécations ; les sécrétions sont très exagérées, la salive coule à jet continu et des räles bruyants indiquent la présence d'une notable quantité de mucus dans les bronches. «

A 30 centimètres cubes, le chien jusque-là assez tranquille, à part son hyperexcitabilité, commence à s’agiter ; il a quelques secousses qui aboutissent à une crise épileptiforme violente. A partir de ce moment, jusqu’à la mort, l'animal prend accès sur accès, crises sur crises : 1l est très excitable et se défend violemment, sans aucune interruption.

Il meurt, dans un dernier spasme, après avoir reçu 59 centi-

mètres cubes des deux solutions mélangées, dose qui corres-

pond à 1 gr. 18 de poison, soût 131 milligrammes par kilogramme,

B. — Chien mouton, 15 kilogrammes. Injection veineuse lente d’un mélange, à parties égales, de solutions à 2 pour 100 de morphine et d'apomorphine amorphe.

Dès le premier centimètre cube, mouvements de défense violents, cris, agitation, qui se calment bientôt et sont remplacés par l’immobilité complète, |

Le chien s'endort lourdement et, dès le début, a du réveil du péristaltisme avec défécations. Pendant ce sommeil, on constate que l'animal ne réagit pas aux excitations, il est en résolution musculaire et insensible à la douleur, mais le réflexe cornéen est conservé, la respiration est lente, profonde, ronflante; le pouls est presque imperceptible, accéléré; l'exploration de l'artère permet d’affirmer une hypotension énorme.

On injecte, dans ces conditions, 73 centimètres cubes du mélange. À partir de cette dose, la respiration devient plus superficielle, plus lente et, sans agilalion, sans crises ni convulsions, la mort survient après l'injection de 76 centimètres cubes, représentant 1 gr. 52 de poison, soit 101 milligrammes par kilogramme.

De ces déterminations, il ressort que l'association de la morphine aux apomorphines diminue la toxicité du sel cristallisé et augmente celle du chlorhydrate amorphe, chez le lapin ; tandis que, chezle chien, cette même associalion augmente considérablement la toxicité des deux chlorhydrates d’apomorphine et, plus particulièrement, celle du chlorhydrate amorphe.

On peut résumer et condenser les principaux résullats des expériences précédentes, dans les propositions que voici:

L'injection veineuse d'un mélange de morphine et d’apomorphine cristallisée produit généralement, au début, des effets dépressifs nervins très prononcés, avec immobilité complète, insensibilisation, chute de la pression artérielle, accélération et affaiblissement du pouls; 1l semble que l’apomorphine exagère les effets déprimants de la morphine. Quand ces symptômes disparaissent, le sujet manifeste une hyperexcitabilité anormale ; mais le besoin de dormir et surtout la parésie du train postérieur persistent.

L'injection veineuse d’un mélange de morphine et d'apomorphine amorphe produit, en les aggravant beaucoup, tous les effets de ce dernier sel ; les animaux sont plongés rapidement dans un état de collapsus avec résolution musculaire et insensibilité.

L'injection hypodermique de morphine etd’apomorphine cristallisée donne, habituellement, un mélange des effets excitants de celle-c1 et des effets narcotiques de celle-là. C’est le plus souvent l'excitation qui l’emporte et qui s'oppose au sommeil, mais la faiblesse du sujet el la parésie très accusée du train postérieur laissent toujours voir l'élément morphine. Quand :l s’agit d'animaux jeunes et quand la dose de morphine est élevée, les actions hypnotiques peuvent l'emporter, mais l’hyperexcitabilité est plus grande et le réveil plus irritable.

Enfin, quand, en injection hypodermique toujours, on associe l’apomorphine amorphe et la morphine, les effets hypnotiques de cette dernière sont moins modifiés que par le sel cristallisé; mais, si l'on voit dominer la dépression nerveuse, l'hyperexcitabilité, souvent

= 690 = exagérée, rappelle les effets que nous avons observés, à la suite de l'injection de l’apomorphine amorphe sous la peau. |

Par conséquent,les propriétés excitantes qu'a acquises l’'apomorphine et que possède, à un si haut degré, son chlorhydrate cristallisé, persistent, chez le chien, et dominent généralement les effets déprimants de la morphine ; à moins que celle-ci ne soit administrée à dose bien supérieure.

D'ailleurs les expériences que nous avons faites, sur l'action des mélanges de morphine et d’apomorphine, avaient un autre intérêt, car on pouvait se demander si les effets spéciaux que produit l’apomorphine amorphe, après son introduction dans une veine, neseraient pas la conséquence d’une transformation chimique imparfaite et de la persistance d’une certaine quantité de morphine.

Cette question a d'autant plus sa raison d’être, que, de l’avis de Merck, le sel amorphe paraît différer du sel cristallisé par un degré d’oxydation inférieur.

Voilà pourquoi, quand nous avons associé la morphine à l’apomorphine cristallisée, nous nous sommes proposé essentiellement de voir si cette association produirait, dans les mêmes conditions, des modifica- Uons rappelant celles de l’apomorphine amorphe.

Nos expériences, chez le chien, semblent, au premier abord, confirmatives de l'hypothèse qui était le point de départ de nos essais. Dans les effets consécutifs aux 1njections veineuses du mélange morphine et apomorphine cristallisée, il y a de grandes ressemblances avec les effets produits par le chlorhydrate amorphe.

ab aime di tnt 1e ‘À nr

Dans l’état général du sujet, soit du côté du système nerveux, soit, et surtout, du côté de la circulation, on enregistre, dès le début de la médicamentation, des troubles qui ont de grandes analogies ; nous avons particulièrement été frappé par l’exagération de la dépression médullaire,que produit l'addition de l'apomorphine cristallisée à la morphine.

Pourtant, il y a des différences, et, notamment, il nous a semblé que les chiens, qui avaient reçu le mélange, sortaient plus rapidement de leur torpeur et du collapsus primitif, que ceux auxquels on avait injecté le chlorhydrate amorphe.

Aussi, la question nous paraissant mériter d'être éclaircie par tous les moyens possibles, avons-nous songé à voir quels seraient les effets du mélange morphine et apomorphine cristallisée, chez des animaux que les deux médicaments isolés excitent toujours.

IV. EFFETS PRODUITS CHEZ LE CHAT, LE MOUTON, LA CHÈVRE ET LE BOEUF, PAR L'ASSOCIATION DE LA MORPHINE AUX APOMORPHINES. — COMPARAISON AVEC LES ACTIONS ISOLÉES DU SEL AMORPHE, DU SEL CRISTALLISÉ ET DE LA MORPHINE.

EXPÉRIENCE CCIX (21 mars 1898).

Chat âgé, 2 kg, 200. Par la jJugulaire, nous injectons un mélange comprenant : morphine et apomorphine cristallisée äà, 4 centigrammes. Aussitôt apres l'injection, l’anmmal a présenté une grande agitation, mais, très rapidement, 1l s'est affaissé

et est resté couché sur le ventre, ayant simplement des mouvements convulsifs dans la tête.

Cependant, quand on l’excite, il se redresse brusquement et cherche à fuir; mais il ne paraît pas tres solide sur ses membres postérieurs et, dès qu'il le peut, il s’affaisse de nouveau etne bouge plus ; mais il ne dort pas et ne montre pas la grande dépression que nous avons vu produire par l'apomorphine amorphe.

L'injection est faite depuis huit minutes, quand, brusquement, survient une crise convulsive; notre chat est tombé sur le flanc et a toutes les manifestations d'un accès épileptiforme. Après cette crise, qui ne s’est pas reproduite d’ailleurs, l’animal s'est remis sur ses pattes, mais il est resté couché sur le ventre, ne réagissant et ne se déplaçant que lorsqu'on l’excitait.

. Une heure après environ, nous le retrouvons en pleine phase d'excitation, s’agitant dans sa cage, bondissant dans tous Les sens, paraissant avoir des hallucinations, comme un chat morphinisé. Le lendemain, il était complètement rétabli.

EXPÉRIENCE CCX {31 mars 1898).

À. — À un pelit agneau de 11 kilogrammes, j'injecte, dans la Jugulaire, un mélange de morphine et d'apomorphine cristal lisée, 10 centigrammes de chaque sel, L'animal mis à terre se mel à courir, mais il a de la difficulté à se tenir sur ses pattes, qui fléchissent ; bientôt, il tombe sur les genoux, incapable de se redresser ; les membres postérieurs cèdent aussi; il y a une véritable paralysie des extenseurs, qui fait que le mouton est dans l'impossibilité de se tenir debout,

Il reste couché, en décubitus sterno-costal, semble très inquiet, et surtout se met à lécher, puis à ronger les objets environnants. Les mordillements ont persisté pendant toute la durée de l’action.

Pas de modification cérébrale apparente.

Agneau, 10 kg, 500, Injection de 20 centigrammes de

chlorhydrate d'apomorphine amorphe. Sans agitation première, l'animal a présenté de la parésie postérieure, de la paralysie des extenseurs; et, presque immédiatement, il a été dans l'impossibilité de se se tenir sur ses pattes, Il était plus déprimé que le précédent, mais il n'a pas présenté d’insensibilité ni de résolution musculaire. Cinq minutes après l'injection, se sont montrés les mordillements que avons vus chez le sujet précédent.

C. — A un toul petit agneau, pesant 5 kg. 500, nous avons fait une injection veineuse de 12 centigrammes de chlorhydrate de morphine, qui n'ont déterminé que les effets d'excitalion, qui nous sont connus, sans aucune dépression nerveuse ni tendance à la narcose. L'animal s’agitait, bondissait à tout instant, cherchant à lécher et à mordiller les objets qu'il pou-

vail saisir.

EXPÉRIENCE CCXI (22 mars 1898).

Chèvre adulte, 39 kilogrammes. Injection dans la jugulaire, de morphine et d’apomorphine crislallisée âä, 3ocentigrammes. Un peu d’agitation au début, rapidement suivie de troubles moteurs ; les articulations des membres antérieurs fléchissent et la bête tombe à genoux, incapable de se tenir debout. Le train postérieur est paralysé à son tour, les mouvements d’extension deviennent impossibles, et la chèvre reste couchée, d’abord sur le ventre, les quatre membres reportés en arrière, Brusquement, après quelques secousses, elle tombe sur le flanc inerte, insensible, les membres étendus, dans une sorte de col lapsus complet, avec ralentissement et arrêt momentané de la respiration. Ayant injecté 60 centigrammes de poison, assez rapidement, je croyais que la bête allait mourir; mais l'accident n’a été que très passager. En moins d'une minute, tout avait disparu ; la chèvre s'est redressée, s’est agitée, a commencé à mordiller ; mais elle a conservé une telle paralysie motrice, qu’elle est restée, comme au début,en décubitus sterno-abdominal,les quatre membres reportés en arrière, les postérieurs en extension.

Dec 43

ti fax

Aucune modification cérébrale apparente.

Vingt minutes après, on cherche à mettre la bête sur ses pattes; on y parvient assez facilement et, bien que présentant encore une paralysie des extenseurs, notre chèvre a pu marcher jusqu’à la bergerie. Le lendemain elle était parfaitement rétablie. |

EXPÉRIENCE COXII (22 mars 1898).

Génisse, dix mois, 120 kilogrammes. Par la jugulaire, on fait une injection de chlorhydrate de morphine et d’apomorphine crislallisée âà, 20 centigrammes. Une demi-minute après, grande agitation, besoin de courir, hyperexcitabilité ; mouvements des mâchoires, qui s’exagèrent de plus en plus et se transforment en mordillements continuels. Notre génisse cherche à saisir tout ce qu’elle trouve et s'attaque à tout. On lui présente un morceau de viande, elle le prend à pleine bouche et le mord; on la met en présence d'un cadavre de chien. disséqué et déja putréfié, elle se met à le ronger. Le besoin de manger est impérieux, irrésistible et se transforme en un véritable pica, car notre sujet mord le bois ou le fer comme il mord la viande.

Six minutes après l'injection, on voit apparaître la parésie du train postérieur, le derrière s'affaisse, les mouvements d'extension des membres sont très gênés, mais la bête est toujours excitable. Les choses ne changeant pas, on a sacrifié le sujet par effusion de sang et on a constaté que les mouvements des mâchoires ont persisté jusqu’au dernier moment,

EXPÉRIENCE CCOXILI (22 mars 1898).

À.— Agneau pesant 10 kilogrammes. Injection, dans la jugulaire, d’un mélange de morphine et d’apomorphine cristallisée ; 20 centigrammes de chaque sel. Aussitôt après l'injection, l’ani-

mal, laissé en liberté, s'est mis à courir dans le laboratoire, paraissant (rès impressionnable à la moindre excitation, Il courait et bondissait d’une façon convulsive, se dressant contre les murs comme s'il voulait grimper. Mais au bout d'une minute et demie environ, les articulations ont commencé à se fléchir, l'animal est tombé à genoux, Étant encore très excitable, il se déplaçait sur les genoux au début, mais, bientôt, la parésie postérieure s'aggravant aussi, le mouton est resté sur le sol et n’a plus cherché à se mettre debout. Presque aussitôt se sont montrés les mordillements, qui ont persisté pendant toute la durée de l'action. Il n'y a pas eu de perte de la sensibilité, ni résolution musculaire.

B. — Agneau de 5 kilogrammes. Injection, dans la jugulaire, de 20 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine amorphe. Au début, un peu d'inquiétude, mais la paralysie motrice a été presque immédiate; l'animal est tombé et est resté sur le flanc sans mouvement. Moins d’une minute après, est survenu une sorte de collapsus complet, avec ralentissement considérable de la respiration, résolution musculaire et insensibilité, rappelant absolument ce que nous avons déjà vu,chez le chien, avec l'apomorphine amorphe. Cet état a persisté deux minutes et demie environ, après quoi le pelit animal est sorti de sa (orpeur, s'est mis à mordiller, mais à conservé, cependant, une telle impotence motrice, qu'on n'est pas parvenu à le faire tenir sur

ses pattes.

EXPÉRIENCE CCXIV (22 mars 1898).

A.— Agneau 5 kg. 500. Injection veineuse de morphine el d’apomorphine cristallisée à, 10 centigrammes, Apres l'injection, l'animal s'est mis à courir et à s’agiter, comme le sujet À de l'expérience précédente ; puis, comme lui, il a présenté ensuite de la paralysie motrice, paraissant provenir surtout des extenseurs : des mordillements, etc., mais pas de menace de collapsus,

ni de narcose,

B. — Petit agneau, 5 kilogrammes. Injection veineuse de 20 centigrammes de chlorhydrate de morphine. Le résultat a été celui que nous avons déjà rapporté plus haut (exp. COX, sujet C). Excitation, mordillements; pas de paralysie motrice, ni de narcose.

C. — Agneau, pesant 11 kilogrammes. Injection veineuse de 20 centigrammes de chlorhydrate d'apomorphine cristallisée. Les premiers effets apparents sont les mordillements; l'animal lèche le sol et cherche à saisir avec les dents, comme s'il broutait; puis il s'agite, paraît inquiet, se déplace constamment, et se montre très excitable.

Il n’est pas tombé et n'est pas resté couché, comme les agneaux qui ont reçu le mélange, mais, au milieu de son agitation et de ses déplacements, on constate une faiblesse évidente du train postérieur, qui reste en contre -bas.

Par moments, les articulations fléchissent, l'animal s'assied sur le derrière et paraît las. Mais, quand on s'approche de lui, il parvient très bien à se redresser et à fuir.

Pendant toute la durée de l'expérience, notre agneau n'a pas - cessé de chercher à manger et à mordre les objets environnants.

EXPÉRIENCE CCXV (23 mars 1898).

A.— Agneau, 4 kg. 500. Injection, dans la jugulaire, de 10 centigrammes de chlorhydrate d’apomorphme cristallisé. Aussitôt après l'injection, l'animal, mis à terre, parait un peu surpris, il piétine sur place, impatient et poussant des bêlements plaintifs, puis, subitement, il entame une course folle dans le laboratoire, sautant et bondissant, quand on cherche à l'approcher. En même temps, apparaissent les mouvements caractéristiques des lèvres et des mâchoires. Par moments, l'animal se met à genoux et se déplace en conservant cette attitude, le museau en bas, cherchant à mordre la pierre.

Cet état d'excitation a persisté, pendant plus de trois heures, sans modification apparente des fonctions du cerveau et sans

bi, 677 LE tendance dépressive, comme nous l'avons vu dans d'autres expériences. Parfois cependant, notre petit mouton se couchait, comme s'il était fatigué de ses mouvements déréglés, mais, soit spontanément, soit à cause du bruit qui se faisait autour de lui, il se relevait, pour se livrer à son agitation perpétuelle.

B. — Petit mouton, 11 kg. 500. On a préparé un mélange, composé de 30 centigrammes d'apomorphine cristallisée et 8 centigrammes de chlorhydrate de morphine (solutions à 2 pour 100) et on en injecte d’abord 10 centigrammes, dans la veine jugulaire.

Immédiatement après cette injection, le mouton manifeste une très vive agitation, se met à courir et à exécuter une série de bonds,dans tous les sens, Le besoin de manger apparaît aussi, avec tous les autres signes de l’action excitante de l'apomorphine.

Les choses ne changeant pas, quinze minutes après, on injecte ce qui reste des solutions préparées,

Cette deuxième injection a exagéré les symptômes précédents, mais n'a rien produit de comparable à ce que nous avons vu, avec les mélanges contenant parties égales des médicaments. Cependant, quand on n'’excite pas le mouton, il se couche, comme s'il était très las,et reste parfois en décubitus latéral complet; mais dès qu'on le touche, il se relève brusquement pour fuir.

Il n’est pas douteux qu'il ÿ ait un commencement de dépression nerveuse, mais il est peu accusé et ne produit même pas l'attitude hyénoïde. Dans tous les cas, le facies du sujet n'exprime pasle moindre changement dans les fonctions du cerveau.

V. RÉSUMÉ DES FAITS ESSENTIELS QUI RESSORTENT DES ESSAIS COMPARATIFS PRÉCÉDENTS

Les expériences précédentes, jointes à celles que nous avons déjà rapportées plus haut, à propos des effets de la morphine et des apomorphines, chez les

différents animaux, renferment tous les éléments d’une appréciation, relativement à ce que doit être l’apomorphine amorphe, par rapport au sel cristallisé et à la morphine.

L'association de l’apomorphine cristallisée et de la morphine réalise assez bien, dans certaines conditions, les effets ou une partie des effets de l'apomorphine amorphe, maisiln'y a pas toujours similitude parfaite.

Deux fois chez le chien et une fois chez la chèvre, nous avons vu un mélange de morphine et d’apomorphine ceristallisée reproduire assez bien, par injection veineuse, les modifications de l’apomorphine amorphe ; y compris la phase de collapsus, avec insensibilité et résolution musculaire.

Dans tous les autres cas, chez le chien, chez le chat et chez le bœuf, c'est l'excitation de l’apomorphine qui a dominé, mais avec une exagération, souvent Cconsidérable, de la parésie postérieure et de la dépression de l’activité médullaire.

Chez le mouton, les choses se sont passées un peu différemment. Le mélange, à parties égales, des deux médicaments, a généralement provoqué une paralysie motrice partielle, avec impossibilité prolongée de se tenir debout, paralysie des extenseurs, elc., sans collapsus, sans résolution musculaire ni perte de la sensibilité.

Bref, 1l n’est pas douteux que, dans les effets du mélange, morphine et apomorphine cristallisée, on trouve beaucoup d’analogie avec les modifications produites par l’apomorphine amorphe.

Est-ce à dire, pour cela, que l’apomorphine amorphe

représente une association d’apomorphine et de morphine incomplètement transformée ?

Nous n’osons pas aller jusque-là, car les différences, que nous avons signalées, nous en empêchent. En outre, 1l est bien probable que la formule chimique de l’'apomorphine amorphe doit être assez complexe et que la morphine qu’elle peut contenir, si elle en contient, a dû subir, au cours de la préparation, quelques modifications de sa structure. D'ailleurs, nous avons vu que, en bloc, le mélange morphine et apomorphine cristallisée est moins loxique que l’apomorphine amorphe.

Il est néanmoins intéressant de remarquer que l’association des deux médicaments, qui, chez le bœuf, la chèvre, le mouton, le chat, etc., se comportent, isolément, comme des excitants, aboutit à la production d'effets déprimants et paralysants, pouvant conduire jusqu’au collapsus, à la résolution musculaire et à la perte de sensibilité.

Il est non moins curieux de constater, d’autre part, que, chez le chien, la morphine peut déterminer les mêmes accidents, quand on l’associe à l’apomorphine cristallisée.

Cependant, il est utile de rappeler encore, en terminant, que ces deux médicaments ont des origines communes, des électivités assez semblables, et montrent, dans leurs manifestations pharmacodynamiques, — même l'excitant apomorphine, — des tendances non douteuses à produire les accidents dont nous venons de parler et qu'ils ne font presque qu’exagérer, ou produisent à coupsûr, quand ils sont associés.

Pourquoi, maintenant, ne rechercherions-nous pas, dans les explications précédentes et dans la susceptibilité, indubitablement plus grande, des individus de l'espèce humaine, l’origine des accidents (lassitude, sommeil, syncope, collapsus, etc.) que l’apomorphine provoque parfois et qui en font un agent désagréable et si peu recommandable.

En résumé, nous sommes profondément convaincu que l’on ne doit jamais oublier que lapomorphine dérive de la morphine, et qu'il y a, au point de vue théorique comme au point de vue pratique, un profit plus grand à rechercher leurs hens de parenté et leurs influences réciproques, qu'à les étudier isolément.

honte" Ÿt- 4

de tolé ‘in à: